1、中药制剂质量过程控制与精细制造中药制剂质量过程控制与精细制造江西中医药大学创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室 报告提纲报告提纲 现状现状 问题问题过程过程 精细精细 机遇机遇 挑战挑战思路思路 案例案例提 纲 实现海量信息的筛查、分析与决策大数据可靠的信息共享、存储与计算，虚拟资源无限扩容云计算有效协助和取代人类进行高质量、高效工作机器人实现生产过程的感知、分析、推理、决策的智能控制智能设备快速实现产品创新设计与制造，加速新产品开发进程，满足个性化需求3D打印新兴科学技术的冲击力新兴科学技术的冲击力利用科技增加产品附加值，提高企业竞争力创新科技将产生巨大影响创新科技将产生巨大影响新兴
2、科技高速发展，我们处在各个技术风口中，无论是研发者，还是决策者，从业者，都需要时刻顺应趋势，以“不变”应万变。我们都在思考的问题：“中药制造业能否和怎样步入信息化、精准化？”战略决策战略决策合作方式合作方式 面对大趋势，对接国家战略面对大趋势，对接国家战略创新驱动、智能转型创新驱动、智能转型强化基础、绿色发展强化基础、绿色发展两化融合：信息化与工业化的高层次深度结合，两化融合：信息化与工业化的高层次深度结合，以信息化带动工业化、以工业化促进信息化。核以信息化带动工业化、以工业化促进信息化。核心就是心就是信息化信息化支撑，走新型工业化道路。支撑，走新型工业化道路。装备制造业标准化和质量提升规划装
3、备制造业标准化和质量提升规划强化标准化与科技创新融合，通过科研项目促进强化标准化与科技创新融合，通过科研项目促进标准标准的形成，通过的形成，通过标准标准促进科技成果、专利技术促进科技成果、专利技术转化和快速推广应用。转化和快速推广应用。6响应国家战略规划，医药行业在行动响应国家战略规划，医药行业在行动强调强调“提升中药装备制造水平，推进实施中药标准化行动提升中药装备制造水平，推进实施中药标准化行动计划，构建中药产业计划，构建中药产业全链条优质产品标准全链条优质产品标准体系，加速中药体系，加速中药生产工艺、流程标准化、现代化生产工艺、流程标准化、现代化”中药标准化项目：首批建设项目共有全国中药标
4、准化项目：首批建设项目共有全国105105家企业参与，家企业参与，涉及中药大品种涉及中药大品种5959种，常用中药饮片种，常用中药饮片101101种。国家发改委投种。国家发改委投入经费入经费7.377.37亿元。实施年限：亿元。实施年限：2016-20182016-2018。根据项目规划，。根据项目规划，实现中药实现中药生产全过程质控标准和产品标准生产全过程质控标准和产品标准制定工作。制定工作。“十三五十三五”制定专栏制定专栏5.5.推进医药行业两化深度融合：推进医药行业两化深度融合：强调制定和提升中药大品种的生产质量控制标准和产品强调制定和提升中药大品种的生产质量控制标准和产品标准，采用标准
5、，采用PATPAT技术，提高医药工程项目的技术，提高医药工程项目的数字化设计数字化设计水平，建设全过程质量追溯体系和数字化管理平台水平，建设全过程质量追溯体系和数字化管理平台。7现状现状-工艺和装备存在系列问题工艺和装备存在系列问题实验研究未充分考虑实际生产与需求 研究脱离大生产不能准确识别、评估并及时处理风险风险管理薄弱工艺粗放工艺参数控制不精准 资源能源损耗严重质控水平低质量控制指标单一过程控制意识淡薄自动化、智能化程度低规范化程度低设备不规范工艺与法规不符 中药制剂生产工艺浓缩、干燥环节耗能大 能耗高污染高制剂过程粉尘污染 蒸馏、纯化过程有机污染物的排放 生产效率低生产周期长产品质量不稳
