1、脱髓鞘疾病脱髓鞘疾病中南大学湘雅医院神经内科中南大学湘雅医院神经内科 周文斌周文斌 神经纤维指轴突而言，分为有髓和无髓神经纤维。,髓鞘:紧裹在有髓鞘神经轴突外面的脂质细胞膜，由髓鞘形成细胞膜组成。a .髓鞘：蛋白质22%，脂类78%：22 78蛋白质:碱性蛋白、脂蛋白、糖蛋白等。：、脂类:胆固醇、神经鞘磷脂、脑苷脂与神经节苷脂。：、生理作用：神经冲动的快速传导；对神经轴突起绝缘、保护作用。髓鞘系统：髓鞘、轴索与完整的血供 :、脱髓鞘疾病：白质对各种有害因素的反应 脱髓鞘脑病 髓鞘构成缺陷性疾病（白质营养不良症）周围神经系统脱髓鞘疾病 :l:l l l()l:l:l :l l l l:l:,.l
2、:l:l l l ():l:.l,l l a 多发性硬化多发性硬化 白质的慢性，炎性，斑块性脱髓鞘，4+T 细胞介导的自身免疫性疾病。,全世界病人超过200万。2 概述概述 最常损害部位是脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干传导束及小脑白质。、引起年轻成人中神经残疾的最常见疾病（美国）。.概述概述 女性多见 2:1 缓解复发病程，逐渐加重 可能与早期病毒感染有关 ,概述概述 D缺乏与缺乏与l具有显著的地理分布特征:l在赤道几内亚区的发生率几乎为零，在两在赤道几内亚区的发生率几乎为零，在两半球随着纬度的增加而戏剧性的增加半球随着纬度的增加而戏剧性的增加l在瑞士高海拔区发生率低，低海拔区发生在瑞士高海
3、拔区发生率低，低海拔区发生率高率高l低纬度区阳光充足，高海拔区紫外光低纬度区阳光充足，高海拔区紫外光强度高，能够促使大量强度高，能够促使大量 D合成合成 D缺乏与缺乏与l能抑制分化、能抑制分化、1 1细胞增殖，减少细胞增殖，减少1212、产生产生l能促进调节性能促进调节性T T细胞增殖，促进细胞增殖，促进1010、分泌分泌概述概述 第一次肯定了临床症状与尸检病理之间的关系；第一次提出了“硬化与斑块”的概念；第一个认定是一种独立的疾病；第一个提出的诊断标准即“三联症”；:,他还对的病理特征进行了详细的描述，如髓鞘脱失,胶质纤维增生 等。病因、发病机制病因、发病机制 ：免疫：，致敏（活化）的抗原特
4、异性的4细胞。4+.病毒：分 子模拟机制 激发自身免 疫反应 遗传：单卵双生子、l：实验性自身免疫性脑脊髓炎 l使用或免疫 大鼠；l l致敏的T细胞转输给正常大鼠。l 病因、发病机制 ：初始T细胞Th2Th1巨噬细胞巨噬细胞IL-2IL-12IFN-TNFB细胞细胞相互抑制IL-4IL-5IL-10IL-12TGF-初始初始4细胞分化细胞分化Th1Th2Th1Th2正常正常12平衡平衡1 1细胞：细胞：2 2、等等2 2细胞：细胞：4 4、6 6等等1717细胞：细胞：1717巨噬细胞、：巨噬细胞、：1212、232312平衡平衡 12 12主要由树突状细胞、巨噬细胞产生，是主要由树突状细胞、
5、巨噬细胞产生，是由由p35p35及及p40 2p40 2条多肽链以二硫键的形式结合条多肽链以二硫键的形式结合在一起的异二聚体型（在一起的异二聚体型（12 p7012 p70）。）。12 12能刺激能刺激1 1细胞增殖细胞增殖,诱导免疫效应细胞产诱导免疫效应细胞产生生。可调节细胞因子可调节细胞因子“级联作用模式级联作用模式”增增强免疫应答。强免疫应答。12平衡平衡1212是是1 1分化的关键因子，然而分化的关键因子，然而 12 12基因敲除小鼠基因敲除小鼠仍能产生；仍能产生；是是1 1的重要致病因子，然而的重要致病因子，然而基因敲除仍能基因敲除仍能诱导产生，而且恢复缓慢。诱导产生，而且恢复缓慢。
6、12平衡平衡l 7 7细胞是新近发现的辅助性细胞是新近发现的辅助性4+4+细胞，因其独特的细胞，因其独特的表型特征和分泌表型特征和分泌1717而得名。而得名。l 17 17具有强大的招募中性粒细胞及促进多种细胞因具有强大的招募中性粒细胞及促进多种细胞因子释放的作用，处于固有免疫和适应性免疫反应的交子释放的作用，处于固有免疫和适应性免疫反应的交接面。接面。17细胞细胞 -17 在 模型小鼠急性期的外周血和脑脊液中都有较高水平的表达,17小鼠对不敏感，抗17抗体可以使症状明显减轻。多发性硬化病人的脑组织、血的单核细胞以及脑脊液中17 的 及蛋白的表达均明显升高。17细胞细胞 425+425+调节性
7、调节性T T 细胞是具有免疫调节功能细胞是具有免疫调节功能的的T T 细胞亚群，具有免疫无能和免疫抑制两细胞亚群，具有免疫无能和免疫抑制两大功能特征。大功能特征。患者外周血患者外周血425+T 425+T 细胞数量变化不明细胞数量变化不明显，显，但但425 425 细胞抑制活性降低。细胞抑制活性降低。调节性调节性T细胞细胞 17 17、1 1、2 2、425425细胞这细胞这4 4种种T T细胞亚群及细胞细胞亚群及细胞因子相互作用、此消彼长组成的复杂网络在的疾因子相互作用、此消彼长组成的复杂网络在的疾病发展进展中起重要作用病发展进展中起重要作用 免疫反应背离免疫反应背离2 2、425425细胞
