1、1概 述1906年提出靶向制剂的概念70-80年代，分子生物学、细胞生物学和材料科学等飞速进步，推动了靶向制剂开始进行比较全面研究靶向制剂（靶向给药系统，targeting drug system,TDS）:借助载体、配体或者抗体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。2靶向制剂优点药物制剂的给药途径与方法对药物作用至关重要，靶向给药具有优越性提高药效、降低毒副作用、提高患者顺应性也适合具药动学和生物药剂学缺陷的药物成功的靶向制剂：定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解。3一、靶向制剂的分类一、靶向制剂的分类按靶向的目标1.靶向至器官、组
2、织2.特定的细胞3.细胞内组织靶向的原理1.被动靶向2.主动靶向3.物理化学靶向4定义：是根据机体内不同的组织、器官或细胞对不同大小的微粒具有不同的滞留性，将药物包裹或嵌入各种类型的微粒中，从而被不同的组织、器官或细胞阻留或摄取的胶体或混悬的微粒制剂。l载药微粒被单核-巨噬系统巨噬细胞（尤其Kupffer细胞）摄取，因此是通过正常的生理过程运送到肝、脾等器官，若要求达到其它靶部位就有困难。被动靶向被动靶向 (passive targeting preparation(passive targeting preparation，自然靶向制剂，自然靶向制剂)5体内分布取决于：微粒的粒径和表面特性
3、微粒的粒径：7m，肺组织或肺细胞 2.5-10m，大部分积聚于巨噬系统 7m，肝、脾中的巨噬细胞摄取 200-400nm，纳米囊和纳米球集中于肝后迅速被清除 100nm，缓慢积聚于骨髓 微粒的表面特性 带负电荷的微粒电势愈大，愈易被肝的网状内皮 系统截留，而靶向于肝 正电荷的微粒易被肺的毛细血管截留，而靶向于肺 表面疏水微粒易吸附调理素，黏附在巨噬细胞表面 易浓集于肝 表面亲水微粒不易受调理，而靶向于肺 6主动靶向制剂主动靶向制剂（active targeting preparation）:l定义：是用修饰的药物载体作为定义：是用修饰的药物载体作为“导弹导弹”，将药物，将药物定向地运送到靶区浓
4、集发挥药效。包括：定向地运送到靶区浓集发挥药效。包括：载药微粒表面修饰成亲水表面，不被巨噬细胞识别。如：长循环脂质体、糖基修饰的脂质体、修饰的微乳，聚乙二醇修饰的纳米球等连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或连接单克隆抗体，如：免疫脂质体、免疫纳米球等将药物修饰成前体药物7物理化学靶向物理化学靶向 (physical and chemical targeting preparation):l 定义：应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定义：应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。包括：定部位发挥药效。包括：应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，采用体外磁响应导向至靶部位。如：磁性微球
5、、磁性纳米囊等使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，如：热敏脂质体利用对pH敏感的载体制成pH敏感制剂，如：pH敏感脂质体动脉栓塞靶向制剂，如：栓塞微球、栓塞复乳等。8二、靶向性评价二、靶向性评价1.1.相对摄取率相对摄取率r re e：re=(AUCi)P/(AUCi)s2.2.靶向效率靶向效率t te e：te=(AUC)靶靶/(AUC)非靶非靶3.3.峰浓度比峰浓度比C Ce e Ce=(Cmax)p/(Cmax)sr re e和和t te e越大，表示靶向性越强越大，表示靶向性越强C Ce e越大。表示改变分布越强越大。表示改变分布越强9被动靶向制剂被动靶向制剂l包括：脂质体、乳剂、微球