6、定制剂不易成型资源利用率低药材转移率低设备使用率低设备配置同质化严重，缺乏创新生产形式单一标准化程度低溶剂回收率低中药制剂制药设备为什么中药制剂无法为什么中药制剂无法 保证过程质量均一性？保证过程质量均一性？原原 因因关关键键环环节节要要素素不不清清质质量量标标准准不不健健全全原原料料工工艺艺质质量量关关联联性性不不清清质质量量控控制制方方法法与与技技术术不不完完善善原原料料不不稳稳定定中药制剂质量过程控制遭遇的实际问题中药制剂质量过程控制遭遇的实际问题u 各操作单元分段化、单一化-整体性缺失整体性缺失-“头重脚轻头重脚轻”成品质量均一性较差成品质量均一性较差u 工艺参数与质量相关性差-现行制
7、剂过程多趋于孤立化，忽视各现行制剂过程多趋于孤立化，忽视各环节参数与质量的关联性环节参数与质量的关联性u 评价体系不完善评价体系不完善-中药制剂成分复杂，单一成分无法控中药制剂成分复杂，单一成分无法控制制剂质量制制剂质量-缺乏整体、动态控制体系缺乏整体、动态控制体系国际先进质量控制理念国际先进质量控制理念通过终端检验实现确认产品质通过终端检验实现确认产品质量的目的；量的目的；优势：工艺固定、偏重于工艺优势：工艺固定、偏重于工艺优化和重现，优化和重现，离线分析，控制离线分析，控制水平单一；水平单一；劣势：滞后性、不具溯源性、劣势：滞后性、不具溯源性、质量标准无法反映药品质量质量标准无法反映药品质
8、量控制重心前移，通过强化影响控制重心前移，通过强化影响质量的关键环节的过程控制实质量的关键环节的过程控制实现保证产品质量的目的；现保证产品质量的目的；优势：可及时追溯原因；优势：可及时追溯原因；劣势：劣势：“被动被动”监控产品质量监控产品质量设计赋予产品质量内涵；设计赋予产品质量内涵；生产过程、产品设计和研究开生产过程、产品设计和研究开发阶段的风险预测及质量控制发阶段的风险预测及质量控制的全过程；的全过程；增进过程理解，保证过程的有增进过程理解，保证过程的有效性和生产工艺的可调控性效性和生产工艺的可调控性QbT质量源于检验质量源于检验QbP质量源于生产质量源于生产QbD质量源于设计质量源于设计
9、QbD（定义）：在可靠的科学和质量风险管理基础上，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法质量是设计赋予的，旨在将药品质量监管体系从过去单纯依赖质量是设计赋予的，旨在将药品质量监管体系从过去单纯依赖最终产品检验过渡到生产过程、研究开发等阶段风险预测及质最终产品检验过渡到生产过程、研究开发等阶段风险预测及质量控制的全过程，无需检验，实时放行量控制的全过程，无需检验，实时放行PAT:PAT:通过增进过程理解，确保产品质量通过增进过程理解，确保产品质量强化的是知识，而不只是数据强化的是知识，而不只是数据采用PAT的七大步骤1.风险评估；2.制订严格的生产步骤；3.必须确定
10、每一步骤的临界值；4.建立监控系统；5.采取纠正措施；6.执行验证程序；文件管理。14如何将先进的PAT或QbD理念运用于中药制剂生产实践中，保证制剂均一、稳定、可控怎么做怎么做?如何做？如何做？控制什么？怎么控制？控制什么？怎么控制？化学成分？收率？制剂形态？化学成分？收率？制剂形态？评价标准如何？评价标准如何？怎么实现全过程质量可追溯？怎么实现全过程质量可追溯？控制方法如何？控制方法如何？检测手段怎样实现快速、在线化？检测手段怎样实现快速、在线化？粗放粗放精准精准数据化数据化桥梁桥梁各环节密切配合构成系统整体各环节密切配合构成系统整体过程控制精准化过程控制精准化 产品制造精细化产品制造精细