8、，而向细胞，而向1 1、17 17细细胞偏移是自身免疫性疾病发生发展的重要机制胞偏移是自身免疫性疾病发生发展的重要机制 :90%,.?1.a 2.a 3.().(:病理 白质内有多发性脱髓鞘斑块，围绕小静脉分布，血管周围袖套状、淋巴细胞为主的浸润，引起髓鞘的崩解，可伴有轴索的破坏。.脑、脊髓和视神经常有萎缩。、.晚期星状细胞增生、神经胶质形成硬化斑。,病理l:,.:().l a ().a .l a a .l .l a a ,.a a ,.临床表现临床表现 l发病年龄多为20-40岁 20-40；l多为静止性、亚急性起病，临床征象提示病灶多发，病程多波动，常有自然缓解及复发。l可累及视神经、脊髓
9、、脑干、小脑及大脑的白质 临床表现临床表现 l颅神经功能障碍：视神经、视交叉、脑干颅神经功能障碍：视神经、视交叉、脑干l 、l视神经损害最常见：多为单侧性，球后视神视神经损害最常见：多为单侧性，球后视神经炎，可部分恢复，无视网膜脱落，视乳头经炎，可部分恢复，无视网膜脱落，视乳头出血少见。出血少见。：,.临床表现 l眼底检查早期可见视乳头水肿或正常，晚期出现视神经萎缩。l眼球运动：l 核间性眼肌麻痹：内侧纵束 l外展神经、动眼神经，可导致复视、眼球震颤、眼球运动受限 。临床表现临床表现 l面部感觉障碍 、面瘫 l眩晕l吞咽困难临床表现临床表现 l脊髓损害脊髓损害 ：l脊 髓 后 柱 或 脊 髓
10、丘 脑 束 病 变，多 见 于 颈脊 髓 后 柱 或 脊 髓 丘 脑 束 病 变，多 见 于 颈髓。髓。,l不完全的感觉及运动障碍，感觉障碍更多不完全的感觉及运动障碍，感觉障碍更多 ,临床表现临床表现 感觉障碍：麻木、疼痛、瘙痒，浅感觉减退，深感觉障碍、s征s ：屈颈时出现从背部放射至足底或双下肢的放射性疼痛，可为闪电感。大小便功能障碍常见，可有束带感。,临床表现临床表现 l肢体无力：一个或多个肢体无力，下肢比上肢重，不对称性瘫痪。l疲劳l运动障碍：l痉挛性瘫痪 l小脑性共济失调 l感觉性共济失调 临床表现临床表现 小脑：小脑性震颤，共济失调，小脑性眼震 、。临床表现 l精神症状和认知功能障碍
11、l 表现为抑郁、易怒和脾气暴躁l记忆力减退l发作性症状l 强直性痉挛，痛性痉挛l 三叉神经痛l常见：l 运动乏力、感觉异常、视力下降与复视l 、。l两个重要体征：l 核间性眼肌麻痹、眼球震颤。l 、临床表现 l少见：认知障碍、癫痫、神志障碍。l :.l三联征：共济失调（眼球震颤）、构音障碍（吟诗样语言）及意向性震颤。l ：临床表现临床表现 l脑脊液 l寡克隆带 l 指数 l 髓鞘碱性蛋白 l电生理检测 l诱发电位 辅助检查辅助检查 l l l l l l l l lT1 反映了质子置于磁场中产生磁化所需的时间，即继90度质子从纵向磁化转为横向磁化之后恢复到纵向磁化平衡状态所需时间。lT2 弛豫
12、时间，表示在完全均衡的外磁场中横向磁化所维持的时间。辅助检查辅助检查 lT1像，l多见于两侧脑室旁、尤以两侧前角及后角周围可见多发散在类圆形或融合性斑块状形态不规则的低信号区，l与脑室壁垂直，l无占位效应。lT2为高信号。辅助检查辅助检查 根据病灶形态、信号，可以分为急性病灶和慢性病灶。急性病灶：1、呈卵圆形或圆形，有明显膨胀感，边界清晰。2、T1呈低或略低信号，周围可见等或峪高信号带。3、T2病灶可分两部分，中央呈卵圆形或圆形高信号，有膨胀感，拟”泡”状，类似一个“核心”。周围呈环形或片状中等程度高信号，类似“晕环”。即与内部病灶有信号上的差异，为“核心+晕环”征象推测中央高信号“核心”病理
13、上为脱髓髓，而周围“晕环”为炎症及水肿。急性期，低信号相当于髓鞘的脱失及不伴有结构损坏的血管源性水肿，随着髓鞘组织的再生和炎性反应的消退，T1低信号会消失。慢性病灶也可分为两种，一为大体对称性的病灶，分布于侧脑室旁，呈细小点状或较小片状，部分融合成较大片状，病灶有收缩感，边缘较锐利，信号较均匀，周围无晕环征象，增强后无明确强化灶，但病变区可呈现片状淡薄高信号另一种病灶分布较分散，额、顶叶，侧脑室旁，脑干等处都有，呈条状或小片状，同样有收缩感，边缘较锐利，信号均匀，增强后无强化慢性病灶呈不规则条状、斑片状，有收缩感，T1呈等或轻微至中等程度低信号，T2呈高信号，病灶有时边界欠清。有些慢性病灶T1
14、信号很低，呈所谓“黑洞”状，可能标志着严重的、不可逆的组织结构破坏。图lA、B 单发病灶。病灶分别位于延髓后方、左侧小脑半球，呈略低信号，T2W!呈高信号。图2 多发病灶。横断面平扫、增强T1。多发病灶位于两侧脑室旁、右侧颞叶及胼胝体。图3 多发病灶。病灶弥漫，无法确切记数，呈“自质变脏征”。图4 大病灶。横断面平扫T2、增强T1。右侧额叶白质内2高信号影增强后见边缘近弓形强化，病灶无占位效应。图5 急性病灶。横断面平扫T1、T2、增强T1。T2呈“核心+晕环”征象，增强后见环形、弓形强化及无强化病灶，提示不同时期病灶同时存在。图6A、B 慢性病灶。多发病灶分别呈近对称分布于两侧脑室旁及散在分
