1、苯扎贝特在冠心病糖尿病和高血压治疗方面的重要作用文档pptn TGn VLDLn LDL and 小而密 LDLn Apo B nHDLnApo A-I 糖尿病糖尿病LDL 颗粒然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:“正常”LDL-C 水平非糖尿病非糖尿病 LDL 颗粒LDL颗粒数量apoB的浓度低低冠心病的危险冠心病的危险高高含更多apoB的sLDLAdapted from Austin MA,Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171;Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921;Sniderman AD et a
2、l Diabetes Care 2002;25:579-582.apoB LDL-C平台期血糖平台期血糖(mmol/l)LDL大小大小A大大 LDL颗粒颗粒B小小 LDL 颗粒颗粒较大较大 LDL颗粒颗粒024681012n=19n=17n=19Adapted from Reaven GM,et al.J Clin Invest 1993;92:141146.P 45 mg/dl，当，当HDLC 40 mg/dl时，需用药物干预时，需用药物干预苯扎贝特治疗组TG较对照组降低37%(BIP)Study两组（苯扎贝特组和安慰剂组）糖尿病发生率Kaplan-Meier曲线贝特类药理作用（降低TG,上
3、调HDL-C）苯扎贝特降低年轻心梗存活患者的冠心病事件发生率Time(Years)Patients With Coronary Artery Disease by Bezafibrate2000;102:21-27.2、苯扎贝特不仅可激动PPAR,同时也可激动PPAR,具有PPAR激动剂的作用,而PPAR激动剂能明显增强靶组织对胰岛素的敏感性苯扎贝特对高甘油三酯血症合并高血压患者炎性细胞因子和血压的影响混合性高脂血症的治疗：在控制血糖的同时可考虑用他汀类药物，如LDL-C 已达标，TG2.对照组：长效硝苯地平+安慰剂BIP研究：联合一级终点（致死/非致死性心梗，猝死和全因死亡）2mmol/l（
4、210mg/dl）或者甘油三酯1.TG 200 mg/dl治疗组(178例)服用苯扎贝特400mg/d；苯扎贝特治疗组TG较对照组降低37%Time(Years)BIP研究：联合一级终点（致死/非致死性心梗，猝死和全因死亡）Time(Years)l高TG/低HDL-C 血症的治疗:改变生活方式、减轻体重、限制饮酒和严格控制血糖的基础上,首选贝特类药物;l混合性高脂血症的治疗：在控制血糖的同时可考虑用他汀类药物，如LDL-C 已达标，TG2.3mmol/L 可考虑替换为贝特类或贝特与他汀谨慎合用;l高LDL-C 的治疗：控制血糖和调脂治疗应同时进行，药物治疗首选他汀类，次选胆酸结合树脂或贝特.l
5、贝特类药物作为外源性配体，激活贝特类药物作为外源性配体，激活PPARsPPARs，产，产生药理作用生药理作用PPARs激动剂代表药物激动剂代表药物激动激动剂剂 类类 型型 代代 表表 药药 物物PPARPPAR 激激动剂动剂PPARPPAR 激激动剂动剂贝特类药物贝特类药物格列酮药物格列酮药物氯贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、环丙贝氯贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、环丙贝特、非诺贝特特、非诺贝特罗格列酮、比格列酮、曲格列酮、环格罗格列酮、比格列酮、曲格列酮、环格列酮列酮Eur Heart J,2005:26,20322038促进 apo A-I、A-II 的分泌，进而上调 HDL的水平;促进 LPL（脂蛋
6、白脂酶）的活性，从而降低TG的水平;抑制 apo C-III,从另一方面导致TG水平的下降.苯扎贝特通过激活PPARa，而产生其药理作用：Attenuation of Progression of Insulin Resistance inPatients With Coronary Artery Disease by BezafibrateArch Intern Med.2006;166:737-741 随访随访2年，苯扎贝特组改善胰岛素抵抗年，苯扎贝特组改善胰岛素抵抗研究特征研究特征苯扎贝特组苯扎贝特组(n=1262)安慰剂组安慰剂组(n=1242)P胰岛素水平(IU/mL)+7.8%(3