11、化大数据大数据分析理念分析理念精密的质控精良的选材精心的精心的制造制造精益的精益的生产生产 大数据分析理念，解决中药制剂生产中实际问题，构建工艺参数与质量相关性影响分析，为精细化、数字化、智能化制造提供坚实的技术基础，整体提升中药制剂生产水平TextText过程控制技术（过程控制技术（PATPAT）在）在中药生产中开始应用中药生产中开始应用化学属性、物理属性、生化学属性、物理属性、生物属性物属性中药生产全过程质控标准和产品标中药生产全过程质控标准和产品标准，提高了中成药的质量准，提高了中成药的质量.质量控制从质量控制从“单一单一”走向走向“整体整体”分析技术从分析技术从“单元单元”走向走向“集
12、成集成”过程控制从过程控制从“点点”走向走向“线、面线、面”质量控制体系日趋完善质量控制体系日趋完善质量控制技术发展趋势 我们的实践我们的实践研究目标研究目标通过精准化的过程控制通过精准化的过程控制p 保证每个单元的产品达到均一稳定保证每个单元的产品达到均一稳定p 保证最终产品安全有效保证最终产品安全有效p 建立中药制剂产品保障体系建立中药制剂产品保障体系p 形成中药制药行业的生产水平提高示范性形成中药制药行业的生产水平提高示范性20措施与思路：措施与思路：建立“品种工艺数据”融合模式 对工艺过程精细化研究（提取、醇沉、浓缩、干燥及灭菌）对制药装备的工程原理研究 在线检测技术在制药装备中的集成
13、应用复方丹参方工艺过程参数对成分的影响复方丹参方工艺过程参数对成分的影响温度对温度对丹酚酸丹酚酸B稳定性影响稳定性影响温度对丹参酮温度对丹参酮IIA稳定性影响稳定性影响浓缩对丹参酮浓缩对丹参酮IIA含量影响含量影响浓缩对浓缩对丹酚酸丹酚酸B含量影响含量影响丹参45g90%醇渗漉，1.0ml/min渗漉液滤渣50旋蒸浓缩浸膏丹参酮IIA 277.56 mg丹酚酸B 1372.15 mg水提（8倍量，1h，2次）中速滤纸过滤50旋蒸浓缩浸膏丹参酮IIA 205.75 mg丹酚酸B 1247.373 mg滤液丹酚酸B1316.726 mg丹酚酸B1093.259 mg丹参酮IIA：25.8%丹酚酸B
14、：9.1%丹酚酸B：16.9%制剂过程化学成分变化规律制剂过程化学成分变化规律板蓝根板蓝根l 浓缩：告依春损失最大(62.5%)，靛玉红(51.9%)，鸟苷(50.4%)，腺苷(33.8%)，尿苷(24.8%)；l 醇沉：腺苷损失最大（9.07%）；l 干燥：鸟苷损失最大（14.29%）；l 制粒：靛玉红损失最大（15.87%）。浓缩浓缩各环节色谱图的聚类分析各环节色谱图的聚类分析l 浓缩环节是造成制剂质量内涵变异的关键环节。l 提示化学成分结构一致则制剂过程含量变化趋势类同图图4 板根制剂制备过程不同阶段提取液板根制剂制备过程不同阶段提取液OH自由基自由基清除率清除率各工艺环节药效活性变化趋
15、势各工艺环节药效活性变化趋势l 各环节抗氧化活性缓慢下降；l 浓缩过程活性下降最快，高达31.47%，醇沉(7.61%)，干燥(2.79%)，制粒(6.12%)穿心莲穿心莲提取环节对穿心莲制剂质量内涵变异影响较大表 各环节供试品溶液对LPS诱导的巨噬细胞释放NO的抑制作用浓缩环节：Y=0.9033lnX+42.164（r=0.9671）干燥环节：Y=-0.41X+45.74（r=0.9298）穿心莲制剂工艺应缩短高温处理时间，有利于临床疗效的发挥。化学成分过程变化规律化学成分过程变化规律工艺工艺-成分相关性成分相关性工艺工艺-药效相关性药效相关性26提取提取-浓缩环节成分含量损失率比较浓缩环节