15、布于额顶叶、侧脑室旁、脑干等，呈小条、片状，有收缩感，同时显示全脑萎缩。图7 颈髓、胸髓、颈胸髓。矢状面平扫T2，分别见颈、胸髓粗细正常或不同程度增粗，髓内见条状T2高信号影。图8 脊髓。横断面T2W1平扫。分别见单发及多发病灶。l“,”T1 a l ().女性41岁，半个月前开哭笑无常，站立不稳，双眼视力下降。多发性硬化多发性硬化 l4 3 l3 ,1 l 6 l l l T1 l:,1 l:、,l:l B12,l,l,l l:,l ,s,l发作、复发（，）：发作、复发（，）：l神经病学功能障碍表现为一种或多种临床表现神经病学功能障碍表现为一种或多种临床表现（症状和体征），持续（症状和体征）
16、，持续24h以上，即为一次发作，以上，即为一次发作，可以仅为自己主观感觉或为患者回忆。可以仅为自己主观感觉或为患者回忆。24 .诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准空间是指白质有空间是指白质有2个或个或2个以上部位病变。个以上部位病变。硬化是硬化是指 病 理 上 中，在 炎 症 脱 髓 鞘 基 础指 病 理 上 中，在 炎 症 脱 髓 鞘 基 础上，上，.由于胶质增生等修复过程而于局部形成硬化斑块。由于胶质增生等修复过程而于局部形成硬化斑块。l急性发作（急性发作（）指新病灶的出现或老病灶）指新病灶的出现或老病灶的重新活跃。的重新活跃。l亚临床病灶（亚临床病灶（）病理上和上发现
17、的）病理上和上发现的新、老病灶，在临床上不一定有或曾有过新、老病灶，在临床上不一定有或曾有过相应的症状和体征。相应的症状和体征。诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准l可明确亚临床病灶的方法：可明确亚临床病灶的方法：l 热水浴、诱发电位、和或特殊的热水浴、诱发电位、和或特殊的泌尿科检查。泌尿科检查。,、,诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准l缓解缓解：次发作必须累及中枢神经系统不同：次发作必须累及中枢神经系统不同部位，次缓解至少持续个月。部位，次缓解至少持续个月。2 .l回忆性资料回忆性资料 ：l岁以下无颈椎病而有征。岁以下无颈椎病而有征。l 50 50 l岁以前典型的视神经炎岁以前典型的视神经
18、炎 50 50诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准不同部位的病变不同部位的病变 ：大脑皮层下白质、小脑、脑干、脊髓和视神大脑皮层下白质、小脑、脑干、脊髓和视神经各算一个部位。经各算一个部位。,.不同的症状和体征不能用单一病灶来解释，不同的症状和体征不能用单一病灶来解释，称之为不同病灶。称之为不同病灶。t .诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准l脊髓型：脊髓型：l 脱髓鞘过程有时仅限于脊髓，或虽然脱髓鞘过程有时仅限于脊髓，或虽然向中枢神经系统其他部位扩展但仅有脊髓部位向中枢神经系统其他部位扩展但仅有脊髓部位的斑块产生症状。的斑块产生症状。l :l ,.,.诊断
19、标准和分类标准诊断标准和分类标准l国外，例中，例（）有脊髓国外，例中，例（）有脊髓症状，中国例中有脊髓症状。症状，中国例中有脊髓症状。，109(9%)1271 ,70%256 109(9%)1271 ,70%256 l特点：女性多；起病年龄大；慢性进展病程多；工作特点：女性多；起病年龄大；慢性进展病程多；工作能力保存较好。能力保存较好。,.,.诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准l自然病程：自然病程：l患者起病后呈进行性加重。患者起病后呈进行性加重。10 10 l约后期进入进行性加重。约后期进入进行性加重。2/3 .2/3 .l.为复发缓解型。为复发缓解型。.临床分型临床分型l复发复发-缓解型
20、缓解型l原发进展型原发进展型l继发进展型继发进展型l进展复发型进展复发型诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准l实验室支持诊断实验室支持诊断 l组分区带或中枢神经系统中合成率增高。组分区带或中枢神经系统中合成率增高。l血清中正常血清中正常 l除外其他疾病：梅毒、亚急性硬化性全脑炎、肉芽肿病、胶原血除外其他疾病：梅毒、亚急性硬化性全脑炎、肉芽肿病、胶原血管病等。管病等。,诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准l 临床确诊（临床确诊（）l2次发作次发作,又有又有2个不同病变部位的临床证据个不同病变部位的临床证据 l2次发作，有一个部位病变的临床证据，和另一个部位次发作，有一个部位病变的临床证据，和另一
