1、高血压的联合治疗为什么要降压治疗？v长期有效的降压治疗能显著减少心脑血管疾病的发病率和死亡率。获益大小受患者心血管疾病危险度、血压控制目标水平、治疗方案、以及降压以外有利作用或不利作用的影响。但是，降压治疗的益处主要来自血压降低本身。v目前公认的降压目标是140/90mmhg（1mmhg=0.133kpa），糖尿病患者、已患心血管疾病及肾病的患者更要降至130/80mmhg。v我国对老年人规定的降压目标是150/90mmhg。v要达到目标血压，绝大多数患者需要2种以上降压药物联合治疗。降压要达到的目标 一、为什么需要联合降压治疗？v1.高血压是一种多因素疾病，发病机理非常复杂，一类药物只能针对
2、一种发病机理，难以对所有的病人有效。要想使绝大多数高血压患者血压达标，需要用2种以上同作用机理的降压药物联合治疗。v2.不同作用机理的降压药小剂量联合应用，可明显增加降压疗效，而不良反应不会明显增加，甚至有些不良反应还会相互抵消或明显减轻。v3.不同峰效应时间的药物联合可能延长降压时间，使降压更平稳。v4.降压药对于靶器官的保护作用，在联合治疗时可能加强。二、高血压联合治疗的原则 ACEI/ARB合理利尿剂/CCB合用。DHPCCB和受体阻滞剂合用可以减轻前者引起的心悸、脸红等副作用 CCB和ACEI/ARB合用，前者引起的踝部水肿可明显减少。以下情况两种药物不宜联合应用：相同作用机制的不同种
3、药物，联合后疗效增加不明显，而副作用却可能明显增加 如：受体阻滞剂和NDHPCCB、保钾利尿剂和ACEI/ARB等。三、各种降压药联合治疗方案 ACEI/ARB通过抑制RAAS使外周阻力下降，而利尿剂可以使血容量减少，两者疗效互补。此外利尿剂可以延长ACEI/ARB作用时间，从而使降压更平稳。利尿剂引起的RAAS激活、血钾下降、胰岛素抵抗和糖耐量异常、血尿酸增高等不良反应，可被ACEI/ARB减轻或抵消。CCB扩张小动脉减少血管阻力，同时也有排纳减少血容量作用，受体阻滞剂则通过负性肌力作用和负性频率作用减少心输出量，两者合用疗效互补。此外CCB可抵消受体阻滞剂引起的外周血管阻力增加，而受体阻滞
4、剂则可抵消CCB引起的交感神经兴奋的副作用。再则，CCB和受体阻滞剂都有抗心绞痛作用，所以对合并稳定性心绞痛的患者，疗效也是增加的。ACEI/ARB和CCB都可使外周血管阻力减少，因而有协同降压作用。CCB引起的交感神经活性增加及踝部水肿可被ACEI/ARB抵消。由于CCB有抗心绞痛的作用，ACEI/ARB有抑制心肌重构、减少蛋白尿作用，所以这一联合方案适用于心肌梗塞后有心绞痛，或者糖尿病肾病有蛋白尿患者。此外，这一联合方案对于血糖和脂质代谢也无不良影响。ACOMPLISH研究显示，ACEI/ARB+CCB明显优于利尿剂+受体阻滞剂或ACEI/ARB+利尿剂。CCB主要减少外周阻力，同时也有排
5、钠作用，与利尿剂的排钠减少血容量作用可达到疗效的互补。但是DHP CCB和利尿剂都可以在一定程度上激活交感神经和RAAS，因而不是最好的联合方案。NDHP CCB不会引起交感神经激活，因而可能更适合与利尿剂联合应用。受体阻滞剂通过减少心输出量降压，利尿剂可以减少血容量，因而两者疗效有协同作用。受体阻滞剂还可以抵消利尿剂引起的RAAS系统和交感神经兴奋作用。这一联合方案适用于高血压合并心衰者。但是这一方案对代谢影响较大，因而合并糖尿病、痛风、及高脂血症者不宜使用。受体阻滞剂使血浆肾素活性降低，使血管紧张素转变为血管紧张素减少，因而在理论上可以减低ACEI/ARB的降压疗效。但是另一方面，ACEI
