1、进展期胃癌化疗规范及方案的优化选择北大肿瘤上海上海(2002-2004):发病率仍高发病率仍高:恶性肿瘤中，男性占第二位，女性占第三位恶性肿瘤中，男性占第二位，女性占第三位疾病部位疾病部位:胃窦最常见胃窦最常见,为为 39.88%,小弯为小弯为12.68%中国大城市中胃癌的发病率中国大城市中胃癌的发病率J sur concepts practice 2008,vol 13,No 1 24-29北京北京(2003-2007)中国胃癌发病的特点中国胃癌发病的特点J Surg Concepts Pract 2008,Vol.13,No.1：24上海市胃癌发病流行现况上海市胃癌发病流行现况早诊率低早诊
2、率低治疗水平差异大治疗水平差异大国内高水平的临床研究少，循证医学依据较少国内高水平的临床研究少，循证医学依据较少更要求规范更要求规范治疗行为，治疗行为，统一诊疗标统一诊疗标准，特别是准，特别是综合治疗综合治疗2007.v.12008.v.12009.v.22010.v.2FU/CF Fu-based DDP-basedOxa-basedTaxanes-basedIRI-basedECF DCF ECF mECFIRI+DDP OXA+FUIRI+FUmDCF （PF/DF/wDCF/DC/DX/PX5FU+DDPOral fluoropyrimidinesDCF ECF mECFIRI+DDP
3、OXA+FUIRI+FUmDCFPTX-based 5FU+DDPOral fluoropyrimidinesPost-oper chemoDCF ECFmECF IRI+DDPOXA+FU IRI+FUmDCFPTX-based TrastuzumabTS-1 combination?BSC?NCCN胃癌治疗指南中国版胃癌治疗指南中国版药物治疗部分药物治疗部分遵循遵循 循证医学原则，结合亚洲现状和水平以及中国国情循证医学原则，结合亚洲现状和水平以及中国国情 2007.v.1至至2009.v.2，目前正修订，目前正修订2010.v.2版版Randomized Phase III Study I
4、n First Line For AGC StudyRegimenNRR(%)p-valueMSTp-valueV3252006DCFCF10310538.723.2.01210.2m 8.5m.0064Kang Y2006XPFP16015641290.0310.5m 9.3 m0.27S.Al-Batran2006FLOFP9810234270.0125.7(TTP)3.80.081Wasaburo2008S-1+PDDS-11451505431.00213.0m11.0 m.04Cunningham 2008 ECFECXEOFEOX249241235239 40.746.442.447
5、.9NS9.9 m9.9 m9.3m11.2 m NS 胃癌规范治疗：胃癌规范治疗：NCCN指南作用指南作用 框架、原则框架、原则 基本操作规程基本操作规程 循证医学原则循证医学原则 综合治疗理念综合治疗理念 临床的复杂性临床的复杂性 个体化问题个体化问题 临床研究课题临床研究课题 学科发展和协作学科发展和协作倡导规范治疗倡导规范治疗提出临床研究问题提出临床研究问题NCCN 2010.v.2更新，引发新的讨论更新，引发新的讨论转移性或局部进展期胃癌的化疗转移性或局部进展期胃癌的化疗DDP+氟尿嘧啶类氟尿嘧啶类(5-FU 或卡培他滨或卡培他滨 或替吉奥胶囊或替吉奥胶囊)口服氟尿嘧啶类药物口服氟尿
6、嘧啶类药物(卡培他滨卡培他滨,替吉奥胶囊替吉奥胶囊)术前术前/术后化疗术后化疗术前放化疗术前放化疗最佳支持治疗最佳支持治疗出血出血 梗阻梗阻恶性腹水恶性腹水治疗指南更要求细化，治疗指南更要求细化，并适合各期患者并适合各期患者 Overall Response RatePatients：77 cases with measurable metastatic gastric cancer(PF vs DF).Macdonald JS et al,ASCO GI Cancers Symposium 2004,Abstract 6.Gr lethargy%排除术后镜下有病灶残留（R1）或肉眼有病灶残留
7、者(R2)，排除术后病理相关资料及复发转移随访资料不全者2 NCCN 指南更新CDDP:60 mg/m2 iv(d8)Hazard Ratio:0.Peking University School of OncologyFU 200mg/m2/d civVinblastineUntill the patients intolerance or PDFU 200mg/m2/d civCunningham et al,NEJM 2006同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。发生率 10 50%Conclusion:口服氟尿嘧啶类药物(卡培他滨,替吉奥胶