21、个部位病变的亚临床证据。病变的亚临床证据。.诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准l 临床很可能（临床很可能（）l2次发作和次发作和1个部位病变的临床证据。个部位病变的临床证据。l2次发作必须累及的不同部位。次发作必须累及的不同部位。2 .l 历史资料于此不能用作病变部位的临床历史资料于此不能用作病变部位的临床证据。证据。.诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准1次发作和次发作和2个不同部位病变的临床证据。个不同部位病变的临床证据。1次发作，次发作，1个部位病变的临床证据和一个不同部位个部位病变的临床证据和一个不同部位病变的亚临床证据病变的亚临床证据 l实验室支持的确诊（实验室支持的确诊（）l1次
22、发作，有次发作，有2个病变部位的临床证据，脑脊液中个病变部位的临床证据，脑脊液中有组分区带和有组分区带和/或合成率增高。或合成率增高。,诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准 2次发作，有次发作，有1个临床或亚临床病变，和脑脊液中有组分区带个临床或亚临床病变，和脑脊液中有组分区带和和/或合成率增高。或合成率增高。,1次发作，有次发作，有1个部位病变的临床证据和另个部位病变的临床证据和另1个不同病变的亚个不同病变的亚临 床 证 据，和 脑 脊 液 中 有 组 分 区 带 和临 床 证 据，和 脑 脊 液 中 有 组 分 区 带 和/或 合 成 率 增或 合 成 率 增高。高。.诊断标准和分类标准诊
23、断标准和分类标准l实验室支持很可能（实验室支持很可能（）l2次发作，脑脊液中有组分区带和次发作，脑脊液中有组分区带和/或合成率增或合成率增高。高。诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准1次发作和次发作和1个病变部位的临床证据，脑脊液中有组分区带和个病变部位的临床证据，脑脊液中有组分区带和/或合成率增高。或合成率增高。,1次发作，次发作，1个部位病变的亚临床证据，脑脊液中有组分区带个部位病变的亚临床证据，脑脊液中有组分区带和和/或合成率增高或合成率增高 ,诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准l临床可能临床可能 l进行性截瘫史，至少有进行性截瘫史，至少有2个不同个不同部位病变，除外其他疾病。部位病变
24、，除外其他疾病。诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准l可疑可疑l1次发作，伴或不伴次发作，伴或不伴 1个病变部位的证个病变部位的证据据 。l反复发作单或双侧视神经炎，另有反复发作单或双侧视神经炎，另有1次次视神经以外的发作，但无以外病变的证视神经以外的发作，但无以外病变的证据据 诊断标准和分类标准诊断标准和分类标准1:2010 =1 T2 2 4 b 2:2010 :1 T2 (s)a 2 3:2010 :l ()l 2 3 :l =1 T2b 1 ()l =2 T2 b l()l急性期的治疗急性期的治疗 l病情恶化：各种感染、电解质失衡、病情恶化：各种感染、电解质失衡、发热或药物毒性。：发热
25、或药物毒性。：、,l既往曾使用，目前较多用固醇类药既往曾使用，目前较多用固醇类药物。物。，多发性硬化的治疗多发性硬化的治疗 作用机理：减轻水肿、炎症及解除传导阻滞。可加作用机理：减轻水肿、炎症及解除传导阻滞。可加快疾病的恢复（）速度，但对病情恢复的最终程度快疾病的恢复（）速度，但对病情恢复的最终程度（）影响不大。（）影响不大。：，使用方法有口服及静脉滴注，疗程长短不一，最常使用方法有口服及静脉滴注，疗程长短不一，最常见的用法是静滴甲基强的松龙。见的用法是静滴甲基强的松龙。:多发性硬化的治疗多发性硬化的治疗 注意感染注意感染 副作用：不安、失眠、焦虑、抑郁、精神症状、欣快感。副作用：不安、失眠、
26、焦虑、抑郁、精神症状、欣快感。因为用药为间断性，故远期的副作用并不多，可能会因为用药为间断性，故远期的副作用并不多，可能会有：有：骨质疏松症或无菌性坏死。骨质疏松症或无菌性坏死。：、：、，、，。多发性硬化的治疗多发性硬化的治疗 口服固醇类药物口服固醇类药物 地塞米松地塞米松血浆交换血浆交换 多发性硬化的治疗多发性硬化的治疗 疾病调节药物（）疾病调节药物（）药物是最早显示能正性改变病程的药物药物是最早显示能正性改变病程的药物 代表着治疗领域的重大进步代表着治疗领域的重大进步 这些药物也称为免疫调节药物，因为它们能够调这些药物也称为免疫调节药物，因为它们能够调节免疫系统的活性，从而对的病理过程产生
