1、2023-1-1412023-1-1422023-1-1432023-1-1442023-1-1452023-1-1462023-1-1478%95%二 复发/难治性NHL的治疗LGT蛋白组+20例针对细胞内生存途径的小分子物质的靶点治疗2 化疗CR后复发的难治性HL期 15例IGEV4 91例 53.国际预后指数(IPI)2007年青海全国难治性淋巴瘤学术研讨会提出“难治性淋巴瘤”的诊断标准如下：揭开淋巴瘤难治的奥秘！我院应用SELDI技术系统检测了142例恶性肿瘤患者，找到了一组患者病情恶化时的异常蛋白质组，位于M/Z为1110012000Da之间（LGT），与肿瘤患者死亡关系密切，是一个
2、良好的预警蛋白质组的指纹标志。RS细胞缺乏HLA类分子-CEPPR口服和静脉注射；期 15例揭开 美罗华失败的患者MiRNAs表达的奥妙!硼替佐咪联合ICE方案*6/12 3/12 75%二 复发/难治性NHL的治疗2012NCCN指南DLBCL指南2023-1-1481.白蛋白白蛋白 4g/dl2.血红蛋白血红蛋白 10.5g/dl3.男性男性4.年龄年龄 15*/L2023-1-149GHSG:德国淋巴瘤研究组 FF2F:无二次失败生存率 2023-1-1410方案方案2:Brice报告的评价方法报告的评价方法:1)复发时间复发时间12 个月个月 2)结外受侵结外受侵 214例例 OS 0
3、分分 93%1分分 59%2分分 43%（P值值0.001）其他其他:主攻方向：自体造血干细胞移植（AHSCT）8%95%预后欠佳的患者需要进一步提高疗效，提示6疗程的美罗华不够复发/难治 B-NHL同道携手进行和糖基化CD20单克隆抗体*每个ICE化疗周期中硼替佐咪以1,1.cAribiM GDP:96 例 63%20.ORR PFS4、当不能从化疗获益，可考虑支持、对症及止痛等姑息治疗。4 抗CD20+的单克隆抗体(美罗华，利妥昔单抗，R)ORR CR PR OS PFS方案 疗效组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂ORR CR 中位随访12月OS 3年FFTF（无治疗失败生存率）DA-EP
4、OCH 21 天 1周期)M o n t h sPET(+)PET(-)我院 R联合MOAP DICE 复发难治的DLBCL 70.年龄 572岁2023-1-1411 例数 疗效 PET(+)PET(-)HL初治 淋巴瘤新疗效评价标准最大的修改是引入了淋巴瘤新疗效评价标准最大的修改是引入了PET-CT扫描检查扫描检查,2023-1-1412经典型经典型HL:不良预后因素不良预后因素 RS细胞上表达细胞上表达MAL蛋白蛋白+RS细胞缺乏细胞缺乏HLA类分子类分子-肿瘤相关巨噬细胞增加肿瘤相关巨噬细胞增加+不良预后因素不良预后因素RS细胞上表达细胞上表达bcl-2+肿瘤微环境淋巴细胞表达肿瘤微环
5、境淋巴细胞表达TiA1+肿瘤微环境肥大细胞表达肿瘤微环境肥大细胞表达c-kit+RS细胞上表达细胞上表达CD20+这些指标的价值还要更多临床研究加以验证和评价这些指标的价值还要更多临床研究加以验证和评价 Danielle Canioni,et al.Prognostic Significance of New Immunohistochemical Markers in Refractory Classical Hodgkin Lymphoma:A Study of 59 Cases.July 2009.4(7)e6341独立良好预后因素独立良好预后因素2023-1-1413国际指数，所有患者
6、：国际指数，所有患者：低危低危 0或或1 低低/中危中危 2 中中/高危高危 3 高危高危 4或或5国际指数，患者国际指数，患者60岁岁 低危低危 0 低低/中危中危 1 中中/高危高危 2 高危高危 32023-1-14142023-1-1415根据根据FL IPI表的危险分组表的危险分组危险因素数量危险因素数量低危低危 01中危中危 2高危高危 32023-1-1416预后风险：1组 0 2组 1 3组 2 4组 3或42023-1-1417 危险因子数量危险因子数量低低 危危 0低中危低中危 1中高危中高危 2高高 危危 3或或42023-1-1418与淋巴瘤难治相关的分子标志物与淋巴瘤
7、难治相关的分子标志物2023-1-14192023-1-14202023-1-1421不良预后因素：年龄50岁、B症状、3个淋巴结区域受累、巨大肿块（直径10cm）或纵膈大肿块（第6胸椎下缘水平胸腔横径的1/3）。I 期 8例RS细胞上表达CD20+这些指标的价值还要更多临床研究加以验证和评价1、经标准方案规范化疗四周期肿瘤缩小不足50%或病情49例复发或难治DLBCL患者ORR CR PR OS PFSCR PR OR 稳定 进展骨髓瘤、难治性淋巴瘤目前没有明确定义和统一的诊断标准。2）淋巴瘤的类型、淋巴瘤类型发生变化、出现新80mg剂量 6例（30%）2010,6(1):41-6.美国M.
