1、老年性大肠癌综合治疗策略老年性大肠癌综合治疗策略l老年大肠癌老年大肠癌发病率发病率逐渐上升逐渐上升l大肠癌老年患者大肠癌老年患者构成比例构成比例升高升高l可能原因：可能原因：人口老龄化人口老龄化期望寿命延长期望寿命延长医疗技术水平的提高医疗技术水平的提高营养、社会支持系统的发展营养、社会支持系统的发展生活方式的改变生活方式的改变0.0%1%5%14%21%31%25%3%美国国家癌症数据库美国国家癌症数据库(NCDB)2000-2007(NCDB)2000-20071990199820062002l越来越接近西方发达国家越来越接近西方发达国家l70-8070-80岁大肠癌构成比接近岁大肠癌构成
2、比接近上海上海38.3%38.3%，美国，美国 31%31%l8080岁以上更高龄的患者将进一步增加岁以上更高龄的患者将进一步增加上海：上海：18.5%18.5%，美国美国28%28%l合并症多合并症多l社会心理压力，排斥化疗社会心理压力，排斥化疗l临床试验将临床试验将75-8075-80岁以上老年人排除岁以上老年人排除l缺乏足够的临床研究缺乏足够的临床研究l缺乏足够的临床数据（安全性和有效性）缺乏足够的临床数据（安全性和有效性）l缺乏足够的前瞻性临床结果缺乏足够的前瞻性临床结果l荟萃分析：荟萃分析：7 7个前瞻性临床研究个前瞻性临床研究l5 5个研究个研究5-Fu/CF5-Fu/CFl2 2
3、个研究个研究5-Fu/5-Fu/左旋咪唑左旋咪唑共共33513351例例II-IIIII-III期结肠癌患者，期结肠癌患者，7070岁岁506506例例 ，占，占15%15%Sargent et al.NEJM 2001有效性有效性l亚组分析亚组分析7070患者患者 vs 70 vs 70患者：患者：五年五年DFS/OSDFS/OS获益相似获益相似l五年后的五年后的OSOS：7070患者降低：其他原患者降低：其他原因死亡因死亡l卡培他滨在结肠癌辅助化疗的价值（卡培他滨在结肠癌辅助化疗的价值（X-ACTX-ACT）19871987例例IIIIII期结肠癌患者期结肠癌患者l397397例（例（19
4、%19%）患者）患者7070岁岁结论：结论：l卡培他滨单药方案的有效性卡培他滨单药方案的有效性l疗效在疗效在7070岁以上的老年患者中同样存在岁以上的老年患者中同样存在Twelves et al:NEJM 2005l四个大型随访数据库病例：四个大型随访数据库病例：the SEER program cancer registry(SEER-Medicare)the New York State Cancer Registry(NYSCR)the National Comprehensive Cancer Network(NCCN)Outcomes Databasethe Cancer Care
5、Outcomes Research&Surveillance Consortium(CanCORS)l病例：病例：75岁，岁，III期结肠癌期结肠癌J Clin Oncol 30:2624-2634病例特征病例特征l病例：病例：5489例例未化疗：未化疗：3096（56.4%）5-Fu类单药化疗：类单药化疗：1530（27.9%）奥沙利铂联合化疗：奥沙利铂联合化疗：800（14.6%）未明确化疗方案：未明确化疗方案：63（1.1%）l年龄年龄 vs 化疗比例化疗比例l年龄年龄 vs 奥沙利铂联合化疗奥沙利铂联合化疗SEER DatabaseSEER Database辅助化疗能够显著改善总生存时
6、间辅助化疗能够显著改善总生存时间 HR：0.60 95%CI 0.53-0.68 奥沙利铂联合化疗较单药化疗具有显著改善总生存的趋势奥沙利铂联合化疗较单药化疗具有显著改善总生存的趋势Matched HR：0.84，95%CI 0.69-1.04l7070岁以上老年岁以上老年大大肠癌患者辅助化疗的疗效与肠癌患者辅助化疗的疗效与7070岁岁以下患者相当以下患者相当l联合化疗较单药化疗具有更高的有效性联合化疗较单药化疗具有更高的有效性老年患者辅助化疗价值老年患者辅助化疗价值安全性（安全性（IIIIII度以上毒性）度以上毒性）P=0.37CINVCINV对病人生活质量影响对病人生活质量影响轻微轻微：不
