1、1胰岛素增敏剂用于治疗胰岛素增敏剂用于治疗PCOS不孕及代谢紊乱不孕及代谢紊乱2PCOS 大约占女性不孕问题的30%无排卵性不孕的主要原因 50-60%的PCOS患者超重或肥胖3PCOS患者的胰岛素敏感性降低Dunaif A.J Clin Endocrinol Metab.19871.非肥胖健康者2.非肥胖PCOS患者3.肥胖健康者4.肥胖PCOS患者4胰岛素抵抗高胰岛素血症高雄激素血症肥胖遗传倾向环境多毛症停止排卵不孕代谢紊乱血脂异常系统性炎症高血压内皮功能障碍糖尿病心脏病卒中Duleba AJ.Steroids.2012PCOS患者生殖障碍与代谢紊乱5Duleba AJ.Steroids.
2、2012胰岛素增敏剂在PCOS中的作用胰岛素抵抗高胰岛素血症高雄激素血症肥胖遗传倾向环境多毛症停止排卵不孕代谢紊乱血脂异常系统性炎症高血压内皮功能障碍糖尿病心脏病卒中6减重和运动是最好的胰岛素增敏剂 降低5%的体重 恢复正常月经 改善机体对促排卵和生殖药物的反应 运动改善胰岛素抵抗Goodman NF,et al.Endocr Pract.20157胰岛素增敏剂二甲双胍在胰岛素增敏剂二甲双胍在PCOS中的作用中的作用8二甲双胍二甲双胍Medline：已发表1260篇文章9Zhou.J Clin Invest.2001Natali and Ferrannini.Diabetologia.2006
3、Pau CT.J Clin Endocrinol Metab.2014肝二甲双胍二甲双胍肌肉脂肪肠卵巢胰腺糖原异生肝糖输出量胰岛素介导性葡萄糖摄取胰岛素介导性葡萄糖摄取 葡萄糖的肠吸收？类固醇生成雄激素对胰岛素分泌无直接影响安全！10二甲双胍在促排卵中的作用二甲双胍在促排卵中的作用Tang T,et al.Cochrane Database Syst Rev.201211二甲双胍 vs 安慰剂 排卵率：OR 1.81(95%CI 1.13-2.93)临床妊娠率：OR 2.31(95%CI 1.52-3.51)对流产率无影响 胃肠道不良反应：OR 4.27(95%CI 2.4-7.59)Tang
4、 T,et al.Cochrane Database Syst Rev.20127项RCT，共纳入702例患者12二甲双胍 vs 安慰剂：活产率Tang T,et al.Cochrane Database Syst Rev.2012LBR:OR 1.80(95%CI 0.52-6.16)3项RCT，共纳入115例患者13二甲双胍二甲双胍+克罗米芬克罗米芬 vs 克罗米芬克罗米芬Tang T,et al.Cochrane Database Syst Rev.201214二甲双胍+克罗米芬 vs 克罗米芬Tang T,et al.Cochrane Database Syst Rev.2012BMI
5、30BMI30LBR:OR 1.16(95%CI 0.85-1.56)15在克罗米芬抵抗的患者中，二甲双胍可提高排卵率Tang T,et al.Cochrane Database Syst Rev.2012克罗米芬抵抗克罗米芬敏感16二甲双胍与流产风险二甲双胍与流产风险荟萃分析Palomba S,et al.Fertil Steril.201017二甲双胍并未降低流产风险荟萃分析荟萃分析 纳入17项研究 总体 OR=0.89(CI 0.65-1.21)克罗米芬治疗组 OR=1.02(CI 0.59-1.75)促性腺激素治疗组 OR=0.84(CI 0.24-2.95)IVF治疗组 OR=0.9
6、6(CI 0.40-2.34)Palomba S,et al.Fertil Steril.201018截至2012年的一些结论二甲双胍二甲双胍(单用或联合克罗米芬单用或联合克罗米芬)改善排卵 提高临床妊娠率(PR)对提高活产率(LBR)无显著性作用 对降低流产率无显著性作用Palomba S,et al.Fertil Steril.20101920Misso ML.Hum Reprod Update.2013二甲双胍 vs 克罗米芬：妊娠率和活产率无差异(BMI32kg/m2)21Misso ML.Hum Reprod Update.2013二甲双胍 vs 克罗米芬：流产率和多胎妊娠率无差异2
7、2J Clin Endocrinol Metab 97:14921500,2012二甲双胍改善PCOS患者的妊娠率和活产率：一项多中心，双盲，安慰剂随机对照研究23Morin-Papunen L.J Clin Endocrinol Metab.2012研究目的 1.探讨二甲双胍能否降低早期妊娠流产率降低早期妊娠流产率 2.阐述二甲双胍能否改善妊娠率改善妊娠率(PR)和活产率和活产率(LBR)24Morin-Papunen L.J Clin Endocrinol Metab.2012研究方案320名女性随机分为二甲双胍组和安慰剂组二甲双胍/安慰剂0个月3个月9个月结合其他不孕治疗二甲双胍/安慰剂