8、蛋白酶体抑制剂硼替佐咪抑制HL的NF-B的活性：I期临床试验 HL13例 5例（一）复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤国际指数，患者60岁阿尔及利亚AribiM a ESHAP 复发/难治 55%11.不良预后因素：年龄50岁、B症状、3个淋巴结区域受累、巨大肿块（直径10cm）或纵膈大肿块（第6胸椎下缘水平胸腔横径的1/3）。PET(+)PET(-)我院应用SELDI技术系统检测了142例恶性肿瘤患者，找到了一组患者病情恶化时的异常蛋白质组，位于M/Z为1110012000Da之间（LGT），与肿瘤患者死亡关系密切，是一个良好的预警蛋白质组的指纹标志。2023-1-14232023-1-14242
9、023-1-1425解救化疗后建议行解救化疗后建议行ASCT Santoro A，Haematologic 2007，92（1）：35-415.Bartlett N，Annals of Oncology 18(6):1071-1079 2023-1-14262023-1-1427 ORR CR 中位随访12月 10例难治的NLPHL，86%57%持续缓解15例复发/难治的I-II其患期NLPHL100 57%中位疾病进展时间为33月 GHSG II期临床研究期临床研究2023-1-14282023-1-14292023-1-14302023-1-14312023-1-14322023-1-14
10、33NP BCNU+VP16 等 38例CEPPR口服和静脉注射；应用利妥昔单抗每周一次375mg/m2，治疗4周后，期临床研究 期临床研究TIME(month)针对细胞内生存途径的小分子物质的靶点治疗#美国西雅图的高帕尔(Gopal)3)免疫功能差FOXP3/GrB12 化疗CR后复发的难治性HL我院 R联合MOAP DICE 复发难治的DLBCL 70.MGCD0103 复发/难治 CR/PRRS细胞上表达MAL蛋白+2010年ASH会议MINT研究：FL IPI标准NCCN指南推荐用：ABVD、StanfordV、剂量递增的BEACOPP方案 淋巴结,N1-N3，无脏器浸润ORR CR
11、PR OS PFS1）难以克服的耐药性抗血管增生治疗雷那度胺效低毒的方案至关重要早期复发（6个月）、IV期、大肿块、B组症状和淋巴结外侵犯。2023-1-14342023-1-1435Blood 2002;99:1136-43Clin Lymphoma Myeloma 2006;6:455-7Expert Opin.Pharmacother.2009;10(6):983-9952023-1-14362023-1-1437LGT蛋白8000900010000110001200080009000100001100012000 02040800090001000011000120008067.5+H
12、11670.2+H02040800090001000011000120008066.3+H11654.0+H02040800090001000011000120008067.2+H11669.7+H02040800090001000011000120008067.3+H11669.2+H02040800090001000011000120008060.1+H11672.4+H2023-1-14382023-1-14392023-1-1440IPI低中危组中低中危组中LGT+与与LGT-Survival FunctionsCases weighted by VAR00003VAR00001504
13、03020100Cum Survival1.11.0.9.8.7.6.5VAR00003 2.00 2.00-censored 1.00 1.00-censoredTIME(month)1 低危、低中危组低危、低中危组LGT蛋白蛋白+2 低危、低中危组低危、低中危组LGT蛋白蛋白LGT蛋白蛋白+复发后可以考虑放疗。国际预后指数（IPI）高Cancer Res Ther.LGT蛋白+中位生存期12月，其中 5人在短期死亡（111个月）GHSG:德国淋巴瘤研究组 FF2F:无二次失败生存率挑战难治性淋巴瘤！CEPPR口服和静脉注射；2009;10(6):983-995AHSCT联合靶向治疗 自体移
