1、慢性肾脏病心血管疾病防治的进展慢性肾脏病心血管疾病防治的进展CKD是心血管疾病的高危人群是心血管疾病的高危人群CKD病人病人CVD的发生率高于一般人群的发生率高于一般人群CKD病人病人CVD的发生率（美国）的发生率（美国）一般人群一般人群CKD伴伴GFR降低降低CKD、血透、血透CKD、腹透、腹透CAD(临床临床)813（5564岁）岁）NA4040LVH(超声超声)2025507575CHF(临床临床)36（5564）NA4040Sarnak MJ，AJKD 2003；41：S11中国部分地区中国部分地区CKD患者患者CVD的患病率的患病率CKD*一般人群一般人群*冠状动脉病冠状动脉病（临床
2、诊断）（临床诊断）16.50.010.07左室肥厚左室肥厚（超声诊断）（超声诊断）58.5NA充血性心衰充血性心衰(临床诊断临床诊断)27.7NA脑卒中脑卒中（临床诊断）（临床诊断）5.60.060.25*1,239例GFR降低的CKD患者*Sino-MONICA调查侯凡凡等，中华医学杂志 2005；85：458 CKD病人病人CVD的死亡率高于一般人群的死亡率高于一般人群Age（years）Annual mortality（%）1001010.10.010.001NCHSUSRDSAJKD 2003；41（Suppl 5）：s11CVD影响中国影响中国CKD患者的预后患者的预后*1999年中
3、国登记的接受透析治疗的年中国登记的接受透析治疗的ESRD病病人数为人数为41,000例例*CVD死亡率占透析病人总死亡率的死亡率占透析病人总死亡率的44.2（上海地区）（上海地区）51.0（全国）（全国）中华肾脏病杂志 2001；17：77中华肾脏病杂志 2001；17：91；2001；17：77慢性肾脏病心血管疾病的防治CKD病人病人CVD的危险因素的危险因素传统因素传统因素老年老年男性男性高血压高血压LDL胆固醇胆固醇HDL胆固醇胆固醇糖尿病糖尿病吸烟吸烟体力活动体力活动绝经绝经CVD家族史家族史非传统因素非传统因素蛋白尿蛋白尿贫血贫血钙磷代谢紊乱钙磷代谢紊乱氧化应激氧化应激微炎症微炎症营
4、养不良营养不良同型半胱氨酸血症同型半胱氨酸血症脂代谢紊乱脂代谢紊乱容量负荷过度容量负荷过度高凝状态高凝状态Sarnak MJ。AJ KD 2000；35：s117戒烟适当增加运动控制糖尿病控制高血压纠正高脂血症，给予他汀类药物，使LDL-胆固醇100mg/dl已有缺血性血管疾病者给予ACEI和受体拮抗剂伴有冠状动脉疾病、血管疾病或糖尿病者给予抗血小板制剂传统危险因素的干预合理应用ACEI或ARB治疗蛋白尿减轻细胞外液容量负荷过度，制定合适干体重用促红素和铁剂治疗贫血，使血红蛋白11g/dl12g/dl防治炎症（阿司匹林和他汀类可能有超过其原有药理作用的抗炎作用）和低白蛋白血症治疗二价离子代谢紊
5、乱，使血清钙、磷及iPTH维持在目标值（司维拉姆、钙模拟剂）非传统危险因素的干预干预贫血对CVD的影响：CREATE研究600例（来自20个国家）第4期CKD患者随机分组完全纠正贫血（Hb13.015.0g/dl）部分纠正贫血（Hb10.511.5g/dl）第一组第二组Dreke TB,et al.N Engl J Med.2006,355:2071CREATE研究：终点 主要终点心绞痛急性心力衰竭致死/非致死心肌梗塞心律失常（24h）猝死致死/非致死脑卒中一过性脑缺血外周血管病（截肢、坏死）Dreke TB,et al.N Engl J Med.2006,355:2071次要终点LVMI所有
6、原因死亡和CV死亡慢性心衰LV功能CREATE研究：主要终点心律失常心律失常急性心衰急性心衰心肌梗塞心肌梗塞心绞痛心绞痛脑血管意外脑血管意外一过性脑缺血一过性脑缺血外周血管病外周血管病猝死猝死总计总计第一组（第一组（n301）12787658458第二组（第二组（n302）121274514047Dreke TB,et al.N Engl J Med.2006,355:2071CREATE研究：次要终点CV死亡死亡所有原因死亡所有原因死亡CHF恶化恶化CV干预干预第一次住院第一次住院Hazard ratio0.740.681.050.800.8295CI0.331.700.381.150.57