8、囊)2位患者术后60天内死亡。Chinese patients;Ramdomized;Multicenter Comparison study分层因素分层因素:KPS,转移器官数目转移器官数目是否胃切除术是否胃切除术RS-1 S-1:40mg/m2,bid(4 weeks on/2 weeks off)S-1+CDDP CDDP:60 mg/m2 iv(d8)S-1:40mg/m2,bid (3 weeks on/2 weeks off)5-FU+CDDP CDDP:20mg/m2 iv(d1-5)5FU:600mg/m2 civ(d1-5)q4ws.主要研究主要研究终终点点:RR次要研究次要
9、研究终终点点:OS,TTF,不良事件不良事件 最最终终分析患者数分析患者数:224 例例Evidence:SC-101Jin et al.ASCO 2008#4533入组患者：不可切除入组患者：不可切除/复发性胃癌复发性胃癌If failed,can switch to S-1S-1SP FPRR24.7%37.8%19.2%SP vs FP p=0.0021有效率有效率FP组组41例患者进展后转入例患者进展后转入S-1组，又达到组，又达到14.6%有效率有效率(S-1 作为二线化疗作为二线化疗)不良反应不良反应(3/4)S-1(%)SP(%)FP(%)中性粒细胞减少中性粒细胞减少3.817.
10、116.2白细胞减少白细胞减少1.313.29.5贫血贫血2.55.35.4血小板减少血小板减少06.612.2腹泻腹泻3.86.60呕吐呕吐1.36.60恶心恶心02.65.4OS 结结 论论 S-1 及及SP 均安全有效均安全有效 S-1+DDP可作为中国进展期胃癌一线治疗选择可作为中国进展期胃癌一线治疗选择S-1:40-60 mg BID for 28 days q6wksDDP+卡培他滨 2A转移性或局部进展期胃癌的化疗gov ID:NCT00400179DDP+氟尿嘧啶类(5-FU 或卡培他滨 或替吉奥胶囊)未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过6个月出现进展5年生存率分别为:I
11、a 89%、Ib 92%、II 61%、IIIa 38%、IIIb37%、IV 18%。ClinicalTrials.106 patients includedVinblastineCape1000mg/m2 bid d1-14RR(%)改变给药方法：Weekly、适当减低剂量强度、选择有协同作用的组合Lee,et al.SD 74cases（46.SD 74cases（46.FP组41例患者进展后转入S-1组，又达到手术在4-6个周期后进行。纳入D2根治术后II/III期患者Control by the Students t-test0510152075的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减
12、少性发热RANDOMIZECSCSS-1 25 mg/m2 PO BID for 21 days,every 4 wksCisplatin 75 mg/m2 IV infusion on day 1,every 4 wks for max 6 cyclesCFCF5-FU 1000 mg/m2/24 hrs CI for 5 days,every 4 wksCisplatin 100 mg/m2 IV infusion on day 1,every 4 wks for max 6 cyclesStratification factors:Type of disease(locally adva
13、nced;1 metastatic site;2 metastatic sites)Prior adjuvant therapy(y/n)Measurable vs non-measurable disease CenterPrimary Endpoint:Overall SurvivalSecondary Endpoints:Progression-Free Survival Safety Time to Treatment Failure Overall Response RateClinicalTrials.gov ID:NCT00400179FLAGS Study Design24 c
14、ountries/146 centers/1053 patients/non asian trialOverall Survival(FAS)Evidence：phase III ML17032:XP vs FPKang YK Ann Oncol.2009 Jan 20.666-673 Superior ORR with XP vs.FPConfirmed response%(95%CI)XP(n=160)FP(n=156)p-valueOverall response41(3349)29(2237)0.030Superior PFS with XP vs FP Estimated proba