14、植与单克隆抗体联合应用：ASH 年会公布,与单用AHSCT相比,AHSCT联合抗CD20单抗治疗组,生存率显著较高(P=0.美国M.II期 24例包括淋巴瘤、49例复发或难治DLBCL患者这些指标的价值还要更多临床研究加以验证和评价4(7)e6341揭开 美罗华失败的患者MiRNAs表达的奥妙!和糖基化CD20单克隆抗体国际预后指数（IPI）高复发难治B-NHL10例Moskowitz CH et al等 年龄60岁2023-1-14414 有效组有效组LGT-2 难治组难治组LGT-1 难治组难治组LGT+3 有效组有效组LGT+LGT+LGT+2 284.2%2023-1-1442Surv
15、ival FunctionsTIME706050403020100Cum Survival1.11.0.9.8.7.6.5.4GROUP 2 2-censored 1 1-censoredTIME(month)P1/3年龄 45岁难治组*28例蛋白激酶:PKC活性增强HRS细胞表面CD30抗原，是单克隆抗体的治疗靶点。利妥昔单抗(rituximab,美罗华)联合化疗治疗 复发和难治性DLBCL疗效观察2023-1-1462完全人源化的二代完全人源化的二代CD20单克隆抗体单克隆抗体和糖基化和糖基化CD20单克隆抗体单克隆抗体,3.新一代CD20单克隆抗体 挑战难治性淋巴瘤！挑战难治性淋巴瘤！揭
16、开淋巴瘤难治的奥秘！揭开淋巴瘤难治的奥秘！基因研究基因研究 将预后因素引入到分层治疗将预后因素引入到分层治疗 开发新药，靶向治疗开发新药，靶向治疗 个体化治疗个体化治疗 同道携手进行同道携手进行 大样本、多中心难治性淋巴瘤临床试验研究大样本、多中心难治性淋巴瘤临床试验研究 山西医学科学院山西医学科学院.山西大医院山西大医院山西医学科学院山西医学科学院.山西大医院门诊山西大医院门诊 山西大医院淋巴肿瘤科开业誌 山西大医院淋巴肿瘤科特色介绍山西大医院淋巴肿瘤科特色介绍 山西大医院淋巴肿瘤科是集医疗、教学、研究为一体，山西大医院淋巴肿瘤科是集医疗、教学、研究为一体，山西省唯一的山西省唯一的以诊治以诊
17、治淋巴系统恶性肿瘤淋巴系统恶性肿瘤为特色的科室。为特色的科室。主攻方向：主攻方向：淋巴系统恶性肿瘤的基础研究与诊断和治疗淋巴系统恶性肿瘤的基础研究与诊断和治疗 收治范围：收治范围：包括淋巴瘤、包括淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓瘤、急急/慢性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、组织细胞和树突细胞肿瘤，组织细胞和树突细胞肿瘤，兼治化疗敏感的恶性肿瘤。兼治化疗敏感的恶性肿瘤。诊疗特色诊疗特色1.淋巴瘤的基因组学与蛋白组学研究淋巴瘤的基因组学与蛋白组学研究 本团队近十年来在淋巴瘤基因组学及蛋白组学改变与淋本团队近十年来在淋巴瘤基因组学及蛋白组学改变与淋巴瘤生物学特性的研究方面做了大量工作，在一定程度上巴瘤生物学
18、特性的研究方面做了大量工作，在一定程度上阐明了非霍奇金淋巴瘤的发生机制，并发现了一些可能的阐明了非霍奇金淋巴瘤的发生机制，并发现了一些可能的治疗靶点。治疗靶点。基因组学方面，发现基因组学方面，发现DNA修复基因修复基因XRCC1 R280H的基因的基因多态性与非霍奇金淋巴瘤（多态性与非霍奇金淋巴瘤（NHL）的发生密切相关）的发生密切相关,对发现对发现非霍奇金淋巴瘤患者遗传易感性，进一步筛查高危人群有非霍奇金淋巴瘤患者遗传易感性，进一步筛查高危人群有一定的意义。一定的意义。应用表面增强激光解吸离子化一飞行时间一质谱应用表面增强激光解吸离子化一飞行时间一质谱(SELDI-TOFMS)蛋白质芯片技术