6、/ARB长期使用后，由于缺少负生物反馈，肾小球旁器细胞被激活，肾素分泌因而增加，这种不良作用可被受体阻滞剂抵消。所以，这两类药物联合方案应用于高血压目前尚有疑问，有待进一步积累经验。与高血压不同，这一联合方案用于心衰则有许多临床试验证明有效。理论上，ARB可以克服ACEI使用后引起的醛固酮逃逸现象，因此两者合用可能有协同降压作用。此外两者降压以外的器官保护作用（如减少微量白蛋白尿和改善心衰患者的血流动力学等方面），也可能加强。已有临床试验，如:CALM（Canadesartan and Lisinopril Microalbuminuria Study）、Val-HeFT（Valsartan
7、Heart Failure Trial）、CHARM-added（Candesartan in Heart failure：Assessment of Reduction in Mortality and morbidity-Added）等，以及最近发表的ONTARGET研究了ACEI+ARB的疗效。目前这一联合治疗的方案只用于肾性高血压，合并蛋白尿病人。如利血平、可乐定、甲基多巴等抗交感神经药物与利尿剂合用有协同降压作用。利血平和利尿剂的复方制剂在国内目前还广泛应用。但是目前尚无证据显示这一联合方案可以降低心血管死亡率。可抵消血钾水平的升高或降低，适用于高血压合并心衰的患者，但长期应用可影响
8、血脂、血糖、血尿酸水平。应用最广泛，且疗效和好的方案有：vACEI/ARB+CCB、v利尿剂+受体阻滞剂、v利尿剂+NDHP-CCB、v利尿剂+ACEI/ARB、v受体阻滞剂+DHP-CCB。v尤其是ACEI/ARB+CCB在降压达标和减少终点事件方面尤为突出。降低系统高血压降低肾小球内高压高血压肾损害依赖于升高的系统血压传递到肾小球毛细血管的程度，通过有效降压，间接改善肾小球高压、高滤过，延缓肾损害进展。大量的临床和基础研究均显示代谢异常与高血压关系密切。有无保护作用的关键是能否将血压降达目标值扩张入球小动脉 扩张出球小动脉但是这一方案对代谢影响较大，因而合并糖尿病、痛风、及高脂血症者不宜使
9、用。可抵消血钾水平的升高或降低，适用于高血压合并心衰的患者，但长期应用可影响血脂、血糖、血尿酸水平。减少生长因子的促有丝分裂作用高血压肾损害依赖于升高的系统血压传递到肾小球毛细血管的程度，通过有效降压，间接改善肾小球高压、高滤过，延缓肾损害进展。降压药对于靶器官的保护作用，在联合治疗时可能加强。通过干预Ang致血管细胞增生肥大，肾小球系膜增生、肥厚和细胞外基质沉积作用及减少细胞因子的生成等非血流动力学效应减少改善肾小球滤过膜的通透性、减少肾脏细胞外基质沉积，有效减少尿蛋白的排泄，延缓肾损害进展。改善尿毒症性肾钙质沉着血管紧张素受体拮抗剂(ARB)增加肾小球内高压ACEI/ARB+利尿剂：肾有利
10、，后者对肾有害所以，这两类药物联合方案应用于高血压目前尚有疑问，有待进一步积累经验。高血压合并DM的治疗目标但是目前尚无证据显示这一联合方案可以降低心血管死亡率。副作用可能会叠加的药物四、小剂量联合方案的优点 v一般来说，小剂量（亚临床剂量或普通临床起始剂量）联合用药可达到疗效互补，减少副作用的结果，适合人群较广，相对禁忌症较少。而单药增加剂量，降压疗效未必相应按比例增加，副作用肯定会明显增加，最后用药总量也可能增大。五、高血压合并临床情况时联合降压治疗的选择高血压合并糖尿病v大量的临床和基础研究均显示代谢异常与高血压关系密切。许多代谢危险因素，如肥胖、血脂异常、糖尿病、痛风等与高血压关系密切