15、bilityHR=0.81(95%CI:0.631.04)Compared to HR upper limit 1.25,p=0.00081.00.80.60.40.20.0XP(n=139)FP(n=137)Median PFSmonths(95%CI)5.6(4.97.3)5.0(4.26.3)2002.6-2004.8 纳入纳入141 例患者例患者(中位年龄中位年龄Age:53.7ys)化疗方案化疗方案:Cape 1000mg/m2 Bid d1-14 DDP 20mg/m2 iv d1-5 q3W WHO 评价疗效评价疗效 CTC v2.0评价不良反应评价不良反应有效率有效率CR 3(
16、2.1%)PR 48(34.0%)SD 51(36.2%)PD 39(27.6%)mOS:12.0m,ORR:36.2%安全性：安全性：3/4 AE 2从临床到基础从临床到基础 序贯序贯 一线选择一线选择51TAX-GCDCF对比对比CF一线治疗晚期胃癌的随机、开放、多中一线治疗晚期胃癌的随机、开放、多中心心III期注册临床研究期注册临床研究晚期晚期/复发胃或胃食管复发胃或胃食管结合部腺癌结合部腺癌未接受过化疗，或经新未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超辅助、辅助化疗结束超过过6个月出现进展个月出现进展有可测量病灶有可测量病灶KPS70重要脏器功能符合要求重要脏器功能符合要求多烯紫杉醇顺铂
17、多烯紫杉醇顺铂/5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 顺铂顺铂/5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶A组组B组组N=2201:1 随机随机研究终点：研究终点：TTP OS、ORR、安全性、安全性DOC 60 mg/m2，CDDP 60mg/m2 d1，5-FU 600mg/m2 d1-5CDDP 75 mg/m2 d1，5-FU 600 mg/m2 civ d1-521 days/cycleNNHNFOOOHOOHOHNNFOOHOOHOHNNHFOOTPDPDAnabolicpathwayTumor5-DFUR5-FUTP:Thymidine phosphorylaseDPD:Dihydropyrimidine dehyd
18、rogenaseFUPAFBALFUH2(inactive)XelodaGrowthinhibitionFHHHHNNHOOFactors that affect Xeloda Efficacy The efficacy of Capecitabine correlated with the ratio of TP/DPD.DPD exists in various types of human cancersS-1+DDP可作为中国进展期胃癌一线治疗选择24 countries/146 centers/1053 patients/non asian trial上海(2002-2004):Cu
19、uningham 2005 ASCO abs 4001Hazard Ratio:0.J Surg Concepts Pract 2008,Vol.ECF*3cs-手术-ECF 3csDOC 30mg/m2 d1 d8;Both PF and DF appear to have efficacy against metastatic gastric cancer,with different,but acceptable,safety profiles.*34级毒性包括：81的非血液学毒性反应，Oral fluoropyrimidines5-FU 500mg 共3次术后辅助放化疗 INT-011
20、6研究设计术后病理：溃疡型中高分化腺癌，侵及全层，切缘（-），淋巴结转移 2/11，脉管癌栓及神经侵犯情况不详Relapse-free survivalYoung Mi Seol et al.IIIB期:3?Secondary Endpoints:5-FU 500mg 共3次Overall survival05101520 050100150200*(mg/kg)Exp.1 ControlTaxolTaxotereVincristineVinblastineVindesineMitomycin CDoxorubicinCDDPExp.2 ControlMethotrexateCPA100151
21、.53557.51050200DPD(pmol/mg protein/min)*P 70KPS704-6cys RR+SDUntill the patients intolerance or PD Cape1000mg/m2 bid d1-14PTX 80mg/m2 d1,8,Q3wCape1000mg/m2 bid d1-14Primary results-PTX+Cape sequenced with Cape 185 patiens，158 evaluated CR 2 cases，PR 61 cases(RR39.9%)SD 74cases（46.8%）PD 21cases（13.3）