6、、纳米囊和纳米球等载 药微粒制剂乳剂乳剂lO/W型乳剂：适合亲脂性药物，靶部位：肝、脾、肾lW/O或W/O/W:适合水溶性药物。靶部位：淋巴系统。lW/O型是目前抗癌药淋巴靶向最有效的剂型。l靶向性与粒径有关：0.10.5m 肝、脾；212m毛细血管；712m肺 10 定义：将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所得的超微型球状载体。第一节第一节 脂质体脂质体(liposomes)一、概一、概 述述发展历史：最早是指天然脂类化合物悬浮再水中形成的具有双层封闭结构的泡囊70年代末首先将脂质体作为药物载体应用近年来进展迅速11v 外形有球形、椭圆形等，直径从几十纳米到几微米外形有球形、椭圆形等，
7、直径从几十纳米到几微米v 结构分类结构分类:(1)(1)小单室脂质体：小单室脂质体：20-80nm20-80nm (2)(2)大单室脂质体：大单室脂质体：100-1000nm100-1000nm,LUVs (3)(3)多室脂质体：多室脂质体：1-5m1-5m1213141516Polar Head GroupsThree carbon glycerol17181920脂质体的理化性质 相变温度(phase transition temperature)21磷脂的结构和相变温度磷脂的结构和相变温度22 电性：脂质体表面电性与其包封率、稳定 性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。酸性脂质，荷负电，如：
8、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸等 含碱基（胺基）脂质体，荷正电，如十八胺的脂质体 不含离子的脂质体，电中性。23242.2.缓释性：缓释性：脂质体减少被包封药物的肾排泄和代谢而 延长药物在血液中的滞留时间，使药物缓慢 释放及延长药物的作用时间。释放速率与脂 质体的组分和类型直接相关。253.3.降低药物毒性：降低药物毒性：富集于肝、脾和骨髓的网状内皮细胞富集于肝、脾和骨髓的网状内皮细胞 降低对心、肾的毒性降低对心、肾的毒性4.4.保护药物提高稳定性：保护药物提高稳定性：脂质体可提高药物体内、外的稳定性脂质体可提高药物体内、外的稳定性261、薄膜分散法(film dispersion method)磷脂、
9、胆固醇、脂溶性药物+氯仿溶解 旋转蒸发成薄膜加入磷酸盐缓冲液(水溶性药物)搅拌成品例：例：放线菌素放线菌素D 脂质体脂质体 取取卵磷脂：磷脂酰丝氨酸：胆固醇卵磷脂：磷脂酰丝氨酸：胆固醇(9:1:10)溶于氯仿，减溶于氯仿，减压蒸去氯仿使在器壁上形成膜，将含有压蒸去氯仿使在器壁上形成膜，将含有放线菌素放线菌素D的磷酸盐的磷酸盐缓冲液缓冲液加入上述容器内，在振荡器上混合均匀，超声处理加入上述容器内，在振荡器上混合均匀，超声处理1h形成形成0.3-1um的单室脂质体，放置的单室脂质体，放置30min后，将此后，将此混悬液通过混悬液通过Sephadex G-50层析柱层析柱，收集脂质体，除去未包入脂质
10、体内的，收集脂质体，除去未包入脂质体内的放线菌素放线菌素D，即得含放线菌素，即得含放线菌素D脂质体脂质体27283.3.冷冻干燥法冷冻干燥法 类脂质经超声处理高度分散于水溶液中+冻结保护剂冷冻干燥干燥物分散到含药的水性介质中脂质体特点：适合包封对热敏感的药物29*分离脂质体的方法：分离脂质体的方法：凝胶柱层析法、透析法、超速离心法、离子柱交凝胶柱层析法、透析法、超速离心法、离子柱交换法换法5、超声波分散法：磷脂、胆固醇、脂溶性药物+有机溶剂溶解加入磷酸盐缓冲液(水溶性药物)蒸发 除去有机溶剂残液超声处理分离出脂质体混悬于磷酸盐缓冲液中(大部分为单室脂质体)30313233PEG Extends
11、 5 nm from Lipid Bilayer Interface343536100100373839 给药途径给药途径40微微 球球(microspheres)(microspheres)药物制成微球后主要特点：1.缓释长效；2.靶向作用1靶向性：属被动靶向 7m时，靶向于肝、脾；7 25m时，靶向于肺组织或肺气泡 41纳 米 粒nanoparticles:由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。纳米囊nanocapsules:膜壳药库型纳米球nanospheres:骨架实体型注射应用不易阻塞血管 纳米粒经静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布在肝（6