7、3.777.2)+30.3%(17.198.4)0.001空腹血糖水平（mg/dL）+2.1%(16.018.9)+15.2%(3.220.0)0.001HOMA-IR+6.6%(37.281.7)+34.4%(19.3119.6)0.001HOMA-BCF15.0(28.586.7)23.6(23.9 94.0)=0.02HOMA-IR,homeostatic index of insulin resistance;胰岛素抵抗稳态指数HOMA-BCF,homeostatic index of percentage of _-cell function;细胞功能百分比稳态指数 Arch Int
8、ern Med.2006;166:737-741甘油三酯与胰岛素抵抗和肥胖有关,贝特类药物可降低血浆甘油三酯水平而降低骨骼肌甘油三酯含量而改善胰岛素敏感性。2、苯扎贝特不仅可激动PPAR,同时也可激动PPAR,具有PPAR激动剂的作用,而PPAR激动剂能明显增强靶组织对胰岛素的敏感性已证实的临床益处已证实的临床益处l减慢冠脉病变的进展减慢冠脉病变的进展l减少主要冠脉事件减少主要冠脉事件l改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗l世界卫生组织协作试验（世界卫生组织协作试验（WHO）l赫尔辛基心脏研究（赫尔辛基心脏研究（HHS）l糖尿病动脉粥样硬化干预研究（糖尿病动脉粥样硬化干预研究（DAIS)l退伍军人管理
9、局退伍军人管理局HDL-C的干预合作研究（的干预合作研究（VA-HIT）l非诺贝特干预与减少糖尿病事件研究非诺贝特干预与减少糖尿病事件研究(FIELD)l苯扎贝特心肌梗死预防研究（苯扎贝特心肌梗死预防研究（BIP）l苯扎贝特对年轻男性心肌梗死后冠心病进展的研究苯扎贝特对年轻男性心肌梗死后冠心病进展的研究（BECAIT）The Bezafibrate Infarction Prevention(BIP)StudyThe BIP Study Group(Circulation.2000;102:21-27.)l3090例冠心病患者（有心肌梗死例冠心病患者（有心肌梗死史或者稳定性心绞痛）史或者稳定性
10、心绞痛）l随访：随访：6.2年年l观察终点：致死性或非致死性心观察终点：致死性或非致死性心肌梗死或猝死肌梗死或猝死-4.50.2-6.5-1.317.93.5-20.64.6-11.8-1.8-30-20-1001020TCLDL-CHDL-CTG纤维蛋白原苯扎贝特安慰剂Rate%Rate%PEP*(Fatal&Nonfatal MI or Sudden Death)All-cause MortalityPlaceboBezafibrate0 1 2 3 4 5 6Time(Years)0 1 2 3 4 5 6Time(Years)Circ.2000;102:21-27.10%Rate%Ra
11、te%TG 200 mg/dlPlaceboBezafibrate0 1 2 3 4 5 6Time(Years)0 1 2 3 4 5 6Time(Years)Circulation.2000;102:21-27.*PEP=primary endpoint(fatal&nonfatal MI or sudden death)39.5%苯扎贝特延缓冠脉粥样病变的进程苯扎贝特：长效硝苯地平+苯扎贝特苯扎贝特心肌梗死预防研究（BIP）BECAIT治疗和随访TG 200 mg/dl苯扎贝特治疗组TG较对照组降低37%两组（苯扎贝特组和安慰剂组）糖尿病发生率Kaplan-Meier曲线然而糖尿病患者正
12、常LDL-C的水平:Adapted from Reaven GM,et al.Ref:中国动脉硬化杂志2004，12：77-80多因素分析显示：苯扎贝特治疗是降低新发糖尿病的独立预测因子，其HR为0.对于2型糖尿病患者，如想预防冠心病，必需在血糖控制同时积极调脂赫尔辛基心脏研究（HHS）苯扎贝特降低年轻心梗存活患者的冠心病事件发生率2000;102:21-27.苯扎贝特有效治疗血脂异常HDLC目标水平应 45 mg/dl，当HDLC 40 mg/dl时，需用药物干预对照组：长效硝苯地平+安慰剂苯扎贝特对年轻男性心肌梗死后冠心病进展的研究（BECAIT）应用苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性糖尿病