7、1.930.431.150.551.23P0.480.140.860.500.34Dreke TB,et al.N Engl J Med.2006,355:2071CREATE 研究结论研究结论*对第对第4期期CKD患者而言，完全或部分纠正贫患者而言，完全或部分纠正贫血对心血管事件发生率无明显差别血对心血管事件发生率无明显差别*部分或完全纠正贫血明显降低部分或完全纠正贫血明显降低LVH的发生率的发生率Dreke TB,et al.N Engl J Med.2006,355:2071长效促红素长效促红素对糖尿病对糖尿病CKD患者患者CVD的作用（的作用（Treat study）*4038例糖尿病
8、、例糖尿病、CKD和贫血、非透析患者和贫血、非透析患者*随机分为长效促红素随机分为长效促红素治疗组、治疗组、Hb靶目标值靶目标值13g/dl（n=2012）；安慰剂组（）；安慰剂组（Hb9.0g/dl注射注射长效促红素长效促红素，n=2026）*主要联合终点：死亡、主要联合终点：死亡、CV事件（事件（MI、充血性心、充血性心衰、卒中或因心肌缺血住院）、衰、卒中或因心肌缺血住院）、ESRD Pfeffer MA,et al.N Engl J Med,2009,361,2019长效促红素长效促红素和安慰剂组的和安慰剂组的Hb水平水平 Pfeffer MA,et al.N Engl J Med,20
9、09,361,2019长效促红素长效促红素和安慰剂组的和安慰剂组的Hb水平水平 Pfeffer MA,et al.N Engl J Med,2009,361,2019长效促红素长效促红素和安慰剂组的脑卒中和安慰剂组的脑卒中 Pfeffer MA,et al.N Engl J Med,2009,361,2019结结 论论 糖尿病、CKD、中度贫血的透析前病人使用长效促红素未能降低两个主要终点（死亡或CV事件；死亡或肾脏事件）的风险，反而增加卒中的危险。这种危险超出了治疗的益处 Pfeffer MA,et al.N Engl J Med,2009,361,2019透析病人透析病人CVD干预的新靶点
10、干预的新靶点限盐和拮抗心脏张力激素限盐和拮抗心脏张力激素摄盐量过多增加高血压的发生率和严重程度盐通过非血压依赖的机制导致靶器官损伤高盐摄入导致心脏张力激素哇巴因、海蟾蜍毒素（Na+K+ATP酶抑制剂）水平增高，后者是尿毒症心肌病的致病因子Schoner W,et al.NDT 2008;23:2723Fedorova LV,et al.AJPRP 2009;296:F922不同国家人群摄盐量有所不同不同国家人群摄盐量有所不同根据尿钠排泄量统计钠摄入量根据尿钠排泄量统计钠摄入量 英国英国 170mmol/d（约（约 9.9g NaCl/d）芬兰芬兰 男男 205mmol/d，女，女 154mmo
11、l/d 荷兰荷兰 10岁以内儿童岁以内儿童 65101mmol/d 中国中国 北方人群：北方人群：200mmol/d（约（约 12g NaCl/d）广州：广州：150mmol/d（约（约 9g NaCl/d）湖南：湖南：200mmol/d（约（约 12g NaCl/d）限制盐摄入的标准 高血压患者推荐盐摄入量为6g氯化钠/天（约为100mmol钠）2007 ESH/ESC高血压指南 2006 AHA：预防和治疗高血压的饮食管理 2002 美国高血压教育计划 盐敏感人群(CKD、肥胖、代谢综合征等)在RASI基础上限钠至5085mmol/d进一步减少蛋白尿30%盐对盐对ESRD和透析病人的作用和
12、透析病人的作用*法国法国de Rein Artificiel in Tassin中心的经验：限盐和长时间中心的经验：限盐和长时间透析（透析（24h/w），使高血压发生率减少至），使高血压发生率减少至2%（未用降压（未用降压药），药），20年存活率年存活率43%（n=445）*土耳其一家中心用土耳其一家中心用HD+HF（3/周，周，45h/次）严格控制容量次）严格控制容量（平均（平均Kt/V 1.3），同时限制盐摄入（），同时限制盐摄入（70mmol/d）。）。218例例中仅中仅9例需用降压药，死亡率例需用降压药，死亡率2/1000病人年病人年Ozkahya M,et al.NDT 2006;2
