1、常见分子靶向药物毒副作用及防治常见分子靶向药物毒副作用及防治12021/3/10课程目标常用的肿瘤分子靶药物介绍常用的肿瘤分子靶药物介绍1肿瘤靶向药物的毒副作用及防治肿瘤靶向药物的毒副作用及防治222021/3/10为什么写成这个样子呢？这是由汉字的特性决定的。当肿瘤发展到恶性阶段时，它的特点是质地坚硬，部位固定，表面凹凸不平，好像“岩石”一样，所以从读音上也被称为“岩”。而在古时候的“岩”字，一般都写成“喦”，即上半部是一个“品”字，下半部是一个“山”字（“岩”“喦”通用）。表音的“喦”字再加上一个表意的病字偏旁，于是就成“癌”字了。癌 读音：现统读 i，旧读 yn32021/3/10中国肿
2、瘤发病率（按年龄）肿瘤发病率随人群年龄逐渐上升，肿瘤发病率随人群年龄逐渐上升，特别是50岁以上随年龄增加而大幅上升 50岁以上占全部发病的80%以上；80-85岁最高。42021/3/10中国肿瘤死亡率（按年龄）肿瘤死亡率随人群年龄逐渐上升，肿瘤死亡率随人群年龄逐渐上升，特别是60岁以上随年龄增加而大幅上升 60岁以上约占全部死亡的63%以上；85岁以上达到最高。52021/3/10 从分子水平对疾病的重新认识 不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践 将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗对疾病的进一步认识对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化分子生物学
3、的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤部位（实体）肿瘤组织肿瘤组织分子生物学分子生物学肿瘤的基因类型肿瘤的基因类型62021/3/10l细胞毒药物细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差l靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强选择性强proteinCytoplasmDNAmRNAAntisense DNA靶向药物与化疗药物的区别靶向药物与化疗药物的区别72021/3/10不可切除晚期肿瘤药物临床研
4、究发展路径增效研究 重视毒性 减毒方案研究化疗时代靶向时代个体化标记研究（筛选有效人群）生活质量考虑疗效考虑增效研究 重视毒性 减毒方案研究个体化标记研究（预测疗效、预测毒性）HER-2、VEGF、EGFR、MET、RAS、PTEN、PIK3CA、BRAF.ERCC1、DPD、TP、UGT1A1.82021/3/10提高缓解率延长生存期延长DFS根根 治治提高生活质量提高生活质量靶向药物在肿瘤治疗中占据越来越重要的地位靶向药物在肿瘤治疗中占据越来越重要的地位恶性肿瘤治疗目标恶性肿瘤治疗目标92021/3/10细胞毒细胞毒 分子靶向肿瘤药物分子靶向肿瘤药物 20112011GleevecIres
5、saAvastin102021/3/10u细胞信号转导 u肿瘤新生血管生成u胞外基质 u细胞周期分子靶向抗肿瘤药物主要分类u细胞凋亡uDNA损伤修复系统u泛素化-蛋白酶体系统u表观遗传修饰系统u肿瘤代谢u肿瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制剂蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路信号通路MAPK信号通路信号通路112021/3/10主要分子靶向药物的分类主要分子靶向药物的分类 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、埃罗替尼等吉非替尼、埃罗替尼等 抗抗EGFREGFR的单抗：西妥昔单抗、帕尼单
6、抗的单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗 抗抗Her-2Her-2的单抗：曲妥珠单抗（的单抗：曲妥珠单抗（TrastuzumabTrastuzumab）。）。Bcr-AblBcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼 抗血管内皮生长因子受体（抗血管内皮生长因子受体（VEGFRVEGFR）的单抗）的单抗 贝伐单抗（贝伐单抗（BevacizumabBevacizumab）、恩度）、恩度122021/3/10主要分子靶向药物的分类主要分子靶向药物的分类 抗抗CD20CD20的单抗：利妥昔单抗的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)(Rituximab