7、适感：不适感严重严重：脱水、电解质紊乱、营养不良、：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜撕裂出血胃肠道粘膜撕裂出血治疗依从性降低治疗依从性降低治疗贻误治疗贻误中止有效治疗中止有效治疗重视止吐重视止吐-患者最担心的化疗不良反应患者最担心的化疗不良反应 奥沙利铂、伊立替康、环磷酰胺、阿霉素等化疗药奥沙利铂、伊立替康、环磷酰胺、阿霉素等化疗药物（致吐风险可高达物（致吐风险可高达90%及以上）及以上）患者消化道不堪重负，呕吐难以承受患者消化道不堪重负，呕吐难以承受止吐药物的机理和分类止吐药物的机理和分类l呕吐机制是复杂，多途径的，所以尚无哪一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。多巴胺受体拮抗
8、剂5-HT3受体拮抗剂多巴-5-HT3受体拮抗剂P物质（NK1）受体拮抗剂吩噻嗪类 丁酰苯类 昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼雷莫司琼阿扎司琼帕洛诺司琼 第二代第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦 福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一第一代代Navari RM.Expert Opinion on Pharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCN Clinical practice guidelines in oncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.%free from emesis独特构型新型变构性拮抗剂特有新结合位点半衰期长高选择性强效性受体高
9、亲和力长效性受体内陷作用药物相互作用小阻断P物质的作用帕洛诺司琼经经典典结结合合位位点点止若特有新结合位止若特有新结合位点点5-HT3受体受体3D构型构型诱发诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少受体内陷，受体结合位点减少54%，从而发挥长效拮抗作用从而发挥长效拮抗作用与与5-HT3受体结合受体结合止若止若3D构型构型独特的非吲哚三环骨架和独特的非吲哚三环骨架和特有的新结合位点赋予帕特有的新结合位点赋予帕洛诺司琼独特的临床优势洛诺司琼独特的临床优势 独特分子构型和结合位点昂丹司琼和格拉司琼帕洛诺司琼分类5-HT3竞争性拮抗剂5-HT3变构性拮抗剂结合位点1个经典结合位点2个结合位点结合方式单
10、纯两分子结合变构结合协同作用无正协同反应（位点亲和力彼此增强）受体功能与受体分离后受体功能立刻恢复既使与受体分离仍长效抑制受体数量不变减少54%(受体内陷)l帕洛诺司琼是第二代长效5-HT3受体拮抗剂,与第一代短效5-HT3受体拮抗剂相比半衰期明显延长.l帕洛诺司琼延长的半衰期没有增加不良反应的持续时间.托烷司琼l帕洛诺司琼具有帕洛诺司琼具有5-HT3受体的高度选择性受体的高度选择性(pKi=10.4)，与其他受体亲和力无或很，与其他受体亲和力无或很小小(pKi 5.9),因而不干扰其他因而不干扰其他5-HT亚型、亚型、多巴胺、毒蕈碱和组胺受体，导致最小多巴胺、毒蕈碱和组胺受体，导致最小的毒副
11、作用。的毒副作用。药物5-HT3受体亲和力(pKi)托烷司琼8.81格拉司琼8.42昂丹司琼8.07 Wong EH,et al.Br J Pharmacol.1995;114(4):851-9.l帕洛诺司琼具有最高的帕洛诺司琼具有最高的5-HT3受体受体亲和力，其亲和力是昂丹司琼的约亲和力，其亲和力是昂丹司琼的约100倍，是格拉司琼的约倍，是格拉司琼的约30倍。倍。药理药代小结帕洛诺司帕洛诺司琼琼l独有的三环骨架和刚性立体结构独有的三环骨架和刚性立体结构l纯手性药物纯手性药物l变构性拮抗剂变构性拮抗剂与与5-HT3受体的受体的与与5-HT3受体的受体的优越的药代动力学优越的药代动力学超长的半
12、衰期超长的半衰期(40h)药物代谢稳定性高药物代谢稳定性高药物相互作用小药物相互作用小强效强效长效长效高安全性高安全性低剂量低剂量l老年老年l儿童儿童l心血管疾病患者心血管疾病患者急性急性CINVCINV的防治的防治一项关于一项关于5-HT5-HT3 3RAsRAs防治急性期防治急性期CINVCINV的的MetaMeta分析分析 K.Jordan,et al.Support Care Cancer 2007,15:10231033A meta-analysis comparing the efficacy of four 5-HT3RAs for acute chemotherapy-indu