8、 直到妊娠第12周 或直到9个月25Morin-Papunen L.J Clin Endocrinol Metab.2012二甲双胍并未降低流产率 流产率很低，但两组之间并无显著性差异：P=0.7 二甲双胍：15.2%(12/67)安慰剂：17.9%(10/46)26Morin-Papunen L.J Clin Endocrinol Metab.2012二甲双胍改善妊娠率二甲双胍 53.6%安慰剂 40.4%差异性差异性 13.2%P=0.006COX回归分析二甲双胍风险比(HR)1.61(CI 95%1.13-2.29)二甲双胍需要时间发挥其全部功效妊娠率(%)治疗时间(天)27Morin-
9、Papunen L.J Clin Endocrinol Metab.2012二甲双胍改善活产率差异性差异性 13.1%P=0.014活产率(%)28Morin-Papunen L.J Clin Endocrinol Metab.2012二甲双胍对肥胖女性更有效？妊娠率非肥胖女性BMI27肥胖女性BMI27P=0.09P=0.04二甲双胍 58.6%安慰剂 47.6%二甲双胍 49.0%安慰剂 31.4%差异性差异性 11.0%差异性差异性 17.6%妊娠率(%)治疗时间(天)治疗时间(天)妊娠率(%)29Morin-Papunen L.J Clin Endocrinol Metab.2012二
10、甲双胍对肥胖女性更有效？差异性差异性 12.2%差异性差异性 13.8%活产率(%)30二甲双胍联合促性腺激素二甲双胍联合促性腺激素荟萃分析Palomba S,et al.Reprod Biol Endocrinol.2014 31改善妊娠率与活产率32IVF治疗前与治疗中应用二甲双胍治疗前与治疗中应用二甲双胍Tso,et al.Cochrane Review.2014 33改善临床妊娠率/患者Tso,et al.Cochrane Review.2014 8项随机对照研究，纳入775例患者34活产率：无确凿证据证明存在获益5项随机对照研究，纳入551例患者Tso,et al.Cochrane
11、Review.2014 35显著降低OHSS发生率8项随机对照研究，纳入798例患者Tso,et al.Cochrane Review.2014 36二甲双胍与二甲双胍与PCOS患者的代谢紊乱患者的代谢紊乱绝经前的PCOS人群应用二甲双胍与降低代谢综合征特征有关Goodman NF,et al.Endocrine Practice.2015Moran,et al.Fertil Steril.200937生活方式干预或应用二甲双胍可降低T2DM发生率Knowler WC,et al.NEJM.2002生活方式的改变与应用二甲双胍均能降低高危患者T2DM的发生率生活方式干预比应用二甲双胍更有效安慰
12、剂组二甲双胍生活方式N=3234，非糖尿病患者平均随访2.8年提高空腹和餐后血糖浓度二甲双胍：31%(95%CI：17-43%)生活方式：58%(95%CI：48-66%)糖尿病累积发生率(%)年38改善治疗第3个月和第6个月的腰臀比值与慢性炎症Morin-Papunen LC,et al.JCEM.2000 The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism 88(10):46494654治疗时间(月)39二甲双胍对于PCOS患者的代谢效应Diamanti-Kandarakis E,et al.2010Cheang KI,et al.Diab V
13、asc Dis Res.2009降低血糖与胰岛素水平降低胰岛素抵抗减少炎症标志物(CRP)降低甘油三酯水平，升高HDL水平一些证据促进体重减轻降低代谢综合征的发生率40二甲双胍治疗PCOS不孕患者二甲双胍发挥其疗效需要时间促排卵治疗前及治疗期间 超重和肥胖的女性(BMI25kg/m2)治疗前及治疗期间，用作辅助治疗至少3个月 克罗米芬抵抗患者 除促性腺激素之外IVF/ICSI治疗前及治疗期间降低OHSS风险妊娠试验呈阳性时停止用药41为什么不应用二甲双胍呢？Johnson P Ann Transl Med.2014价格低且安全性好促进减重作用于胰岛素抵抗的PCOS患者的病理生理学机制疗效 比安
14、慰剂组更有效 与克罗米芬疗效相当(BMI32kg/m2的患者)单排卵：不需要监测 多胎妊娠无风险对子宫内膜无不利影响(与克罗米芬相比)在IVF中 OHSS风险 仅作为辅助药物，有证据表明具有积极的疗效胃肠道副作用42为什么不应用二甲双胍呢？Fulghesu,et al.Hum repr.2012Weerakiet,et al.J Obstet Gynecol Res.2011价格低且安全性好促进减重作用于胰岛素抵抗的PCOS患者的病理生理学机制疗效比安慰剂组更有效与克罗米芬疗效相当(BMI32kg/m2的患者)单排卵：不需要监测多胎妊娠无风险对子宫内膜无不利影响(与克罗米芬相比)在IVF中OHSS风险仅作为辅助药物，有证据表明具有积极的疗效胃肠道副作用 降低剂量(1g/天足够吗？)停止治疗！43PCOS患者代谢紊乱的治疗Goodman NF,et al.Endocrine Practice.2015PCOS患者有代谢综合征的风险 降低风险PCOS患者有T2MD的风险 预防糖耐量异常转为T2DM？但是 二甲双胍能降低心血管疾病发病率和死亡率吗？需要长期的研究！44谢谢！45