7、)IGFR-1IGFR-1激酶抑制剂：激酶抑制剂：NVP-AEW541NVP-AEW541 mTORmTOR激酶抑制剂激酶抑制剂 Temsirolimus(CCI-779)Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)Everolimus(RAD-001)泛素泛素-蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 硼替佐米（硼替佐米（BortezomibBortezomib）其他：其他：Aurora Aurora激酶抑制剂激酶抑制剂 组蛋白去乙酰化酶（组蛋白去乙酰化酶（HDACsHDACs）抑制剂等）抑制剂等 多靶点抑制剂：舒尼替尼（多靶点抑制剂：舒尼替尼（SunitiniSu
8、nitini）索拉非尼（索拉非尼（SorafinibSorafinib）、拉帕替尼）、拉帕替尼 （LapatinibLapatinib）、范德他尼）、范德他尼(Vandetanib)(Vandetanib)等等 132021/3/10142021/3/10正在研究中的胃癌治疗靶点与靶向药物Wong H,Yau T.The Oncologist 2012;17:346-358.西妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗帕尼单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗FigitumumabGDC-0449拉帕替尼拉帕替尼厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼依维莫司依维莫司细胞生存/增
9、殖GSK089RasRafMEKERKP13KAktmTORSmoGli-1Ptch-1PTENHhIGF-1RPDGFRVEGFRHER-2HER-1VEGFMet152021/3/10课程目标常用的肿瘤分子靶药物介绍常用的肿瘤分子靶药物介绍1肿瘤靶向药物的毒副作用及防治肿瘤靶向药物的毒副作用及防治2162021/3/10分子靶向药物一般不良反应分子靶向药物一般不良反应不良反应不良反应药物药物胃肠道、皮肤胃肠道、皮肤Anti-EGFR,Multi-targeted kinases间质性肺疾病间质性肺疾病Gefitinib,mTOR inhibitors低镁血症、低钙血症低镁血症、低钙血症Im
10、atinib心功能不全心功能不全Trastuzumab,multi TKI,others出血、血栓出血、血栓Anti-VEGF(R)胆囊炎胆囊炎Motesanib蛋白尿蛋白尿Bevacizumab,multi TKI可逆性后部白质脑病综合症可逆性后部白质脑病综合症Bevacizumab甲状腺功能减退症甲状腺功能减退症Sunitinib(Sorafenib)自身免疫失调自身免疫失调Anti-CTLA-4 monoclonal antibodies血液系统（血液系统（例如血小板數目例如血小板數目过过高高）Sunitinib,mTOR inhibitors172021/3/10临床毒副作用临床毒副作
11、用分子靶向药物十年启示分子靶向药物十年启示182021/3/10192021/3/101.1.皮肤不良反应皮肤不良反应 不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率和临床表现迥异和临床表现迥异1.1 1.1 皮肤毒性是皮肤毒性是EGFREGFR抑制剂最常见的不良反应之一，抑制剂最常见的不良反应之一，发生率约为发生率约为79%88%,79%88%,多表现为痤疮样皮疹、多表现为痤疮样皮疹、皮肤皮肤干燥瘙痒或甲沟炎干燥瘙痒或甲沟炎靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理202021/3/10 1.2 皮肤毒性同样发生于皮肤毒性同样发生于MTKISMTKIS如舒
12、尼替尼和索拉非如舒尼替尼和索拉非尼，尼，多表现为皮肤脱屑多表现为皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹，还会导致斑丘疹或水疱疹，还会导致皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。主要分布于主要分布于躯干或四肢躯干或四肢，发生率为，发生率为19%-40%19%-40%212021/3/10EGFR TKIS相关皮肤毒性反应222021/3/10 I I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症状，对日常生活不产生于头面部和上躯干部），几无主观症状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染影
13、响，不伴有继发性感染 IIII级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象产生轻微影响，无继发感染征象 IIIIII级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能较大，有继发感染的可能皮肤毒性分级：皮肤毒性分级：232021/3/10预防性治疗EGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的总结242021/3/10处理处理 针对皮肤不良反应的推荐治疗包括皮质激素、针对皮肤不良反应的推荐治疗包括皮质激素、四环素四环素、甲硝唑和皮、甲硝唑
