1、京新药业 市场部 陈丹内容提要一、指南&专家共识进展二、疗效 1.降LDL-C疗效 2.逆转斑块、最终获益 3.PCI围手术期应用三、安全性 1.联合用药安全性 2.肝脏安全性 3.肌肉安全性 4.肾脏安全性 5.对血糖的影响四、不良反应处理方法内容提要一、指南&专家共识进展二、疗效 1.降LDL-C疗效 2.逆转斑块、最终获益 3.PCI围手术期应用三、安全性 1.联合用药安全性 2.肝脏安全性 3.肌肉安全性 4.肾脏安全性 5.对血糖的影响四、不良反应处理方法既往循证探索，始终聚焦于胆固醇NCEP ATP I 启动药物治疗的最低阈值：LDL-C 160 mg/dL最低LDL-C目标 13
2、0 mg/dLFramingham 心脏研究,MRFIT,f非他汀类药物临床终点研究16015014013012011010090807060501.J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1)29-602.Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.0023.https:/www.lipid.orgpatient-centered4.中华心血管病杂志，2014年8月，第42卷，第8期，633-636降低ASCVD风险和事件被指南一致推荐为治疗的最终目标ASCVD2014年CCEP血脂异常防治专家建议4中华心血管病
3、杂志2014年8月第42卷第8期 Chin J Cardiol，August 2014，Vol.42 No.8指南与共识2014中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组 中华心血管病杂志编辑委员会血脂与动脉粥样硬化循证工作组 中华医学会心血管病学分会流行病学组2013 IAS全球血脂异常诊治建议12013 ACC/AHA 降低成人ASCVD风险胆固醇治疗指南22014 NLA血脂异常管理建议(草案)3直到2013年，ASCVD成为指南管理的新焦点3.ASCVD高危人群中-高强度他汀LDL-C目标值100mg/dL2.糖尿病人群：糖尿病+ASCVD
4、糖尿病+高血压或其他危险因素糖尿病中-高强度他汀LDL-C目标值70mg/dLLDL-C目标值70mg/dLLDL-C目标值100mg/dL1.确诊ASCVD人群：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或 TIA或外周动脉疾病中-高强度他汀LDL-C目标值70mg/dL疾病管理患者教育疾病管理患者教育疾病管理患者教育1.Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002 2 Diabetes Care Volume 2014;37Suppl1:S14-80 3.https:/www.li
5、pid.orgpatient-centered识别治疗管理识别治疗管理识别治疗管理高血压+一项其他危险因素慢性肾病（3或4期）聚焦ASCVD和ASCVD高危人群1.Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.0022.Diabetes Care Volume 2014;37Suppl1:S14-80 3.https:/www.lipid.org/patient-centered血脂异常的治疗进入了预防ASCVD的新时代降低胆固醇降低ASCVD风险内容提要一、指南&专家共识进展二、疗效 1.降LDL-C疗效 2.逆转斑块、最终获益 3.
6、PCI围手术期应用三、安全性 1.联合用药安全性 2.肝脏安全性 3.肌肉安全性 4.肾脏安全性 5.对血糖的影响四、不良反应处理方法Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量 尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80m
7、g或递增至80mg剂量高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低LDL-C 50%每日剂量平均约降低LDL-C 30%50%每日剂量平均约降低LDL-C 50%Gao F，et al.PLoS One,2013,8:e47681组间比较：P0.0001LDL-C达标率（%）瑞舒伐他汀能帮助更多患者达到LDL-C目标 REALITY-CHINA调查了中国19个省市、84个中心的12,244例门诊患者，评估其降LDL-C达标率（基于ATP 指南推荐的LDL-C目标，反映现实中国门诊的患者降脂现状。瑞舒伐他汀拥有坚实的、全身性的斑块证据动脉粥样硬化是全身性、系统性疾病颅内动脉Soo