16、成分含量损失率比较 浓缩浓缩-干燥环节成分含量损失率比较干燥环节成分含量损失率比较 银翘方各环节有效成分损失情况银翘方各环节有效成分损失情况 2727层次分析法确定权重对三种制剂工艺的综合评价层次分析法确定权重对三种制剂工艺的综合评价 权重系数分别是权重系数分别是2.37622.3762，1.20091.2009，1.20091.2009，0.61770.6177，0.61770.6177，0.32180.3218。一致性比例因子。一致性比例因子CR=0.01410.1CR=0.01410.1，根据权重比例加权综，根据权重比例加权综合，得到银翘解毒软胶囊、银翘解毒片、银翘解毒颗粒三种制法合，得
17、到银翘解毒软胶囊、银翘解毒片、银翘解毒颗粒三种制法制的干膏综合分依次为：制的干膏综合分依次为：26.0426.04，24.2224.22，15.5515.55 28针对热处理环节损失较多的现象增进过程理解：提取温度、压力温度、压力工艺参数对质量的影响程度工艺参数对质量的影响程度微观分析微观分析数据化表征数据化表征质量传递质量传递 挥发油提取关键技术与装备挥发油提取关键技术与装备挥发油提取过程“蒸发温控去乳化”机制调控关键技术应用 提出了“蒸发温控去乳化”假说，设计了一套挥发油提取设备解决了制药企业生产过程中挥发油提取的共性问题。帮助企业解决问题：帮助企业解决问题：檀香、莪术、川芎、熏衣草、桂枝
18、檀香、莪术、川芎、熏衣草、桂枝等等60多个多个中药中药挥发油的提取挥发油的提取浸膏干燥过程调控及品质形成规律研究浸膏干燥过程调控及品质形成规律研究 从浸膏干燥过程探讨不同干燥方式对浸膏品质的影响中药醇沉过程醇沉工艺：简单？不简单？只知道药液密度、加醇量、终醇含量 醇沉过程温度调节？醇沉过程的搅拌速度控制？如何避免有效成分被包裹？醇沉过程沉淀产生的机理？醇沉设备如何设计？研究目标研究目标构建沉降速度数学模型构建沉降速度数学模型构建沉淀物脱水性能数学模型构建沉淀物脱水性能数学模型确定品质调控的关键工艺参数确定品质调控的关键工艺参数总结中药醇沉浸膏品质调控规律总结中药醇沉浸膏品质调控规律含不同杂质类
19、型中药材技术路线醇沉工艺参数：浸膏醇沉前密度、加醇量、加醇次数、浸膏中乙醇终浓度、搅拌转速、醇沉工艺参数：浸膏醇沉前密度、加醇量、加醇次数、浸膏中乙醇终浓度、搅拌转速、醇沉前浸膏密度、静置时间、静置温度，等。醇沉前浸膏密度、静置时间、静置温度，等。醇沉体系特征：醇沉体系特征：沉降速度沉降速度絮凝体孔隙率絮凝体孔隙率沉淀物脱水率沉淀物脱水率分形维数数学模型数学模型醇沉机理研究醇沉机理研究微观形态微观形态表面电荷表面电荷絮凝体特性絮凝体特性理化性质：黏度、表面张力等理化性质：黏度、表面张力等成分分析：成分分析：固体保留率、指标或有效成分保留率、固体保留率、指标或有效成分保留率、浸膏指纹图谱信息浸膏
20、指纹图谱信息醇沉浸膏品质评价醇沉浸膏品质评价含黏液质、淀粉类药材含黏液质、淀粉类药材山楂山楂山药山药黄芪黄芪水牛角（粉）水牛角（粉）大黄大黄乳香乳香含果胶类药材含果胶类药材含多糖类药材含多糖类药材含蛋白类药材含蛋白类药材含鞣质类药材含鞣质类药材含树脂类药材含树脂类药材影响影响影响影响三维模型三维模型工序工序成分成分药效药效明确关键影响环节明确关键影响环节过程质量传递轨迹提高控制水平提高控制水平增进过程理解增进过程理解现场在线自动控制用信息技术提升传统产业 动态提取罐示意图动态提取罐示意图使工序连贯使工序连贯 稳定质量稳定质量 降低能耗降低能耗提高劳动生产率提高劳动生产率 双效浓缩器示意图喷液系