14、和皮肤保湿剂肤保湿剂252021/3/10 2.2.血栓血栓 血栓较为少见但十分严重的不良反应，如血栓较为少见但十分严重的不良反应，如静静脉血栓脉血栓、肺栓塞和门静脉血栓、肺栓塞和门静脉血栓 包括深包括深静。贝伐单抗相关的血栓性事件多发生静。贝伐单抗相关的血栓性事件多发生在胃癌在胃癌 （达（达28%28%），），结直肠癌等其他肿结直肠癌等其他肿瘤则相对较少瘤则相对较少 处理处理：预防性使用华法林或其他抗凝药：预防性使用华法林或其他抗凝药物如低分子肝素可减少贝伐单抗相关的物如低分子肝素可减少贝伐单抗相关的血栓事件，血栓事件，但是也增加了出血的风险。但是也增加了出血的风险。靶向治疗常见不良反应及处
15、理靶向治疗常见不良反应及处理262021/3/10 3.3.高血压高血压 高血压是血管内皮生长高血压是血管内皮生长 因子因子 （VEGFVEGF）抑制剂抑制剂 常见的不良反应。各项常见的不良反应。各项 临床试验中观察到的高临床试验中观察到的高 血压发生率约为血压发生率约为30%30%。靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理272021/3/101.1.治疗开始前以及治疗中定期监测血压情况。既往有高治疗开始前以及治疗中定期监测血压情况。既往有高血压病史且血压控制不稳定的病人不应开始抗血管生血压病史且血压控制不稳定的病人不应开始抗血管生成药物的治疗。成药物的治疗。2.2.应用抗血管生
16、成药物后新发的高血压病人可以使用应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用钙钙离子拮抗剂离子拮抗剂控制血压。控制血压。3.3.血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗后出现血压升高，后出现血压升高，应考虑原有降压药加量或加用另一应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物种降压药物。4.4.口服降压药无法控制高血压，口服降压药无法控制高血压，则应终止抗血管生成药则应终止抗血管生成药物的使用物的使用。高血压的处理：高血压的处理：282021/3/10 4.心脏毒性心脏毒性 靶向药物导致的心脏毒性主要包括靶向药物导致的心脏毒性主要包括Q Q T T
17、间期延长、间期延长、心肌缺血心肌缺血/心肌梗死、心肌梗死、左心室功能障碍左心室功能障碍/左室射血左室射血 分数分数 （LVEFLVEF）下降、慢性心力衰竭等。）下降、慢性心力衰竭等。1.1.心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。且且与化疗联合时，与化疗联合时，心脏毒性的发生率明显升高心脏毒性的发生率明显升高 。高龄病人、。高龄病人、既往心脏病史、既往心脏病史、胸部放胸部放疗史、疗史、蒽环类等有心脏毒性的药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心蒽环类等有心脏毒性的药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心脏毒性。脏毒性。2.2.TKIS/MTKISTKIS/MTKIS亦会导致亦
18、会导致Q Q T T间期延长，其具体机制目前尚不清间期延长，其具体机制目前尚不清楚。楚。靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理292021/3/10心血管反应的处理预防及治疗措施包括：1、用药期间给予心电监护至输液完成后1H；2、发生轻微反应，如心悸、心动过速时可给予普萘洛尔对症治疗，出现严重症状时应立即停药，并采取相应抢救措施，床旁应常规备吸氧等急救设备和药品；3、曲妥珠单抗治疗前120MIN开始给予营养心肌的药物，如心肌极化液；4、每次治疗前或间隔1次进行心肌酶谱、心电图、超声心动图、心功能等检查，重点监测LVEF的变化，若LVEF从基线水平下降至50%时，应考虑停药。302
19、021/3/105.5.出血出血单抗类药物单抗类药物 （如贝伐单抗）（如贝伐单抗）以及以及MTKI MTKI（如索拉非尼、舒尼替尼）（如索拉非尼、舒尼替尼）对对VEGF/VEGFRVEGF/VEGFR活性的抑制作用会导致出血。活性的抑制作用会导致出血。1.1.许多接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的病人都出现甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出许多接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的病人都出现甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是轻微的，血症状多数是轻微的，经过保守治疗后即可缓解。经过保守治疗后即可缓解。2.2.非小细胞肺癌病人中出现的肺出血非小细胞肺癌病人中出现的肺出血 （约为（约为2%2%）则可能是致命