11、，各种代谢危险因素出现往往先于高血压，血压升高可能是代谢异常的一种后果或重要中间环节，心肾血管损害则是代谢异常与高血压综合作用的结果。高血压合并DM的治疗目标v血压必须达标 目前全球基本共识认为，糖尿病患者血压控制目标为1g的患者血压应控制到125/75mmHg。v提早保护靶器官。v尽早开始药物干预控制代谢危险因素 高血压合并高血压合并DM的首选药物的首选药物血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)(ACEI)血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂(ARB)(ARB)钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂(CCB)(CCB)ACEI/ARB为第一选择v可增加胰岛素敏感性v有肾保护作用 AC
12、EI和ARB有肾保护作用，微白蛋白尿一旦出现，即应使用ACEI或ARB。ACEI被证明能延缓1型糖尿病的肾并发症进展，ARB和ACEI均能延缓2型糖尿病发生大量白蛋白尿。合并大量白蛋白尿或肾功能不全的2型糖尿病患者，推荐ARB作为降血压首选。ACEI/ARB肾保护作用的机制v血压依赖性肾脏保护作用（间接）高血压肾损害依赖于升高的系统血压传递到肾小球毛细血管的程度，通过有效降压，间接改善肾小球高压、高滤过，延缓肾损害进展。非血压依赖性肾脏保护作用（直接）vAng选择性收缩出球小动脉，ACEI通过抑制Ang的合成而阻断Ang的作用，舒张出球小动脉，从而降低肾小球内压。v通过干预Ang致血管细胞增生
13、肥大，肾小球系膜增生、肥厚和细胞外基质沉积作用及减少细胞因子的生成等非血流动力学效应减少改善肾小球滤过膜的通透性、减少肾脏细胞外基质沉积，有效减少尿蛋白的排泄，延缓肾损害进展。ACEI用药注意事项用药注意事项 肾功能不全（肾功能不全（SCrSCr3mg/dl3mg/dl）时可用）时可用ACEIACEI治疗，但是需治疗，但是需注意如下副作用：注意如下副作用：引起高钾血症引起高钾血症血清肌酐（血清肌酐（SCrSCr）上升）上升 两种情况：两种情况：SCrSCr升高幅度升高幅度3030，1 12 2周内自行恢复周内自行恢复 SCrSCr升高幅度升高幅度3030、或、或1.5mg/dl1.5mg/dl
14、，且，且 两周未能恢复两周未能恢复-前者为正常反应，后者提示肾脏缺血前者为正常反应，后者提示肾脏缺血ARB较ACEI的主要优点对肾脏局部作用上，对肾脏局部作用上，ARBARB与与ACEIACEI可能有如下不同：可能有如下不同：扩张出、入球小动脉强度的差异，扩张出、入球小动脉强度的差异，ARBARB不如不如ACEIACEI明显，故肾功能不全病人服用明显，故肾功能不全病人服用 ARB ARB 后后SCrSCr升升高较少见高较少见 肾脏贮钾作用肾脏贮钾作用 ARB ARB 比比 ACEI ACEI轻，故肾功能不轻，故肾功能不全病人服全病人服ARBARB后，发生高血钾症较少后，发生高血钾症较少 尽早开
15、始药物干预控制代谢危险因素全病人服ARB后，发生高血钾症较少有无保护作用的关键是能否将血压降达目标值一般来说，小剂量（亚临床剂量或普通临床起始剂量）联合用药可达到疗效互补，减少副作用的结果，适合人群较广，相对禁忌症较少。CCB扩张小动脉减少血管阻力，同时也有排纳减少血容量作用，受体阻滞剂则通过负性肌力作用和负性频率作用减少心输出量，两者合用疗效互补。降压药对于靶器官的保护作用，在联合治疗时可能加强。此外CCB可抵消受体阻滞剂引起的外周血管阻力增加，而受体阻滞剂则可抵消CCB引起的交感神经兴奋的副作用。血清肌酐（SCr）上升 两种情况：改善尿毒症性肾钙质沉着互补提高疗效：ACEI/ARB合理利尿
16、剂/CCB合用。再则，CCB和受体阻滞剂都有抗心绞痛作用，所以对合并稳定性心绞痛的患者，疗效也是增加的。利血平和利尿剂的复方制剂在国内目前还广泛应用。目前全球基本共识认为，糖尿病患者血压控制目标为1g的患者血压应控制到125/75mmHg。-前者为正常反应，后者提示肾脏缺血不同峰效应时间的药物联合可能延长降压时间，使降压更平稳。扩张入球小动脉 扩张出球小动脉ACEI明显，故肾功能不全病人服用 ARB 后SCr升高血压肾损害依赖于升高的系统血压传递到肾小球毛细血管的程度，通过有效降压，间接改善肾小球高压、高滤过，延缓肾损害进展。目前全球基本共识认为，糖尿病患者血压控制目标为1g的患者血压应控制到