13、1:3506Charra B,et al.Kidney Int 1992;41:1286 限盐和充分透析减少高血压，提高生存率干预内源性强心苷为治疗高血压开辟了新途径干预内源性强心苷为治疗高血压开辟了新途径*哇巴因类似物哇巴因类似物rostafuroxin有效降低盐敏感高有效降低盐敏感高血压大鼠的血压，在人类高血压的前期研究中血压大鼠的血压，在人类高血压的前期研究中获得同样效果获得同样效果*海蟾蜍毒素拮抗剂海蟾蜍毒素拮抗剂resibufagenin证实能有效降证实能有效降低实验动物的高血压低实验动物的高血压Vu H,et al.Exp Biol Med 2006;231:215醛固酮拮抗剂的作
14、用醛固酮拮抗剂的作用高盐摄入增加醛固酮升高血压的作用，在盐正平衡状态下，醛固酮增加心肌纤维化醛固酮增加人内皮细胞的僵硬度安体舒通有效降低无尿透析病人的血压而不明显增加高钾血症Gross E,et al.AJKD 2005;46:94Saudan P,et al.NDT 2003;18:2359Hussain S,et al.NDT 2003;18:2364CKD 交感活性过度增加交感活性过度增加CKD自主神经过度活化，儿茶酚胺生成增加吞噬细胞产生儿茶酚胺，后者放大炎症反应CKD时交感活化和肾脏儿茶酚胺增加可能参与微炎症反应Flierl MA,et al.Nature 2007;449:721H
15、immelfarb J,et al.KI 2002;62:1524CKD 儿茶酚胺水平增高儿茶酚胺水平增高肾脏生成的一种肾酶（renalase）调节循环儿茶酚胺水平，缺乏时儿茶酚胺半衰期延长儿茶酚胺 水平预示透析病人的心脏性死亡Li G,et al.Circulation 2008;117:1277Zoccali C,et al.Circulation 2002;105:1354-阻滞剂拮剔交感过度活化阻滞剂拮剔交感过度活化动物实验显示-阻滞剂减轻肾衰大鼠心肌毛细血管丢失新一代-阻滞剂（卡维地洛、nevibolol）改善心功能，且对代谢的不良作用较少Amann K,et al.Virchows
16、 Arch 2006;449:2071Bakris GL,et al.KI 2006;70:1905CKD时的钙磷代谢紊乱时的钙磷代谢紊乱甲状旁腺增生甲状旁腺增生钙不能沉积于骨骼钙不能沉积于骨骼（低转换骨病）（低转换骨病）高磷血症高磷血症高钙血症高钙血症含钙磷结合剂含钙磷结合剂活性维生素活性维生素DCaP心血管钙化心血管钙化肾功能减退肾功能减退血磷血磷阴离子与钙形成复合物阴离子与钙形成复合物低钙血症低钙血症1,25（OH）2D3 PTH CaSRCKD 磷和维生素磷和维生素D代谢紊乱代谢紊乱血清磷水平预示CKD和非CKD 心脏病患者的CV死亡风险磷影响CVD的机制尚未阐明，可能涉及磷对活性维生
17、素D、细胞钙调控、FGF23和Klotho 的相互作用DOPPS：血钙每增加1mg/dl，全因死亡增加12，CVD死亡率增加13Tonelli M,et al.Circulation;112:2071Gutierrez OM,et al.NEJM 2008;359:584高磷血症的处理：限制磷的摄入高磷血症的处理：限制磷的摄入 K/DOQI建议建议*CKD 5期伴高磷血症者每日磷摄入量为期伴高磷血症者每日磷摄入量为8001000mg*蛋白质摄入量严格控制在蛋白质摄入量严格控制在1.2g/Kg/d（含磷（含磷10001400mg，40病人磷摄入量病人磷摄入量1000mg/d）*减少含磷高的食物摄
18、入，磷减少含磷高的食物摄入，磷/蛋白质比值应为蛋白质比值应为1216mg磷磷/g蛋白质蛋白质磷结合剂含钙磷结合剂磷结合剂含钙磷结合剂 限制饮食仍不能控制血磷水平时应用磷结限制饮食仍不能控制血磷水平时应用磷结合剂合剂*含钙磷结合剂（碳酸钙、醋酸钙、枸橼酸钙）结含钙磷结合剂（碳酸钙、醋酸钙、枸橼酸钙）结合磷需要合磷需要pH5.0*醋酸钙是目前常用的含钙磷结合剂，其溶解度比醋酸钙是目前常用的含钙磷结合剂，其溶解度比碳酸钙大碳酸钙大1000倍，与磷的结合力强（醋酸钙每吸倍，与磷的结合力强（醋酸钙每吸收收1mEq钙结合钙结合6.8mg磷，碳酸钙结合磷，碳酸钙结合2.5mg磷）磷）磷结合剂含钙磷结合剂磷结