20、的则可能是致命的 ，所有肺出血事件都，所有肺出血事件都发生在中央型鳞癌病人，研究者认为出血可能与治疗后肿瘤空洞形成有关。发生在中央型鳞癌病人，研究者认为出血可能与治疗后肿瘤空洞形成有关。因此美国因此美国FDAFDA批准的贝伐单抗的适应证是不可切除的、批准的贝伐单抗的适应证是不可切除的、复发或转移复发或转移的非鳞癌非小细胞肺癌。的非鳞癌非小细胞肺癌。靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理312021/3/10处理：处理：所有接受所有接受VEGFVEGF抑制剂的病抑制剂的病人都应监测凝血功能以尽早人都应监测凝血功能以尽早 发现出血倾向，发现出血倾向，监测周期取监测周期取决于药物的半衰
21、期决于药物的半衰期，单抗类，单抗类药物应在治疗后药物应在治疗后2-32-3周，周，而而TKISTKIS至少应在治疗后至少应在治疗后1 1周即周即 开始监测开始监测322021/3/10 伤口新生血管的测定结果表明，伤口新生血管的测定结果表明，抗抗VEGFVEGF药物会导致伤口愈合的延迟药物会导致伤口愈合的延迟 SCAPPATICCI SCAPPATICCI等研究了贝伐单抗对晚期结直肠癌病人伤口愈合的等研究了贝伐单抗对晚期结直肠癌病人伤口愈合的影响。所有病人分为两组：影响。所有病人分为两组：治疗组为化疗联合贝伐单抗，治疗组为化疗联合贝伐单抗，对照对照组为单独化疗。在治疗期间进行手术的病人中，组为
22、单独化疗。在治疗期间进行手术的病人中，治疗组和对照组治疗组和对照组的伤口愈合并发症发生率分别为的伤口愈合并发症发生率分别为13.0%13.0%和和3.4%3.4%。靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理6.伤口愈合延迟伤口愈合延迟332021/3/10处理：处理：抗抗VEGFVEGF治疗中的病人如需进治疗中的病人如需进行手术治行手术治 疗，疗，应在手术应在手术前、后、前、后、中止抗中止抗VEGF VEGF 治疗。治疗。任何择期手术与末次贝伐单任何择期手术与末次贝伐单抗的使用必须间隔至少抗的使用必须间隔至少28D28D 对于既往曾接受过靶向治疗对于既往曾接受过靶向治疗或正在接受靶向
23、治疗的病人，或正在接受靶向治疗的病人，如果需要进行急诊手术，如果需要进行急诊手术，应在应在多多学学科科协作下进行协作下进行 342021/3/107.7.胃肠道穿孔胃肠道穿孔 在贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验在贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验中曾有胃肠道穿孔的报告，中曾有胃肠道穿孔的报告，穿孔部位穿孔部位包括胃、包括胃、小肠或结肠小肠或结肠，发生率为，发生率为1.5%1.5%MTKIS MTKIS治疗过程中出现胃肠穿孔的资治疗过程中出现胃肠穿孔的资料非常有限料非常有限处理：处理：胃肠穿孔虽然少见，胃肠穿孔虽然少见，却可能危及生命却可能危及生命 因此一旦出现穿孔迹象、因此一旦出现穿孔迹象、应应立即
24、终止立即终止 抗血管生成药物的治疗抗血管生成药物的治疗靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理352021/3/10 8.8.手足综合征手足综合征 MTKISMTKIS会导致手足综合征，会导致手足综合征，即肢端特别是手掌或足底的红即肢端特别是手掌或足底的红斑斑、红肿疼痛等症状红肿疼痛等症状。常出现在治疗开始后的前。常出现在治疗开始后的前6 6周。周。前驱症状包括手掌或足底的麻木或感觉异常，前驱症状包括手掌或足底的麻木或感觉异常，逐渐加重并伴随双侧逐渐加重并伴随双侧对称的肿痛、对称的肿痛、边界清晰的红斑边界清晰的红斑，进一步加重则会出现水泡或脱皮，严重，进一步加重则会出现水泡或脱皮，
25、严重的还可能出现溃疡或继发性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治疗的病人的还可能出现溃疡或继发性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治疗的病人中，中，手足综合征的发生率分别为手足综合征的发生率分别为10%-28%10%-28%和和10%-62%10%-62%。手足综合征只局限于肢端，手足综合征只局限于肢端，往往给病人带来痛苦，往往给病人带来痛苦，导导致生活质量的降低，致生活质量的降低，甚至是治疗的中断或终止。甚至是治疗的中断或终止。靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理362021/3/10手足皮肤毒性的特征？缪景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗.广东科技出版社 2011年8月第1版:226-2