13、ced emesis帕洛诺司琼是急性恶心呕吐防治最佳选择 Meta分析ZHOU LIKUN et al.The Oncologist 2011;16:207216帕洛诺司琼帕洛诺司琼一代一代5-HT3RA急性CINV的防治目前国内目前国内单药方案（单药方案（PALO最高最高CR）：）：CR=63-69%双药方案（双药方案（PAL+DEX）CR=68-80%三药方案：三药方案：CR=80-90%胃肠肿瘤患者有激素胃肠肿瘤患者有激素使用禁忌症时可考虑使用禁忌症时可考虑联用胃复安、奥氮平等联用胃复安、奥氮平等延迟性延迟性CINVCINV的防治的防治AcuteDelayedP物质是导致延迟性CINV的
14、主要递质5-羟色胺羟色胺P 物质物质24小时Rojas C,JPET,2010,Vol.335,No.2,362-368帕洛诺司琼对P物质有明显抑制作用预防延迟性CINV的可能机制之一昂丹司琼格拉司琼帕洛诺司琼帕洛诺司琼对延迟性呕吐控制率更优 Meta分析ZHOU LIKUN et al.The Oncologist 2011;16:207216帕洛诺司琼帕洛诺司琼一代一代5-HT3RA延迟性CINV的防治目前国内目前国内三药方案：三药方案：CR=70%双药方案双药方案（PAL+DEX）CR=53%双药方案（双药方案（1st 5-HT3RAs+DEX）：）：CR=40单药方案（单药方案（PAL
15、O）：）：CR=50%单药方案（单药方案（1st 5-HT3RAs）：）：CR=30-50%止吐止吐-从一开始就选对从一开始就选对最新版最新版NCCN指南指南高度致吐化疗优先高度致吐化疗优先推荐帕洛诺司琼推荐帕洛诺司琼优先优先推荐帕洛诺司琼（2A级推荐）止吐止吐-从一开始就选对从一开始就选对最新版最新版NCCN指南指南中度致吐化疗优先中度致吐化疗优先推荐帕洛诺司琼推荐帕洛诺司琼中度致吐化疗优先优先推荐帕洛诺司琼（2A级推荐）帕洛诺司琼合理应用的前瞻性研究帕洛诺司琼合理应用的前瞻性研究-隔日给药隔日给药帕洛诺司琼重复给药重复给药具有更好的疗效和耐受性。重复给药方案中尤以隔日给药隔日给药方案疗效明
16、显优于仅首日给药。国际：国际：PALO重复给药重复给药的探索的探索帕洛诺司琼多日给药的研究报道研究者时间病例数给药方案全程CR(完全有效率)Einhorn LH 2007411,3,534.1%Mattiuzzi GN20101431-5/1,3,531%/35%Musso M 20101341,434%Giralt SA2011731-2/1-320.8%/20%Support Care Cancer.2007 Nov;15(11):1293-300.Cancer.2010 Dec 15;116(24):5659-66.Bone Marrow Transplant.2010 Jan;45(1
17、):123-7.Ann Oncol.2011 Apr;22(4):939-46.止若上市后止若上市后期临床试验期临床试验试验方案简介试验方案简介研究目的研究目的 观察单剂量和多次重复剂量盐酸帕洛诺司琼注观察单剂量和多次重复剂量盐酸帕洛诺司琼注射液预防中重度致吐性化疗所致的恶心、呕吐的临射液预防中重度致吐性化疗所致的恶心、呕吐的临床有效性及安全性床有效性及安全性研究设计研究设计 采用多中心、分层、随机、平行对照研究设计。采用多中心、分层、随机、平行对照研究设计。42止若上市后期临床试验多剂量组不同时多剂量组不同时间观察到对于呕吐间观察到对于呕吐控制率优于单剂量控制率优于单剂量组组单剂量和多次重复
18、剂量盐酸帕洛诺司琼注射液预防化疗所致恶心、呕吐的临床观察,临床肿瘤学杂志2012,Vol.17 No.9 9,790-794帕洛诺司琼应该1,3,5隔日隔日给药小小 结结帕洛诺司琼帕洛诺司琼优于或相当于优于或相当于第一代第一代呕吐的全程控制呕吐的全程控制帕洛诺司琼帕洛诺司琼明显优于明显优于第一代第一代急性呕吐急性呕吐延迟性呕吐延迟性呕吐 小结小结l帕洛诺司琼是第二代长效5HT3RA，是变构性拮抗剂，具有半衰期长，亲和力高的优越机制l隔日使用帕洛诺司琼相较于第一代5HT3RA显示出更强的全程防治CINV的临床疗效l指南推荐：充分评估患者发生CINV的风险联合地塞米松是防治CINV的有效手段5-HT3RAs，特别是第二代5-HT3RAs是CINV全程防治的主要有效药物46