27、正面影响节免疫系统的活性，从而对的病理过程产生正面影响，带来临床治疗益处。，带来临床治疗益处。干扰素（干扰素（）改变改变T细胞分布亚群细胞分布亚群T细胞细胞IFN-IFN-/RTh2细胞细胞调节性调节性T细胞细胞Th1细胞细胞IFN-IL-4、IL-10、IL-13 干扰素（干扰素（）减少粘附分子和表达减少粘附分子和表达BBB外周外周活化的活化的T细胞细胞VLA4IFN-下调VLA4sVCAM-1IFN-上调sVCAM-1VLA4/VCAM-1MMP-9活化的活化的T细胞穿过细胞穿过血脑屏障基底膜的过血脑屏障基底膜的过程，需要程，需要MMP-9参与参与格拉默酸格拉默酸()l又称又称1（1）是一
28、种人工合成的）是一种人工合成的l1对的疗效肯定，可能是因其结构和髓鞘碱性蛋白（）对的疗效肯定，可能是因其结构和髓鞘碱性蛋白（）相似，起着竞争性抑制与相似，起着竞争性抑制与类分子及细胞受体的作类分子及细胞受体的作用，且用，且1 的亲和性高于。的亲和性高于。格拉默酸格拉默酸()促进促进2和调节性和调节性T细胞增殖，诱导细胞增殖，诱导2型细胞因子，有型细胞因子，有神经保护及修复作用神经保护及修复作用 可直接作用于，促进产生抗炎症因子；可直接作用于，促进产生抗炎症因子；分析结果分析结果显示显示 能减少的复发率和累积致残率。能减少的复发率和累积致残率。那他珠单抗那他珠单抗（）（）l于于2004年年11月
29、批准，基于月批准，基于1年的数据显示降低复发率年的数据显示降低复发率（2005年初随访年初随访2年数据）年数据）l那他珠单抗（那他珠单抗（）是一种针对人类）是一种针对人类4的单克隆抗体的单克隆抗体l 和和 开发了那他珠单抗治疗、克隆病和类风湿性关节炎开发了那他珠单抗治疗、克隆病和类风湿性关节炎l36 每月输注，历时每月输注，历时 3045分钟分钟l每月只需要给药一次，比较方便，但是每月只需要给药一次，比较方便，但是l输注并不方便（不能自我给药）输注并不方便（不能自我给药）l全球首个治疗口服修正药物，预计全球首个治疗口服修正药物，预计2010年欧美上市年欧美上市l合成的嘌呤核苷酸类似物，能持续耗
30、尽体内异常淋巴细胞合成的嘌呤核苷酸类似物，能持续耗尽体内异常淋巴细胞l口服给药有助于提高治疗依从性，改善长期疗效口服给药有助于提高治疗依从性，改善长期疗效l唯一的短疗程年剂量治疗方案中有效的口服药物唯一的短疗程年剂量治疗方案中有效的口服药物l首年首年:开始治疗前开始治疗前4月的第月的第1周每周周每周5天服药治疗天服药治疗(共共20天天)l随后随后:每年开始前每年开始前2月的每月前月的每月前1周周5天服药治疗天服药治疗(共共10天天)l其余时间无需服药其余时间无需服药唯一的口服药物：克拉曲滨唯一的口服药物：克拉曲滨干细胞移植干细胞移植l神经干细胞的研究是众多医学、生物科学家都在努力神经干细胞的研
31、究是众多医学、生物科学家都在努力的工作方向的工作方向,基础研究方兴未艾基础研究方兴未艾,临床研究还在探索中。临床研究还在探索中。动物实验证明了神经干细胞的存在和有效性。动物实验证明了神经干细胞的存在和有效性。l自体造血干细胞移植可以使经常规治疗无效的、疾病自体造血干细胞移植可以使经常规治疗无效的、疾病处于进展期的得到缓解，但并不能预防复发。处于进展期的得到缓解，但并不能预防复发。1阻断剂阻断剂1是新近发现的髓鞘抑制因子，特异表达于中枢神是新近发现的髓鞘抑制因子，特异表达于中枢神经系统。经系统。神经元上的神经元上的1被证明参与调节中枢神经再生的抑制被证明参与调节中枢神经再生的抑制信号，而少突胶质
32、细胞表达的信号，而少突胶质细胞表达的1参与负调节少突胶参与负调节少突胶质细胞的髓鞘化过程。质细胞的髓鞘化过程。1阻断剂阻断剂分化分化 诱导诱导扩增扩增l1介导的信号通路能阻碍的分化，动物试验证实介导的信号通路能阻碍的分化，动物试验证实1阻断剂能促进髓鞘再生阻断剂能促进髓鞘再生新的治疗新的治疗药物？药物？l .l.l .l .l .l .l .l .l.l.l .l .典型病例典型病例l易绍兰，女，易绍兰，女，17岁，岁，2008-9-29入院入院l主诉：头晕、四肢无力伴复视主诉：头晕、四肢无力伴复视1周周l现病史：患者自诉现病史：患者自诉1周前无明显诱因突起周前无明显诱因突起头晕，伴恶心，无视
33、物旋转，有四肢无头晕，伴恶心，无视物旋转，有四肢无力，行走不稳，双眼向左看出现复视，力，行走不稳，双眼向左看出现复视，左眼视力下降。左眼视力下降。l既往史：数月前曾诊断急性脊髓炎既往史：数月前曾诊断急性脊髓炎l查体：神清，语利，瞳孔等大等圆，对光查体：神清，语利，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，有复视，右侧肢体轻瘫试验阳反射灵敏，有复视，右侧肢体轻瘫试验阳性，下肢为甚，左侧肌力正常，双上肢腱性，下肢为甚，左侧肌力正常，双上肢腱反射稍活跃。左侧反射稍活跃。左侧T8-10平面束带形痛觉平面束带形痛觉过敏，左下肢末梢型感觉减退，小腿段感过敏，左下肢末梢型感觉减退，小腿段感觉过敏，左侧觉过敏，左侧T2平面