21、统堵塞预警及处理技术喷液系统堵塞预警及处理技术-压力、流量压力、流量预警PLC设定值空气调节空气调节(清堵清堵)变频控制喷枪系统喷枪模型压力、流量检测P、F包衣过程喷液系统防堵分级预警系统包衣过程防堵系统螺旋层流式包衣技术问题：喷枪喷液情况，当喷枪堵塞时，需要停机进行清堵，费时费力，不能实现连续生产。理论：人工神经网络理论：人工神经网络 模型：管路流量、压力与喷枪堵塞情况的数学模型模型：管路流量、压力与喷枪堵塞情况的数学模型 包衣喷枪防堵预警系统受堵状况S2/S1与流体流量Q的关系 Q222.58+7.312903(S2/S1)2 8.24194(S2/S1)-234.8968已承担的项目已承
22、担的项目 未来质量控制整体思路未来质量控制整体思路l质量控制是以预先设定好的质量目标为起点l质量目标涵盖安全性和有效性（包括活性、含量、形态、污染等）确定质量目标确定质量目标l能够影响质量目标的特性又称为关键质量属性，包括物理、化学、生物等性质l设定范围、限度，需要直接、间接的控制关键质量属性关键质量属性l工艺控制水平是导致质量波动的重要因素l充分理解工艺参数与产品质量属性的关系关键工艺参数关键工艺参数l对产品质量有潜在影响的因素集合l评估各因素对质量目标的影响程度风险评估风险评估l充分了解产品和工艺基础上，确定输入变量与过程参数的多维空间组合l核心是建立多变量统计学模型，预测工艺水平与质量属
23、性的关系设计空间优化设计空间优化l保证生产在设计空间确定的操作区域内平稳运行l构建一个可调节的管理系统，单元操作控制、在线监测，建立可替代终点质量检验的实时放行与验证策略选择控制策略选择控制策略分析流程分析流程整体推进，重点突破整体推进，重点突破研究内容研究内容模块化模块化检测技术检测技术系统化系统化控制技术控制技术规范化规范化管理技术管理技术l 物理、化学属性检测技术l 模块化建立相应的指标l 关键工艺环节数据化l 构建模块化过程（在线/离线）检测技术l 物理、化学属性为主线，数学统计方法探讨模板间质量传递及其相关性l 关键工艺参数整体控制技术l 生产模块SOP文档l 控制系统SOP文档质量
24、均一质量均一 纯化的方法及纯化的方法及条件如溶剂浓条件如溶剂浓度、相对密度度、相对密度测定温度、搅测定温度、搅拌方法和条件拌方法和条件 分离纯化柱的分离纯化柱的材质型号材质型号 精制方法和次精制方法和次数等数等 浓缩的方法及条浓缩的方法及条件件 浓缩过程允许的浓缩过程允许的最长受热时间最长受热时间 浓缩液的相对密浓缩液的相对密度度 浓缩液或浸膏的浓缩液或浸膏的得率范围得率范围 浓缩液的贮存条浓缩液的贮存条件和期限件和期限 提取物干燥的提取物干燥的方法、温度上方法、温度上限、最长受热限、最长受热时间、真空度时间、真空度、收率范围、收率范围 灭菌的方法、灭菌的方法、工艺参数，如工艺参数，如灭菌的时