17、125/75mmHg。但是目前尚无证据显示这一联合方案可以降低心血管死亡率。CCB有关双氢吡啶类有关双氢吡啶类CCBCCB肾脏保护作用的争论：肾脏保护作用的争论：H降低系统高血压降低系统高血压降低肾小球内高压降低肾小球内高压H扩张入球小动脉扩张入球小动脉 扩张出球小动脉扩张出球小动脉 增加肾小球内高压增加肾小球内高压 从肾小球血液动力学角度看，从肾小球血液动力学角度看，前者对前者对 肾有利，后者对肾有害肾有利，后者对肾有害CCBH有无保护作用的关键是能否将血压降达目标值有无保护作用的关键是能否将血压降达目标值H如能将血压控制达目标值，肾小球内压力仍将如能将血压控制达目标值，肾小球内压力仍将减低
18、减低,而能有效保护肾脏而能有效保护肾脏CCB 双氢吡啶类双氢吡啶类CCBCCB也具有一些非肾小也具有一些非肾小球血液动力学效应，保护肾脏球血液动力学效应，保护肾脏v减少肾脏肥大减少肾脏肥大v调节系膜大分子转运调节系膜大分子转运v降低残余肾脏的代谢活性降低残余肾脏的代谢活性v改善尿毒症性肾钙质沉着改善尿毒症性肾钙质沉着v减少生长因子的促有丝分裂作用减少生长因子的促有丝分裂作用v减少自由基形成减少自由基形成CCB目前对用双氢吡啶类目前对用双氢吡啶类CCBCCB 治疗肾实质性治疗肾实质性高血压的较统一认识：高血压的较统一认识：v应用双氢吡啶应用双氢吡啶CCBCCB后能将高血压控制达目标后能将高血压控
19、制达目标值时，值时，CCBCCB的肾脏保护作用不一定弱于的肾脏保护作用不一定弱于ACEIACEIv在治疗肾实质性高血压时，将在治疗肾实质性高血压时，将双氢吡啶双氢吡啶CCBCCB与配伍应用，是一个很值得推荐的措施与配伍应用，是一个很值得推荐的措施这一联合方案适用于高血压合并心衰者。但是目前尚无证据显示这一联合方案可以降低心血管死亡率。血管紧张素受体拮抗剂(ARB)降压药对于靶器官的保护作用，在联合治疗时可能加强。ACEI/ARB为第一选择不同作用机理的降压药小剂量联合应用，可明显增加降压疗效，而不良反应不会明显增加，甚至有些不良反应还会相互抵消或明显减轻。副作用可能会叠加的药物三、各种降压药联
20、合治疗方案非血压依赖性肾脏保护作用（直接）已有临床试验，如:CALM（Canadesartan and Lisinopril Microalbuminuria Study）、Val-HeFT（Valsartan Heart Failure Trial）、CHARM-added（Candesartan in Heart failure：Assessment of Reduction in Mortality and morbidity-Added）等，以及最近发表的ONTARGET研究了ACEI+ARB的疗效。要达到目标血压，绝大多数患者需要2种以上降压药物联合治疗。所以，这两类药物联合方案应用
21、于高血压目前尚有疑问，有待进一步积累经验。疗效不互补 相同作用机制的不同种药物，联合后疗效增加不明显，而副作用却可能明显增加高血压合并DM的治疗目标利血平和利尿剂的复方制剂在国内目前还广泛应用。所以，这两类药物联合方案应用于高血压目前尚有疑问，有待进一步积累经验。受体阻滞剂+利尿剂：降压药对于靶器官的保护作用，在联合治疗时可能加强。目前全球基本共识认为，糖尿病患者血压控制目标为1g的患者血压应控制到125/75mmHg。-前者为正常反应，后者提示肾脏缺血改善尿毒症性肾钙质沉着SCr升高幅度30，12周内自行恢复通过干预Ang致血管细胞增生肥大，肾小球系膜增生、肥厚和细胞外基质沉积作用及减少细胞