34、感觉稍有过敏，余感平面感觉稍有过敏，余感觉大致正常。双霍夫曼征（觉大致正常。双霍夫曼征（+）。）。l诊断：多发性硬化诊断：多发性硬化l予以甲强冲击治疗（予以甲强冲击治疗（1000，500，80各三天），各三天），口服激素至口服激素至30时患者完全患者完全缓解。时患者完全患者完全缓解。l2009-03-10患者出现双下肢自觉无力，双手患者出现双下肢自觉无力，双手指尖麻木，查体肌力可，膝反射亢进，指尖麻木，查体肌力可，膝反射亢进，2009-03-14左右患者出现头昏，进食后恶心，舌头、左右患者出现头昏，进食后恶心，舌头、双脚及右下腹麻木。双脚及右下腹麻木。视神经脊髓炎视神经脊髓炎 l视神经脊髓炎（
35、，）又称为病，是主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统免疫介导的炎性脱髓鞘病。视神经脊髓炎在中国、日本等人群的中枢神经系统炎性脱髓鞘病中较多见，西方人则以经典型多发性硬化较多。l是视神经脊髓炎较为特异的一项免疫标记物，是中枢神经系统水通道蛋白4（4）的抗体，分布于星形胶质细胞足突，其参与血脑屏障。l是以体液免疫为主，细胞免疫参与的中枢神经系统水通道蛋白病。l不论在东西方种族间的分布、免疫机制、病理改变、临床和影像改变、治疗和预后等方面均与不同临床表现临床表现l视神经脊髓炎患者女性远高于男性，女男比例高达39：1，远高于患者的女男比例（2：1）；l的临床表现主要为视力障碍和急性脊髓炎，视神经脊
36、髓炎初期既可以表现为单纯的视神经炎或脊髓炎，也可以两者同时发作，但多数不同时发病，两者间隔时间不定。l视神经炎可单眼发病，以后另侧眼也发病，也可同时发病。起病急，进展快视力急剧下降甚至失明l其功能障碍显著重于，脊髓横贯性损害，双下肢瘫痪、双侧感觉障碍和尿潴留，可有神经根性痛，痛性痉挛和s征。l大多数患者的症状常在几天内加重或达到高峰。80一9O 的患者呈现反复发作病程，60的患者在1年内复发，9O 的患者在3年内复发。l视神经脊髓炎的预后较差很多患者遗留显著视力障碍以及双下肢功能障碍，5年内约有半数患者至少一只眼失明，或无法独立行走。患者的视力障碍对大剂量甲基强的松龙冲击治疗效果较差。l多数患
37、者虽然预后较差，但与不同，较少发展为继发进展型。l亚洲的基本是复发型,女性最常见，且复发频率显著多于经典，西方的有少部分为单时相病程，一般以双侧视神经炎和脊髓炎同时或相近发病（1月内）者多见于单时相，单时相神经功能障碍常较复发型重。l部分可伴有内分泌功能紊乱(s 综合征)，如 复发时闭经，泌乳素增高并异常泌乳，个别甚至发生尿崩症，可有下丘脑功能障碍引起肥胖和贪食，嗜睡、低血钠和低体温。l部分患者可伴有其他自身免疫性疾病，或血清其他自身免疫抗体增高，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合结缔组织病、重症肌无力、甲状腺功能减低、结节性多动脉炎、恶性贫血、溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎、特发性血小板减
38、少性紫癜、抗核抗体、抗抗抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（）、抗甲状腺过氧化物酶抗体等。辅助检查辅助检查l1、脑脊液检查l多数患者脑脊液检查异常，79%患者白细胞53,35%患者白细胞503。患者中性粒细胞较常见，甚至可见嗜酸细胞；l而复发期白细胞多正常，少数最高者一般低于503。但患者脑脊液寡克窿区带阳性率（50个3 或者中性粒细胞数 5个3。l次要条件:l双侧视神经炎;l严重视神经炎伴有视敏度低于20/200;l严重的持续的发作相关的肌无力,l2006 年改版的 诊断标准为:(1)必要条件:视神经炎;急性脊髓炎。l(2)支持条件:脊髓 I异常病灶延伸3个椎体节段以上;头颅 I不符合
39、诊断标准;血清阳性。l具备必要全部条件和支持条件的2条，即可诊断.三、视神经脊髓炎的治疗三、视神经脊髓炎的治疗l治疗应与有所区别，不宜完全按照治疗的方法去治疗。l（一）急性期治疗 l糖皮质激素l采用大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法能加速病情缓解（A级推荐）。急性期激素治疗目前的原则是：大剂量，短疗程。l与不同，有部分患者对激素有一定依赖性，在减量过程中病情再次加重甚至复发，对激素依赖性患者，激素减量过程要慢，小剂量激素维持时间应较要长一些。l2.血浆置换l 有部分患者对甲基强的松龙冲击疗法反应差，对反应差的患者用血浆置换疗法可能有效，特别是早期应用，在进行2次血浆置换后即有明显改善，进一步证实体液免