12、0-90%），脾（2-10%），肺（3-10%），少量进入骨髓，有些纳米粒(囊)具有在某些肿瘤中聚集的倾向，有利于抗肿瘤药物的应用。42例：环孢菌素A制成聚氰基丙烯酸异丁酯纳米 囊，由于其淋巴定向性，较普通制剂明显降低肾毒性。43主动靶向制剂主动靶向制剂l修饰药物载体修饰脂质体修饰纳米乳修饰微球修饰纳米球l前体药物抗癌前体药物脑部靶向前体药物结肠靶向前体药物l药物大分子复合物44修饰药物载体修饰药物载体原理：l由亲水表面代替载体疏水表面，有利于肝脾以外的单核-巨噬细胞系统吞噬作用，又称反向靶向l利用抗体修饰，定位于细胞表面抗原的免疫靶向制剂451.修饰脂质体修饰脂质体1.1 长循环脂质体长循环
13、脂质体(long-circulation liposome)：定义：脂质体表面经适当修饰后，可避免单定义：脂质体表面经适当修饰后，可避免单 核巨噬细胞吞噬，延长在体内循环系核巨噬细胞吞噬，延长在体内循环系 统的时间。统的时间。常用常用PEG修饰：修饰：PEG链亲水，增强脂质体亲水性链亲水，增强脂质体亲水性46PEG Extends 5 nm from Lipid Bilayer Interface471.2免疫脂质体免疫脂质体:脂质体表面接抗体使具有对靶细胞分子水平上的识脂质体表面接抗体使具有对靶细胞分子水平上的识别能力，可提别能力，可提 高脂质体的专一靶向性。高脂质体的专一靶向性。481.3
14、 糖基修饰的脂质体：带有半乳糖残基被肝摄取；甘露糖残基被K细胞摄取 氨基甘露糖的衍生物分布于肺49前体药物前体药物原理：活性药物衍生化而成药理惰性物质，在体内经化学反应或酶反应，使活性母体药物再生而发挥治疗作用。关键是靶部位具有相应的酶且足量抗癌前体药物：磷酸酯酶或酰胺酶脑部靶向前体药物：如L多巴结肠靶向前体药物：结肠部位特殊酶，如主要存在于 结肠的微菌群产生的偶氮降解酶，具降解水溶性化合 物偶氮芳香键的能力，偶氮前体药物则可选择性地释 放母体药物到结肠。50药物大分子复合物药物大分子复合物Z原理：药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究Z主要利用肿瘤血管的ER
15、P效应(Enhanced permeablity and retention effect)即对大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄积增加。51物理靶向制剂物理靶向制剂J 磁性靶向制剂J 热敏靶向制剂J 栓塞靶向制剂J pH敏感的靶向制剂52磁性微球：磁性微球：通常注射（通常注射（1 13m3m以下）或口服（可稍大）以下）或口服（可稍大）制备条件：制备条件：磁性物质：超细磁流体：FeOFe2O3或Fe2O3，黑色胶体溶液，粒径在215nm范围的超细球形粒子组成。反应式：2Fe3+Fe2+8OH-=FeOFe2O3+4H2OFe2O3 制备方法：一步法：在成球前加入磁性物质 两步法：先制成
16、微球，再将微球磁化 体外磁场:引导药物载体在体内定向移动和定位集中磁性靶向制剂53栓塞微球栓塞微球 动脉栓塞：通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶器官动脉栓塞：通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶器官 或靶组织的医疗技术或靶组织的医疗技术 目的：目的：阻断对靶区的血供和营养，使肿瘤细胞缺血坏死；阻断对靶区的血供和营养，使肿瘤细胞缺血坏死；栓塞制剂含有抗肿瘤药物，使靶区长时间维持较高栓塞制剂含有抗肿瘤药物，使靶区长时间维持较高 药物浓度。则具有栓塞和靶向性化疗的双重作用。药物浓度。则具有栓塞和靶向性化疗的双重作用。例如：动脉栓塞米托蒽醌乙基纤维素微球，体内平均 滞留时间为注射剂的2.45倍；顺铂壳聚糖栓塞微球，供犬动脉栓塞一个月，病 理切片可见栓塞区仍有微球存在，说明可起栓塞 和靶向性的化疗双重作用。栓塞靶向制剂54热敏脂质体：由不同比例类脂质制得不同相变温度的 脂质体，在相变温度时由胶态液晶态，膜通透性，药物释放速率pH敏感脂质体：利用肿瘤间质液pH周围正常组织热敏靶向制剂pH敏感的靶向制剂55