25、间等灭菌的时间等 应实现药材来源、应实现药材来源、标准的识别标准的识别 预处理方法、条预处理方法、条件和工艺参数自件和工艺参数自动控制动控制 提取方法及提取提取方法及提取工艺参数控制与工艺参数控制与采集采集 提取液过滤的方提取液过滤的方法及条件自适应法及条件自适应性采用性采用 提取过程提取过程浓缩过程浓缩过程纯化过程纯化过程干燥过程干燥过程灭菌过程灭菌过程 模块化模块化 一系列参数的生成、采集、修改、储存、处理、控制、记录、检索、备份、恢复、输出与一系列参数的生成、采集、修改、储存、处理、控制、记录、检索、备份、恢复、输出与交换，循环等交换，循环等 ，依据中药原处方的性味要求，实现中药制造过程
26、控制的系统化集成。依据中药原处方的性味要求，实现中药制造过程控制的系统化集成。45系统化基于大数据的分析与预 测 实现精准制造便捷决策46浓缩信息孤岛提取信息孤岛干燥信息孤岛企业资源计划ERP生产制造执行系统 MES数据采集与监视控制系统过程知识管理系统 PKS中药常规生产（产生信息孤岛）中药精准制造（智能部件通过网络连接，消除信息孤岛）中药提取、浓缩、干燥等前处理中药提取、浓缩、干燥等前处理过程直接影响着制剂的质量过程直接影响着制剂的质量。传感器推进制药设备规范化、标准化相关工作，实现制药企业节能减排开展低能耗、高收率、连续动态提取工艺及设备研究开发提提 取取开展节能减排工艺与设备的示范性工
27、作推进节能减排工艺与装备研究浓浓 缩缩干干 燥燥开展高效、低能耗多形式的中药物料干燥工艺与装备的研究过过 滤滤开展先进过滤方式和设备研究灭灭 菌菌开展高效低耗灭菌工艺与设备的研究，实现低温动态灭菌国家平台提供技术支撑、人才支撑江中智造江中智造 该生产线从取材到预处理、提取、灌装、灭菌直至包装、成箱、入库，整个操作流程实现自动化无人操作。实现了“两化融合、智能制造”。机遇与挑战机遇与挑战夯实基础，数据依托把握规律，寻求策略整体推进，重点突破深度融合，精准提升感谢聆听与支持江西中医药大学 创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室 1.你的推广产品关键词中有买家搜索的那个关键词，没有开车的产品则
28、是看你宝贝标题中的关键词；2.宝贝首图足够吸引人，你的产品首图要跟当前页面其他产品的图片比起来更吸引买家眼球，而且要突出卖点，搭配促销信息，凸显性价比，价格销量也要有一个好的基础；3.系统推荐关键词，这个是最简单丶最方便的一种选词途径，也是目前来说卖家使用最多的途径。这种途径可根据推荐结果中关键词的搜索量、相关度以及市场平均出价三个指标来选词；4.查询行业点击高峰时段，选择流量高的时段加大投放力度，将晚上到 左右设置分时折扣，这个时段算是个高峰期。凌晨 到早上这个时间段可以选择减少投放力度，这个时间段算是每天的流量低谷期，点击率很低不说，还很难达成成交。5.不同的地域，宝贝的点击率也会有所不同
29、，根据自己推广的宝贝的属性，选择适合的地域投放，比如厚棉服更适合在北方的城市投放，雨伞在南方需求量更大。6.价格与销量这里就不多说了，都是些常识性的，相信大家都知道如何做，不知道怎么做的也可以来问六爷。有一点要提醒大家，上架产品不要轻易修改价格，可以通过促销、折扣降价引流。7.准确的抓住营销热点营销热点是企业做营销的一项有效手段，是为了更好的卖产品，卖出更好的价格。结合热点，要关注你的用户与产品，这样的“点与线”才会连的更准确!以上即是做好电商8.优良的品质来自优良的工作环境。工作环境，只有通过经常性的清扫、点检和检查，不断地净化工作环境，才能有效地避免污损东西或损坏机械，维持设备的高效率，提高生产品质。9.一个好的工作环境，是每个员工都主动、自发地，把需要的东西留下，不需要的东西都丢掉，或者说，把它存放起来，通过整顿，每样东西都摆得井井有序，通道畅通，从而创造一个良好的工作环境。