19、合剂含钙磷结合剂*服用含钙磷结合剂时每日元素钙摄入不应服用含钙磷结合剂时每日元素钙摄入不应1500mg（醋酸钙含元素钙（醋酸钙含元素钙25，碳酸钙含，碳酸钙含40）*iPTH30*基线基线CACS30者者CACS都进行性升高，但含钙磷结合都进行性升高，但含钙磷结合剂组升高更快剂组升高更快Kidney Int 2005;68:1815Renagel对血透患者冠状动脉钙化的作用对血透患者冠状动脉钙化的作用Kidney Int 2005;68:1815图 平均冠状动脉钙化评分Renagel对血透患者预后的影响（对血透患者预后的影响（DCOR研究）研究）*2100例维持性血透患者，观察例维持性血透患者
20、，观察3年，比较年，比较renagel和含钙磷结合剂对预后的影响和含钙磷结合剂对预后的影响*两组患者的总死亡率无显著差异两组患者的总死亡率无显著差异*65岁以上亚组用岁以上亚组用renagel治疗者死亡率降低治疗者死亡率降低9，住院率降低，住院率降低3Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:704CKD 5期病人应用磷结合剂期病人应用磷结合剂 K/DOQI建议建议*根据病人偏爱，顺从性，合并疾病，副作用，价格，根据病人偏爱，顺从性，合并疾病，副作用，价格，控制血磷和控制血磷和CaP(55mg2/dl2)以及钙摄入量综合考以及钙摄入量综合考虑虑*透析病人透析病人iPTH150p
21、g/ml首先考虑首先考虑renagel，因常伴，因常伴有低转换骨病易发生骨外钙化有低转换骨病易发生骨外钙化*高钙血症，严重血管钙化者不宜应用含钙磷结合剂高钙血症，严重血管钙化者不宜应用含钙磷结合剂透析时间是磷清除的主要因素透析时间是磷清除的主要因素*法国法国Tassin中心报告，血透中心报告，血透56h/次，每周次，每周3次次高磷血症为高磷血症为18，78h/次，每周次，每周3次高磷血症次高磷血症为为10*每日透析每日透析3h亦可提高磷清除，甚至可停用磷结亦可提高磷清除，甚至可停用磷结合剂合剂*每日夜间透析（每日夜间透析（8h）磷清除是常规血透的）磷清除是常规血透的2倍倍ADVANCE研究研究
22、钙模拟剂对冠状动脉钙化的作用钙模拟剂对冠状动脉钙化的作用伴有继发性甲旁亢的血透病人，iPTH300pg/ml，Ca8.4mg/dl，CAC积分30随机分成标准治疗组（n=165，灵活剂量的活性维生素D治疗）；西那卡塞+标准治疗（n=165）观察1年主要终点：冠状动脉钙化变化的百分比ADVANCE研究研究西那卡塞对各项主要参数的影响西那卡塞对各项主要参数的影响ADVANCE研究研究-CAC积分（以基线磷水平进行纠正）积分（以基线磷水平进行纠正）0 10%20%30%40%VolumnAgatston42%26%31%24%P=0.07P=0.031 Cinacalcet Vit DADVANCE
23、研究研究治疗差异的中位数治疗差异的中位数FavorsCinacalcet GroupFavorsControl GroupAgatston ScoreVolume ScoreMitral ValveAortic ValveThoracic ValveTotal Coronary ArteryStratum-adjusted Median Treatment Difference 95%CI（%Calcification Change）ADVANCE研究：结论研究：结论第一个评价西那卡塞对血管钙化进展作用的RCT研究西那卡塞治疗有明显的减少血管钙化进展的趋势，尽管主要终点未达到统计学显著差异两组的不良反应相仿结果提示包括西那卡塞在内的治疗方案有利于减少心血管钙化的进展针对维生素针对维生素D的干预的干预是否使25羟-维生素D水平恢复正常能改善CV预后？给予活性维生素D或维生素D类似物能否改善CV预后？小小 结结心血管疾病是透析患者的主要死亡原因防治透析病人的心血管疾病应针对传统的危险因素和肾功能减退相关的危险因素减少盐的摄入、抑制交感过度活化、纠正钙磷代谢紊乱是透析病人心血管疾病的干预新靶点