13、的危险性进一步降低422000;102:21-27.l苯扎贝特能有效升高苯扎贝特能有效升高HDL-C、降低、降低TG。l对于冠心病患者，升高对于冠心病患者，升高HDL-C具有减少致具有减少致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死的死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死的趋势。趋势。l对于甘油三酯较高的冠心病患者，苯扎贝对于甘油三酯较高的冠心病患者，苯扎贝特能明显降低致死性和非致死性心肌梗死特能明显降低致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死发生的危险。或者冠脉猝死发生的危险。lBIP延长观察结果延长观察结果l470例例/3090例（例（48%）有代谢综合征）有代谢综合征lConclusion:Bezafi
14、brate reduces the incidence of MI in patients with MS during long-term follow-up.降低降低39%降低降低26%l研究目的：评价研究目的：评价4545岁以下男性心梗存活岁以下男性心梗存活者，血脂代谢异常进行治疗后对延缓动者，血脂代谢异常进行治疗后对延缓动脉粥样硬化病变的作用脉粥样硬化病变的作用l受试对象：受试对象：9292名年龄在名年龄在4545岁以下的男性岁以下的男性心梗病人心梗病人 ，血浆胆固醇，血浆胆固醇5.2mmol/l5.2mmol/l（210mg/dl210mg/dl）或者甘油三酯）或者甘油三酯1.6mm
15、ol/l1.6mmol/l（140mg/dl140mg/dl）,而且冠脉造影中至少有一而且冠脉造影中至少有一处处9090以上的狭窄。以上的狭窄。l随机、双盲、安慰剂对照随机、双盲、安慰剂对照l治疗组：苯扎贝特治疗组：苯扎贝特200mg,Qdl研究开始、治疗研究开始、治疗2年和年和5年后进行冠年后进行冠脉造影脉造影l平均最小管径直径变化为主要观察平均最小管径直径变化为主要观察指标指标治疗组血管的变窄较对照组减少治疗组血管的变窄较对照组减少0.13mm(p45 mg/dl，当HDLC 40 mg/dl时，需用药物干预Adapted from Austin MA,Edwards KL Curr Op
16、in Lipidol 1996;7:167-171;Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921;Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.3年的随访，研究苯扎贝特对于肥胖患者2型糖尿病发生率的影响2型糖尿病患者最常见的血脂异常是HDLC降低及TG升高对于2型糖尿病患者，如想预防冠心病，必需在血糖控制同时积极调脂HDL-C升高9%Eur Heart J,2005:26,20322038Eur Heart J,2005:26,20322038Patients With Coronary Artery Dis
17、ease by Bezafibrate苯扎贝特心肌梗死预防研究（BIP）Arch Intern Med.VLDL-C降低 35%选择贝特类药物）Ref:中国动脉硬化杂志2004，12：77-80然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:苯扎贝特治疗组总CHD事件发生率明显减少（P=0.019）024681012141618202224260.511.522.533.544.555.5安慰剂苯扎贝特事件发生率事件发生率%l苯扎贝特治疗组苯扎贝特治疗组TG较对照组降低较对照组降低37%VLDL-C降低降低 35%TC降低降低9%血浆纤维蛋白原降低血浆纤维蛋白原降低12%HDL-C升高升高9%l苯扎贝特有
18、效治疗血脂异常苯扎贝特有效治疗血脂异常l苯扎贝特降低血浆纤维蛋白原苯扎贝特降低血浆纤维蛋白原l苯扎贝特延缓冠脉粥样病变的进程苯扎贝特延缓冠脉粥样病变的进程l苯扎贝特降低年轻心梗存活患者的苯扎贝特降低年轻心梗存活患者的冠心病事件发生率冠心病事件发生率Effect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetes mellitus in obese patientsEur Heart J,2005:26,20322038l目的 通过平均6.3年的随访，研究苯扎贝特对于肥胖患者2型糖尿病发生率的影响l方法 入选了4274岁的非糖尿病肥胖患者共399例（体重
19、指数30.0kg/m2）治疗组(178例)服用苯扎贝特400mg/d；对照组(161例)服用安慰剂每日一次 Eur Heart J,2005:26,2032203895979910110310510710911111311501234567安慰剂苯扎贝特3032343638404201234567安慰剂苯扎贝特25272931333501234567安慰剂苯扎贝特608010012014016018001234567安慰剂苯扎贝特血糖（mg/dl）HDL-C（mg/dl）BMI（kg/m2）TG（mg/dl）结果：两组患者随访期间每年空腹血糖（结果：两组患者随访期间每年空腹血糖（A A，mg/