22、因子的生成等非血流动力学效应减少改善肾小球滤过膜的通透性、减少肾脏细胞外基质沉积，有效减少尿蛋白的排泄，延缓肾损害进展。此外CCB可抵消受体阻滞剂引起的外周血管阻力增加，而受体阻滞剂则可抵消CCB引起的交感神经兴奋的副作用。ACEI/ARB肾保护作用的机制ACEI明显，故肾功能不全病人服用 ARB 后SCr升一、为什么需要联合降压治疗？增加肾小球内高压CCB扩张小动脉减少血管阻力，同时也有排纳减少血容量作用，受体阻滞剂则通过负性肌力作用和负性频率作用减少心输出量，两者合用疗效互补。CCB引起的交感神经活性增加及踝部水肿可被ACEI/ARB抵消。但是，降压治疗的益处主要来自血压降低本身。副作用可
23、能会叠加的药物以下情况两种药物不宜联合应用：受体阻滞剂+DHP-CCB。尽早开始药物干预控制代谢危险因素疗效不互补 相同作用机制的不同种药物，联合后疗效增加不明显，而副作用却可能明显增加但是目前尚无证据显示这一联合方案可以降低心血管死亡率。受体阻滞剂还可以抵消利尿剂引起的RAAS系统和交感神经兴奋作用。-前者为正常反应，后者提示肾脏缺血CCB和ACEI/ARB合用，前者引起的踝部水肿可明显减少。抗交感神经药物+利尿剂：CCB和ACEI/ARB合用，前者引起的踝部水肿可明显减少。大量的临床和基础研究均显示代谢异常与高血压关系密切。利尿剂+受体阻滞剂、利血平和利尿剂的复方制剂在国内目前还广泛应用。
24、ACEI/ARB为第一选择由于CCB有抗心绞痛的作用，ACEI/ARB有抑制心肌重构、减少蛋白尿作用，所以这一联合方案适用于心肌梗塞后有心绞痛，或者糖尿病肾病有蛋白尿患者。所以，这两类药物联合方案应用于高血压目前尚有疑问，有待进一步积累经验。但是这一方案对代谢影响较大，因而合并糖尿病、痛风、及高脂血症者不宜使用。五、高血压合并临床情况时联合降压治疗的选择二、高血压联合治疗的原则CCB和ACEI/ARB合用，前者引起的踝部水肿可明显减少。一、为什么需要联合降压治疗？互补提高疗效：ACEI/ARB合理利尿剂/CCB合用。尽早开始药物干预控制代谢危险因素但是，降压治疗的益处主要来自血压降低本身。合并
25、大量白蛋白尿或肾功能不全的2型糖尿病患者，推荐ARB作为降血压首选。NDHP CCB不会引起交感神经激活，因而可能更适合与利尿剂联合应用。减少生长因子的促有丝分裂作用目前全球基本共识认为，糖尿病患者血压控制目标为1g的患者血压应控制到125/75mmHg。血管紧张素受体拮抗剂(ARB)我国对老年人规定的降压目标是150/90mmhg。扩张入球小动脉 扩张出球小动脉互相可减轻或抵消副作用：DHPCCB和受体阻滞剂合用可以减轻前者引起的心悸、脸红等副作用扩张入球小动脉 扩张出球小动脉NDHP CCB不会引起交感神经激活，因而可能更适合与利尿剂联合应用。全病人服ARB后，发生高血钾症较少以下情况两种
26、药物不宜联合应用：尽早开始药物干预控制代谢危险因素目前对用双氢吡啶类CCB通过干预Ang致血管细胞增生肥大，肾小球系膜增生、肥厚和细胞外基质沉积作用及减少细胞因子的生成等非血流动力学效应减少改善肾小球滤过膜的通透性、减少肾脏细胞外基质沉积，有效减少尿蛋白的排泄，延缓肾损害进展。全病人服ARB后，发生高血钾症较少增加肾小球内高压改善尿毒症性肾钙质沉着ACEI/ARB+CCB、ACEI/ARB肾保护作用的机制高血压肾损害依赖于升高的系统血压传递到肾小球毛细血管的程度，通过有效降压，间接改善肾小球高压、高滤过，延缓肾损害进展。大量的临床和基础研究均显示代谢异常与高血压关系密切。CCB和ACEI/ARB合用，前者引起的踝部水肿可明显减少。不同作用机理的降压药小剂量联合应用，可明显增加降压疗效，而不良反应不会明显增加，甚至有些不良反应还会相互抵消或明显减轻。