26、27.1级手足皮肤毒性麻痹、感觉迟钝、感觉异常、麻木感、无痛肿胀、手足红斑或不适2级手足皮肤毒性伴疼痛的手足红斑和肿胀3级手足皮肤毒性手和(或)足湿性脱屑、溃疡、水疱和严重的疼痛不影响日常生活可能影响日常生活影响日常生活372021/3/10如出现下列症状之一可评定为如出现下列症状之一可评定为3 3级手足综合级手足综合症：出现皮肤脱落、溃疡、水泡或手和症：出现皮肤脱落、溃疡、水泡或手和/或或足出现严重的疼痛和足出现严重的疼痛和/或严重不适导致患者或严重不适导致患者无法工作或无法进行日常活动。无法工作或无法进行日常活动。3级级HFS症状表现症状表现382021/3/10手足皮肤毒性的护理措施？缪
27、景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗.广东科技出版社 2011年8月第1版:226-227.尽量避免手足摩擦减少手足接触高温物体保持手足皮肤润滑避免日光曝晒在医生指导下用抗真菌/抗生素出现水泡请医务人员处理避免进食辛辣、刺激性食物持续追踪，特别关注手脚掌变化1级手足皮肤毒性按1级手足皮肤反应治疗和护理疼痛：局部外用麻醉药物应用表皮生长因子受体抑制剂：至少1周内药物剂量须减少50%，甚至可延长至1个月，至第1级或无可重新使用原剂量治疗中断至少1周至第1级或正常重新使用靶向药物：剂量缩小至原来的一半副作用不再发生：考虑逐步增加至标准剂量2级手足皮肤毒性3级手足皮肤毒性392021/3/101 1.预防
28、性使用预防性使用维生素维生素B6B6和和COXCOX 2 2抑制剂抑制剂能够减轻化疗所致的手足综合能够减轻化疗所致的手足综合征，征，目前尚不明确这些经验是否同样适用于目前尚不明确这些经验是否同样适用于MTKISMTKIS所致的手足综合所致的手足综合征，征，需要进行一些前瞻性的随机临床研究来证实需要进行一些前瞻性的随机临床研究来证实2 2.局部或全身使用局部或全身使用皮质激素皮质激素也是治疗化疗所致手足综合征的有效药物，也是治疗化疗所致手足综合征的有效药物，其作用机制在于能够减轻局部炎症反应，其作用机制在于能够减轻局部炎症反应，但是长期使用皮质激素会但是长期使用皮质激素会导致皮肤变薄导致皮肤变薄
29、，甚至加重症状，甚至加重症状3 3.如果经对症支持治疗后如果经对症支持治疗后2 2度手足综合征持续存在、度手足综合征持续存在、超过超过7-10D7-10D没有缓没有缓解，解，或出现或出现3 3度手足综合征，度手足综合征，应中断应中断MTKISMTKIS治疗，治疗，直至不良反应减轻直至不良反应减轻至至0-10-1度后才能继续度后才能继续MTKISMTKIS治疗，治疗，但但MTKISMTKIS的剂量应降至下一个剂量的剂量应降至下一个剂量组。组。手足综合征手足综合征处理处理402021/3/10缪景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗.广东科技出版社 2011年8月第1版:249.WHO标准I度II度II
30、I度IV度口腔黏膜红斑、疼痛红肿、溃疡溃疡溃疡进食情况-可进食进流质饮食不能进食评价口腔黏膜炎与疼痛量表的标准9.粘膜炎典型表现：萎缩、肿胀、红斑、溃疡靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理412021/3/10口腔黏膜炎的护理措施？钱炎均等.2010年第五次中美医院药学服务高级论坛论文集:340-342.l 饭前及睡前刷牙漱口，保持口腔卫生l 尽量吃软食，少量多餐l 可用过氧化氢与生理盐水1:1混合液进行口腔消毒l 忌吃过硬过冷过热及辛辣食物422021/3/1010.10.腹泻腹泻 TKIS/MTKIS TKIS/MTKIS相关的腹泻发生率较高，相关的腹泻发生率较高，如吉非替
31、尼如吉非替尼为为48%-67%48%-67%，厄洛替尼为厄洛替尼为48%-54%48%-54%，拉帕替尼为拉帕替尼为65%65%，索拉非尼为索拉非尼为43%-55%43%-55%，舒尼替尼为舒尼替尼为40%-58%40%-58%。MTKISMTKIS所致所致腹泻并没有明确的病理生理学改变。腹泻并没有明确的病理生理学改变。靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理432021/3/10胃肠道毒性的护理措施？钱炎均等.2010年第五次中美医院药学服务高级论坛论文集:340-342.腹泻恶心、呕吐l 减少药物剂量l 对症治疗：洛哌丁胺、粘膜剂l 严重脱水：及时补充水、电解质及营养物质l 饮
32、食：清淡，避免辛辣和乳制品l 饮食：高蛋白高热量、少量多次l 轻中度：甲氧氯普胺、地塞米松、苯海拉明联合l 严重：5-HT3受体拮抗剂442021/3/101.1.减轻症状、减轻症状、补液补液、纠正水电解质及酸碱平衡，必要时可使、纠正水电解质及酸碱平衡，必要时可使用抗生素治疗，特别是在合并重度粒细胞减少的情况下。用抗生素治疗，特别是在合并重度粒细胞减少的情况下。2.2.同时应评估是否合并了其他危险因素，同时应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的例如有导泻作用的食物食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因。上述诱因。3.3.