40、疫机制的重要性，去除血浆中抗体、免疫复合物及激活的补体，可能减少了中枢神经系统的炎性反应。l3、静脉注射大剂量免疫球蛋白（）l对甲基强的松龙冲击疗法反应差的患者，可选用，从临床经验看用治疗较治疗效果好。免疫球蛋白用量是0.4，静滴，一般连续用5天为一个疗程。l4、激素联合其他免疫抑制剂 在激素冲击治疗收效不佳时，尤其合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂治疗方案。l（二）缓解期治疗 l目的为预防复发，对于急性发作后的、高危综合征及血清阳性者应早期预防治疗，对于孤立性横贯性脊髓炎患者，阳性高度预示进一步复发的可能，应预防治疗。l与不同，干扰素-预防复发疗效不佳。l1.免疫抑制剂
41、 l硫唑嘌呤(2-3)单用或联合口服强的松(1)治疗，有效超过18个月，对于血清阳性患者应长期应用免疫抑制剂，以防复发。l环孢素A、环磷酰胺、麦考酚酯、莱氟米特、506、米托蒽醌l2.利妥昔单抗()利妥昔单抗是一种针对B细胞表面20的单克隆抗体，国内常用于B细胞淋巴瘤的靶向治疗，该药对类风湿关节炎等免疫疾病同样有效。l3.糖皮质激素l有部分患者对糖皮质激素有一定依赖性，对于这部分患者激素减量要比慢，l小剂量强的松维持治疗能减少复发，l定期激素冲击，如每3月冲击1次，能减少复发，目前尚无充分循证医学证据表明糖皮质激素能预防复发。急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎 急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑
42、脊髓炎l急性播散性脑脊髓炎是一种单相病程广泛影响中枢神经系统白质的脱髓鞘疾病。通常出现于病毒感染及疫苗接种后，由血管周围过敏性应答所致的脑和脊髓弥漫性炎症，急性或亚急性起病。l (),a ,a .急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎l患者尚可发生急性出血性白质脑炎，是的重症型。具有更为严重的临床病程，包括白质出血坏死及极高的死亡率。l ，.急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎l病因l感染 l 在1790年首次报道感染后脑脊髓炎。麻疹曾经是最常见的诱因。继发于细菌、支原体、病毒感染；蚊虫咬伤，注射破伤风毒素，及其他疾病。发生于播散性结核或神经系统布鲁氏病。l l 1790。,.急性播散性脑脊髓炎
43、急性播散性脑脊髓炎疫苗接种 灭活病毒及减毒病毒疫苗接种，尤其是在 天花和狂犬病毒疫苗接种后脑脊髓炎最常发 生。：急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎药物 服用某些食物或药物后，如左旋咪唑、驱虫净、复方磺胺甲恶唑、蚕蛹等。：,急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎其他 罕见病例发生于某些特殊时期，如围生期，手术后，或并发于某些恶性疾病如恶性组织细胞增生还有部分病人称为特发性。，(.),。急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎l发病机制l过去曾认为与病毒感染有关，经实验证明，本病与病毒感染无直接关系。l提出（1985年）本病是一种细胞免疫介导的自身免疫疾病，为髓鞘与抗髓鞘抗体之间所产生的迟发过敏反应。
44、l目前认为本病是4细胞介导的自身免疫疾病，其抗原为髓鞘/少突胶质细胞成分，很可能为急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎l证据如下l与、与超急性有极强的相似性，由T细胞介导，如及超急性可以通过淋巴细胞（非血清）转移给动物使之发病。l对患者的血及淋巴细胞研究发现，T细胞对的反应性增强。但不是唯一的相关抗原，蛋白质蛋白（）和髓磷脂-少突胶质细胞糖蛋白（）也可以是抗原之一。急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎l病理学 l主要是静脉周围炎性脱髓鞘改变。l l肉眼可见脑组织肿胀，白质静脉扩张。l .急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎微观上，静脉周围水肿，单个核细胞浸润
45、。,.多数为淋巴细胞、巨噬细胞浸润，浆细胞、粒细胞则少见，有内皮细胞增生。.急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎在，大体上可见大脑肿胀，点状出血，环形出血。，.显微镜下，有纤维样坏死，有中性粒细胞、偶有嗜酸性粒细胞在血管旁浸润。急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎血浆蛋白、红细胞、粒细胞分布于血管周围。,环状出血合并静脉血栓形成。.病变一般不累及灰质。急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎l临床表现 l的临床表现多种多样。它可以无明显症状，而由其他原因行检查时发现脑白质多发病灶。l 。急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎爆发性、急性进展性的疾病，出现抽搐、昏迷甚至死亡。.神经症状通常在感染后13