22、DCR 86.7%同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同，导致治疗效果的差异，导致治疗效果的差异tubulin III 表达对卡培他滨联合紫杉醇化疗PFS和OS的影响57ML22697-III期多中心、随机、对照研期多中心、随机、对照研究究随随机机1:1紫杉醇卡培他滨紫杉醇卡培他滨 顺铂卡培他滨顺铂卡培他滨4周期周期直到进展直到进展或或6周期周期卡培他滨卡培他滨直到进展直到进
23、展A组组B组组 晚期晚期/复发胃或胃食管结合部腺癌复发胃或胃食管结合部腺癌 未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过6个月出现进展个月出现进展N=3202023-1-14病例分享Type of disease(locally advanced;1 metastatic site;2 metastatic sites)24 countries/146 centers/1053 patients/non asian trial40-60mg/bid1250mg/bidRandomized Phase III Study In First Line For
24、 AGC更换药物新药换老药69 95%CI 0.XP:卡培他滨 2000 mg/m2/day d1-14顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 疗程既往肿瘤标志物情况不详Phase:II,randomized手术死亡率为 2 7%CA72.DDP+替吉奥胶囊 2A？S-1:40-60 mg BID for 28 days q6wks83 ng/ml CA199 30.S Sakuramoto:N Engl J Med 357,1810-20,2007 Overall Survival1093/jjco/hynl 19Young Mi Seol et al.胃癌患者根治术后复发转移模式分析
25、-北京肿瘤医院消化内科单中心分析新辅助治疗药物、方案选择？Relapse-free survival周重复周重复32007-62007-82007-10一般状况较好一般状况较好化疗有效化疗有效病灶局限病灶局限多学科讨论多学科讨论术后病理术后病理中低分化腺癌，符合胃癌中低分化腺癌，符合胃癌 肝转移肝转移可见肿瘤细胞坏死，未见脉管癌栓可见肿瘤细胞坏死，未见脉管癌栓Overall survival(老年或体力状况较差者)62U/ml（51.Kimmie Ng et al,The Cancer journal,June 2007Overall response1093/jjco/hynl 19上海(2
26、002-2004):2 NCCN 指南更新可见肿瘤细胞坏死，未见脉管癌栓1093/jjco/hynl 19Boige V et al.Kimmie Ng et al,The Cancer journal,June 2007S-1(n=45)KEN SHIRABE，et al，HPB2006for 1 year手术死亡率为 2 7%25,p=0.Kang,Br J Cancer.4 from Japan,4 from Italy,2 from France,1from Spain or Poland卡培他滨为基础联合化疗方案较5-FU为基础方案治疗进展期胃癌总生存期及有效率。TP:Thymidi
27、ne phosphorylaseKEN SHIRABE，et al，HPB2006少量腹水，子宫肌瘤，左附件区肿物少量腹水，子宫肌瘤，左附件区肿物 胃癌卵巢转移的综合治疗胃癌卵巢转移的综合治疗手术手术+PTX+CAPECAPE：PFS 12月（月（9个月时个月时CA199升高，升高，12月时腹膜后月时腹膜后LNM）mECFadenocarcinomaConclusion:更换药物新药换老药Epub 2009 May 27.胃癌患者根治术后复发转移模式分析-北京肿瘤医院消化内科单中心分析胃癌规范治疗：NCCN指南作用Relapse-free survival替吉奥胶囊 2B?DDP 20mg/m2 iv d1-5 q3WmDCFneutropenia G 3/4status of lymph node metastasis整体考虑、系统规划、仔细观察、合理调整S Sakuramoto:N Engl J Med 357,1810-20,200725,p=0.卡培他滨 联合小剂量分次给予顺铂 一线治疗进展期胃癌安全有效。ECF 1TS-1 combination?Lee,et al.Kimmie Ng et al,The Cancer journal,June 2007Single center谢谢观看！