33、轻度腹泻比较容易控制，轻度腹泻比较容易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解可缓解，几乎不需要调整，几乎不需要调整TKISTKIS药物剂量。药物剂量。4.4.去除诱因后，去除诱因后，经过静脉补液经过静脉补液、抗生素等治疗后仍持续存在、抗生素等治疗后仍持续存在的腹泻，需要进行的腹泻，需要进行TKISTKIS剂量调整、剂量调整、中断或终止治疗中断或终止治疗。腹泻腹泻处理处理452021/3/1011.11.蛋白尿蛋白尿 贝伐单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的研究中，贝伐单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的研究中，联合联合治疗组和单独化疗组的蛋白尿发生率分别为治疗组和单独化疗组的蛋白
34、尿发生率分别为26.5%26.5%和和21.7%21.7%。大多数病人为大多数病人为1/21/2度蛋白尿，度蛋白尿，3 3度蛋白尿或严重的肾病综合度蛋白尿或严重的肾病综合征征 （4 4度）度）则非常少见。则非常少见。关于蛋白尿产生机制的假设认为关于蛋白尿产生机制的假设认为VEGFVEGF信号传导通路调信号传导通路调节肾小球血管通透性，节肾小球血管通透性，抑制抑制VEGFVEGF可能导致肾小球内皮细胞可能导致肾小球内皮细胞和上皮细胞和上皮细胞 （足细胞）（足细胞）的破坏从而产生蛋白尿。既有的的破坏从而产生蛋白尿。既有的肾小球损伤可能会增加肾小球损伤可能会增加VEGFVEGF抑制剂的蛋白尿发生率。
35、抑制剂的蛋白尿发生率。靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理462021/3/10蛋白尿处理1.1.接受贝伐单抗或其他接受贝伐单抗或其他VEGFVEGF抑制剂治疗的病人必须密切监测尿蛋抑制剂治疗的病人必须密切监测尿蛋白，白，一旦出现一旦出现4 4度蛋白尿度蛋白尿 （肾病综合征）必须立刻终止治疗。（肾病综合征）必须立刻终止治疗。2.2.出现蛋白尿的病人接受出现蛋白尿的病人接受ACEI ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）（血管紧张素转化酶抑制剂）治治疗可能获益。疗可能获益。3.3.对于对于24H24H尿蛋白定量尿蛋白定量1G1G的病人，的病人，血压最好控制在血压最好控制在125/75
36、MMHG 125/75MMHG（1MMHG=0.133KPA1MMHG=0.133KPA）以下。以下。472021/3/1012.12.可逆性后脑白质病综合征可逆性后脑白质病综合征 可逆性后脑白质病综合征可逆性后脑白质病综合征 （RPLSRPLS）是是VEGFVEGF抑制剂的一种少见抑制剂的一种少见 （1%1%）但是十分严重的不良反应。最早见于贝伐单抗的报告，但是十分严重的不良反应。最早见于贝伐单抗的报告，此后在舒此后在舒尼替尼的临床应用中也有所报告尼替尼的临床应用中也有所报告。临床表现各异，临床表现各异，包括头痛包括头痛、意识障碍、视觉障碍或癫发作等。、意识障碍、视觉障碍或癫发作等。影像学表
37、现为脑白质区广泛的血管源性水肿，影像学表现为脑白质区广泛的血管源性水肿，多位于顶叶或枕叶多位于顶叶或枕叶。靶向治疗常见不良反应及处理482021/3/10处理 一旦出现可逆性后脑白质病综合征，一旦出现可逆性后脑白质病综合征，应立应立即停用即停用VEGFVEGF抑制剂，抑制剂，并给予降压等对症治疗。正并给予降压等对症治疗。正确处理后，临床症状即可缓解，确处理后，临床症状即可缓解，没有明显的神经没有明显的神经系统后遗效应系统后遗效应。因此早期快速诊断、及时停药是。因此早期快速诊断、及时停药是病人预后的关键病人预后的关键492021/3/1013.13.间质性肺炎间质性肺炎 ILD ILD是是EGF