20、dl)mg/dl)、BMI(B,kg/mBMI(B,kg/m2 2)、HDL-CHDL-C（C,mg/dl)C,mg/dl)、和甘油三酯（、和甘油三酯（D,mg/dl)D,mg/dl)平均水平变化比较平均水平变化比较 P=0.003P0.001P0.052000;102:21-27.3090例冠心病患者（有心肌梗死史或者稳定性心绞痛）Adapted from Austin MA,Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171;Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921;Sniderman AD et al Diabet
21、es Care 2002;25:579-582.两组（苯扎贝特组和安慰剂组）糖尿病发生率Kaplan-Meier曲线苯扎贝特联合降压治疗对高血压合并高甘油三酯血症患者胰岛素抵抗和血压的影响2型糖尿病患者最常见的血脂异常是HDLC降低及TG升高Bezafibrate1、甘油三酯与胰岛素抵抗和肥胖有关,贝特类药物可降低血浆甘油三酯水平而降低骨骼肌甘油三酯含量而改善胰岛素敏感性。TG 200 mg/dlTG 200 mg/dlBIP研究：联合一级终点（致死/非致死性心梗，猝死和全因死亡）All-cause Mortality促进 apo A-I、A-II 的分泌，进而上调 HDL的水平;苯扎贝特治疗
22、组TG较对照组降低37%3090例冠心病患者（有心肌梗死史或者稳定性心绞痛）调脂：降低TG,升高HDL苯扎贝特治疗组TG较对照组降低37%混合性高脂血症的治疗：在控制血糖的同时可考虑用他汀类药物，如LDL-C 已达标，TG2.LDL and 小而密 LDL退伍军人管理局HDL-C的干预合作研究（VA-HIT）苯扎贝特苯扎贝特（n=178n=178）安慰剂安慰剂（n n161161）P P值值 新发新发糖尿病糖尿病 4242（27.1%27.1%）5656(37.0%)(37.0%)0.01应用苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性糖尿病的危险应用苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性糖尿病的危险性进一步降
23、低性进一步降低4242此外，苯扎贝特还能够明显延迟糖尿病的发生时间，此外，苯扎贝特还能够明显延迟糖尿病的发生时间，P=0.002 P=0.002 Eur Heart J,2005:26,20322038两组（苯扎贝特组和安慰剂组）糖尿病发生率两组（苯扎贝特组和安慰剂组）糖尿病发生率Kaplan-MeierKaplan-Meier曲线曲线多因素分析显示：苯扎贝特治疗是降低新发糖尿病的独立预测因子，其HR为0.59(95%CI0.39-0.91)Eur Heart J,2005:26,20322038l苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性糖尿病的危险性进一步降低糖尿病的
24、危险性进一步降低4242，具，具有保护作用，与其他二级预防药物作有保护作用，与其他二级预防药物作用效果相等。用效果相等。l苯扎贝特能够延缓肥胖患者苯扎贝特能够延缓肥胖患者2 2型糖尿型糖尿病的发生时间。病的发生时间。Eur Heart J,2005:26,20322038国内临床观察：国内临床观察：l苯扎贝特对高甘油三酯血症合并高血压患苯扎贝特对高甘油三酯血症合并高血压患者炎性细胞因子和血压的影响者炎性细胞因子和血压的影响l苯扎贝特联合降压治疗对高血压合并高甘苯扎贝特联合降压治疗对高血压合并高甘油三酯血症患者胰岛素抵抗和血压的影响油三酯血症患者胰岛素抵抗和血压的影响l苯扎贝特联合降压治疗对高血
25、压合并高甘苯扎贝特联合降压治疗对高血压合并高甘油三酯血症患者内皮功能的影响油三酯血症患者内皮功能的影响Ref:中国动脉硬化杂志2004，12：77-80 高血压杂志2004，12：113-116 解放军医学杂志2005，30：216-218l高血压合并高甘油三酯血症患者高血压合并高甘油三酯血症患者58例（血压例（血压 140180/90110mmHg，TG2.26mmol/l）l苯扎贝特：长效硝苯地平苯扎贝特：长效硝苯地平+苯扎贝特苯扎贝特 l对照组：长效硝苯地平对照组：长效硝苯地平+安慰剂安慰剂l观察时间：观察时间：8周周-8.70%-8.70%-8.50%-8.50%-51%-51%-10