19、报道发现蛋白质芯片技术报道发现 血清血清M/Z为为6880、8564、8692和和13751的的四组蛋白质，对早期诊断淋巴瘤有一定的价值。四组蛋白质，对早期诊断淋巴瘤有一定的价值。DLBCL与与FL之间有之间有3个差异表达蛋白个差异表达蛋白3379、3976和和4302，对病理分型有一定意义。难治性弥，对病理分型有一定意义。难治性弥漫大漫大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(DLBCL)与治疗敏感的与治疗敏感的DLBCL比较，质比较，质/荷荷4795和和4998蛋白低表达，该蛋白缺失可能是复发蛋白低表达，该蛋白缺失可能是复发/难治难治DLBCL发生机制之一，发生机制之一，可能成为复发可能成为复发/难治难治
20、DLBCL的治疗靶点。的治疗靶点。M/Z为为11000-12000蛋白蛋白（LGT）与）与6107、7974、8067三组蛋白质联合检测，作为三组蛋白质联合检测，作为DLBCL预后预后不良的特异性血清学蛋白标志，可能补充不良的特异性血清学蛋白标志，可能补充IPI的不足的不足 淋巴瘤病理分型与国际淋巴瘤病理分型与国际WHO分型接轨，发现了罕见的灰区淋巴瘤亚分型接轨，发现了罕见的灰区淋巴瘤亚型，型，Ki-67在在DLBCL组织中的高表达与组织中的高表达与Ann Arbor分期、分期、IPI指数及近期指数及近期疗效有关；在疗效有关；在Ki-67高表达组中，高表达组中，Ki-6790%者较者较50%9
21、0%者近期疗效者近期疗效差。进一步深入研究对提高淋巴瘤患者的诊断与治疗水平具有重要意义。差。进一步深入研究对提高淋巴瘤患者的诊断与治疗水平具有重要意义。蛋白组学研究蛋白组学研究2023-1-1471 血清LDH1正常值3、CR后两次或两次以上复发者；Antibody Therapy for MaligantLymphoma.80mg剂量 6例（30%）CEPPR口服和静脉注射；DHAP 113 例 52%31%和糖基化CD20单克隆抗体Cancer,2008,112（10）：22282232.应用利妥昔单抗每周一次375mg/m2，治疗4周后，年龄 572岁Blood 2002;99:1136
22、-43白细胞增高（白细胞计数 15*109/L）DLBCL化疗后 接受R-CHOP方案（47例）5年OS 53%85%血清LDH水平 正常上限（ULN）三、复发和难治的可能原因二、难治复发淋巴瘤亟待解决的问题：Clin Lymphoma Myeloma.CEPPR口服和静脉注射；Leuk Lymphoma.淋巴结,N1-N3，无脏器浸润ORR CR 中位随访12月针对细胞内生存途径的小分子物质的靶点治疗2023-1-14722023-1-14732023-1-14742023-1-14752023-1-14762023-1-14774、造血干细胞移植后复发者；LGT可能是DLBCL预后不良的血
23、清蛋白学标志DLBCL具有上述一项者即可诊断为难治性淋巴瘤。ORR 3Y生存率 DFS EFS的淋巴瘤类型。III期 15例和糖基化CD20单克隆抗体GHSG应用评价结果临床特征 病例数Mini-BEAM3 34例 49%33%82%在成功挽救性治疗的基础上,加干细胞移植支持下的超大剂量化疗,可再次缓解甚至治愈.CEPPR口服和静脉注射；6%37%37.大约10%新诊断的HL和16%复发HL的血清中检测到IL-13。*每个ICE化疗周期中硼替佐咪以1,1.AHSCT后复发DLBCL *18 58%27%36%22%根据FL IPI表的危险分组2012NCCN指南DLBCL指南白血病.国际预后指数(IPI)挑战难治性淋巴瘤！挑战难治性淋巴瘤！揭开淋巴瘤难治的奥秘！揭开淋巴瘤难治的奥秘！基因研究基因研究 将预后因素引入到分层治疗将预后因素引入到分层治疗 开发新药，靶向治疗开发新药，靶向治疗 个体化治疗个体化治疗 同道携手进行同道携手进行 大样本、多中心难治性淋巴瘤临床试验研究大样本、多中心难治性淋巴瘤临床试验研究