38、R TKISEGFR TKIS致命性的不良反致命性的不良反应应，EGFR TKISEGFR TKIS引起引起ILDILD的损伤机制、的损伤机制、发生率、严重程度、临床表现和危险发生率、严重程度、临床表现和危险因素目前尚未完全阐明。美国因素目前尚未完全阐明。美国FDAFDA报报道总体道总体ILDILD的发生率在的发生率在1%1%左右；吉非左右；吉非替尼引起替尼引起ILDILD似乎与其剂量无关。似乎与其剂量无关。靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理502021/3/10间质性肺炎危险因素512021/3/10间质性肺炎处理 目前缺乏前瞻性研究的证据，通常采用经验治疗目前缺乏前瞻性研
39、究的证据，通常采用经验治疗 1.1.当怀疑时，停用可疑药物，吸氧，全身应用激素当怀疑时，停用可疑药物，吸氧，全身应用激素 2.2.支持治疗包括机械通气，采用低潮气量的通气模式，限制输液支持治疗包括机械通气，采用低潮气量的通气模式，限制输液 EGFR TKISEGFR TKIS相关性相关性ILDILD的临床经过，影像学特征，肺部组织病理改的临床经过，影像学特征，肺部组织病理改变和死亡率均可能与急性肺损伤相似，除了经验性治疗外，其它治疗变和死亡率均可能与急性肺损伤相似，除了经验性治疗外，其它治疗措施是相似的措施是相似的 尽管尽管EGFR TKISEGFR TKIS引发引发ILDILD较罕见，但是会
40、威胁到患者生命。对于男较罕见，但是会威胁到患者生命。对于男性吸烟、合并肺纤维化或潜在的性吸烟、合并肺纤维化或潜在的ILDILD患者，接受患者，接受EGFR TKISEGFR TKIS治疗应监测治疗应监测ILDILD发生的可能性发生的可能性522021/3/10靶向治疗药物的其他不良反应王小林.国际泌尿系统杂志 2009;29(1):74-77.l 甲状腺功能减退l 乏力l 脱发轻度，无需特殊处理532021/3/10其他不良反应的护理措施钱炎均等.2010年第五次中美医院药学服务高级论坛论文集:340-342.l 每2-3个月进行一次促甲状腺激素监测l 给予左甲状腺素激素进行激素替代治疗甲状腺
41、功能减退l 注意休息l 必要时给予支持治疗乏力l 无需治疗l 停药一段时间后可自然恢复脱发542021/3/10不良反应管理的重要性？1.彭秀晴等.河北医药 2010;32(13):1811-1812.2.Ravaud A.The Oncologist 2011;16(suppl 2):32-44.l 做好不良反应的观察与护理是患者康复过程中重要的一环及早监测有效管理不良事件552021/3/10种类内容治疗因素抗肿瘤药物（种类、剂量、应用方式）用药方案（包括药物组成、用药顺序等）患者因素以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）与末次治疗的间隔时间全身状况、年龄是否合并其他疾病或重要器官功能障碍 不良反应发生有关的因素 562021/3/10总结：不良反应处理时的“三步走”大部分的不良反应是可控制和处理的很多不良反应是暂时性的123不要担心和恐惧尽量坚持治疗，能坚持治疗的患者可 获得更大的益处不要担心及时处理坚持治疗572021/3/10 谢谢582021/3/10