26、.80%-10.80%-13%-13%24%24%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%10%20%30%收缩压舒张压TGTCLDLCHDLC苯扎贝特治疗组血脂的各项指苯扎贝特治疗组血脂的各项指标都有显著改善标都有显著改善对照组无显著变化对照组无显著变化苯扎贝特治疗组血压的下降幅度苯扎贝特治疗组血压的下降幅度超过对照组超过对照组苯扎贝特治疗组舒张压的下降幅苯扎贝特治疗组舒张压的下降幅度明显优于对照组（度明显优于对照组（P 200 mg/dl观察终点：致死性或非致死性心肌梗死或猝死Effect of bezafibrate on incidence of type 2 diabet
27、es mellitus in obese patients贝特类药物作为外源性配体，激活PPARs，产生药理作用Adapted from Austin MA,Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171;Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921;Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.Time(Years)Adapted from Reaven GM,et al.苯扎贝特有效治疗血脂异常Time(Years)苯扎贝特治疗组TG较对照组降低37%对于2型糖尿病
28、患者，如想预防冠心病，必需在血糖控制同时积极调脂2、苯扎贝特不仅可激动PPAR,同时也可激动PPAR,具有PPAR激动剂的作用,而PPAR激动剂能明显增强靶组织对胰岛素的敏感性赫尔辛基心脏研究（HHS）2000;102:21-27.Effect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetes mellitus in obese patientsVLDL-C降低 35%3090例冠心病患者（有心肌梗死史或者稳定性心绞痛）促进 apo A-I、A-II 的分泌，进而上调 HDL的水平;The Bezafibrate Infarction Prevent
29、ionBIP研究：联合一级终点（致死/非致死性心梗，猝死和全因死亡）贝特类药理作用（降低TG,上调HDL-C）苯扎贝特能有效升高HDL-C、降低TG。Conclusion:Bezafibrate reduces the incidence of MI in patients with MS during long-term follow-up.2mmol/l（210mg/dl）或者甘油三酯1.贝特类药理作用（降低TG,上调HDL-C）All-cause Mortality促进 apo A-I、A-II 的分泌，进而上调 HDL的水平;Adapted from Austin MA,Edwards
30、 KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171;Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921;Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.*PEP=primary endpoint(fatal&nonfatal MI or sudden death)两组（苯扎贝特组和安慰剂组）糖尿病发生率Kaplan-Meier曲线糖尿病动脉粥样硬化干预研究（DAIS)Eur Heart J,2005:26,20322038世界卫生组织协作试验（WHO）对于2型糖尿病患者，如想预防冠心病，必需在血糖控制同时积极调脂Adapted from Austin MA,Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171;Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921;Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.TG 200 mg/dl血浆纤维蛋白原降低12%BECAIT治疗和随访对于2型糖尿病患者，如想预防冠心病，必需在血糖控制同时积极调脂Time(Years)