46、个星期出现。尤其是麻疹感染后发生更快，约37天。1-3 .,3-7.急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎头痛、恶心、呕吐、昏迷、妄想、愚钝并持续数天。:,.局灶神经系统体征，半身瘫痪，偏身感觉障碍，共济失调，视觉障碍，四肢瘫痪。，。急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎小脑共济失调，视神经炎及横贯性脊髓炎。.抽搐、肌肉强直和记忆丧失也有报道。.偶尔基底节区的病变也可产生肌张力异常，舞蹈症，手足徐动症和肌强直 ,急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎l复发病例的鉴别l病前多有前驱症状l多伴有发热l有精神症状或智能改变l模拟第一次症状急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎l诊断和鉴别诊断 l诊断 l 急
47、性或亚急性发热性神经系统疾病的临床表现。常见意识状态改变，发生于非特异性病毒感染后及接受免疫接种之后。l :.，急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎脑电图 无特征性改变，脑电图通常表现为非特异性弥漫性慢波，高电压、不对称。与疾病的活动程度相关.，,。.诱发电位 体感诱发电位检查，刺激正中神经有异常。视觉诱发电位，脑干听觉诱发电位在横贯性脊髓炎的患者是正常的。,急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎脑脊液检查、脑脊液检查大多有异常，但无特异性。脑脊液压力一般正常或略高，除横贯性脊髓炎脊髓急性肿胀引起椎管梗阻外，动力试验正常。.s 糖和氯化物正常 .急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎l蛋白含量正常
48、或轻度升高，若有明显升高又排除椎管梗阻，则提示有脊神经根受累。20至25中的升高，并可有寡克隆带 .20-25 ,.1000,10%.l在患者脑脊髓中，通常有中性粒细胞和红细胞，蛋白浓度也升高。25%病人大于200，最高至1000。10%患者完全正常。.25%急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎和 鉴别关键在于表现及病程的发展。组显示皮层下白质病灶，两组无差别。组中90患者部分或全部病灶消失，而无新病灶出现。.90 .急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎表现为脑白质内不对称的、多发片状或点状病灶，并可表现出“垂直征”（病灶垂直于脑室排列）的分布特点，病变可以同时累及脑干、基底节或皮质。,“”.
49、急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎病变通常呈T1长信号T2长信号，病灶中心可有坏死灶、偶有小出血点，急性期可有病灶周围水肿及明显病灶增强。1 2 ,.治疗后复查应无新病灶出现，亦无异常增强。,急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎l治疗方法l无特异、有针对性的治疗方法。l对症治疗是非常重要的，许多病人经治疗后度过急性期，并恢复有用的功能。.急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎降低高热，保持生命体征的稳定，水电解质的平衡，营养支持，防治褥疮和尿路感染，及治疗癫痫发作都非常重要。,.急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎在出现脑疝，特别危及脑干中枢时，使用过度通气和渗透性物质治疗脑水肿十分重要。.康
50、复治疗、物理治疗在恢复期也很重要。t .急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎皮质类固醇：可以减轻水肿，减少炎症反应，和保护血脑屏障（从而减少血浆蛋白的扩散及活性免疫细胞进入脑干）。可用静脉皮质类固醇冲击治疗，而后渐减量至口服泼尼松。：(.。血浆置换：用常规皮质类固醇治疗无效后可改用血浆置换。：急性播散性脑脊髓炎急性播散性脑脊髓炎免疫球蛋白治疗免疫球蛋白治疗 对，尤其是难治性糖皮质激素治疗无效的的治疗有帮对，尤其是难治性糖皮质激素治疗无效的的治疗有帮助。助。，.E E 等人尝试用免疫球蛋白治疗。对糖皮质激素反应差等人尝试用免疫球蛋白治疗。对糖皮质激素反应差者。者。E .4 5 .E .4 5 .