8、kyung Ryoo,et al.2014Episteme 研究SAMMPRIS 研究劲动脉METEOR 研究ORION 研究CHARON 研究REACH 研究JART 研究CHALLENGER 研究主动脉弓Kaneko K,et al.2014冠状动脉ASTEROID 研究COSMOS 研究SATURN 研究ARTMAP 研究YELLOW 研究CHALLENGER 研究2007年11月8日，由于METEOR研究的结论，FDA批准了瑞舒伐他汀延缓动脉粥样硬化进展适应症瑞舒伐他汀已在36个国家及地区获批延缓动脉粥样硬化适应症（10个亚太地区市场）国家片剂批准日期文莱达鲁莎兰国5、20mg2009
9、.03.0310mg2009.10.13柬埔寨5、10、20、40mg2008.04.04香港5、10、20、40mg2008.08.27澳门5、10、20、40mg2009.10.07印度10、20mg2008.11.205mg2008.12.30韩国5、10、20mg2008.05.15马来西亚5、10、20mg2008.02.28菲律宾5、10、20、40mg2007.07.04泰国5、10、20、40mg2007.12.12越南5、10、20、40mg2008.04.01JART延长研究 背景：JART研究结果显示，瑞舒伐他汀强化降脂治疗12个月较普伐他汀的常规治疗更有效延缓IMT进展
10、目的：评估瑞舒伐他汀强化降脂治疗24个月是否可逆转颈动脉内膜中层厚度方法：主要终点平均IMT自基线至24个月的变化高血脂症患者：LDL-C140mg/dL；最大IMT1.1mm；20岁；排除在研究开始前1个月内曾接受他汀治疗的患者瑞舒伐他汀组 7.7mg平均日剂量目标LDL-C：一级预防80mg/dL二级预防70mg/dL普伐他汀组 14.5mg平均日剂量目标LDL-C：基于2007年日本动脉粥样硬化学会（JAS）指南随机化研究停止瑞舒伐他汀组*目标LDL-C：一级预防80mg/dL二级预防70mg/dL锻炼和饮食治疗0每个时间点评估：IMT、血脂、GSM、SBP/SBP、安全性导入期判断患者
11、合格Nohara R,et al.Circ J.2013;77:1526-331224逆转斑块-颈动脉JART延长研究结果：常规剂量瑞舒伐他汀有效逆转动脉粥样硬化进展Nohara R,et al.Circ J.2012;76(1):221-9Nohara R,et al.Circ J.2013;77:1526-33瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=7.9mg ARTMAP研究：研究设计主要指标：斑块总体积（TAV）变化百分比次要指标：TAV 变化、PAV变化、最严重的 10mm 节段斑块总体积（TAV）变化10mg 瑞舒伐他汀(n=128 例进行 IVUS 分析)
12、n=355例 18岁以上具有PCI临床指征 一支冠状动脉管腔狭窄20%-50%及损伤长度大于10mm 以往4周无他汀治疗 对基线胆固醇水平无特殊要求随访:周:基线指标 脂质耐受性IVUSQCA耐受性脂质耐受性 12034412526合格评估IVUSQCA脂质20mg 阿托伐他汀(n=143例进行 IVUS 分析)2012 Elsevier Inc.All rights reserved.(Am J Cardiol 2012)；doi:10.1016/j.amjcard.2012.01.399逆转斑块-冠状动脉Lee CW,et al.Am J Cardiol.2012 Jun 15;109(1
13、2):1700-4斑块体积百分比（PAV）斑块总体积（TAV）病变最严重10mm节段斑块体积P=0.001P=0.359P0.001P0.001P0.001P0.001ARTMAP研究：瑞舒伐他汀10mg治疗6个月可真正逆转斑块进展瑞舒伐他汀20mg早期干预可改善急性卒中患者颅内动脉硬化瑞舒伐他汀 20mg/d（n=15）急性卒中患者颅内动脉粥样硬化结果：瑞舒伐他汀20mg/d早期干预可显著改善症状性颅内粥样硬化斑块，使颅内粥样硬化斑块负担和活化均减退，与治疗前相比，作为斑块负担标志的管壁面积在治疗后显著减少（5.742.63mm2 vs.4.642.58mm2;P=0.027）；作为斑块活化
14、标志物的管壁内面积增强亦在治疗后显著减少(P=0.013)。随访期间无患者终止他汀治疗。在治疗前和治疗后3-6个月使用高分辨MRI评估他汀对症状性颅内斑块的影响逆转斑块-颅内动脉JUPITER研究：有效减少主要终点事件的发生*以Altman和Anderson的方法为基础外推的数据 一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，共26个国家的1315个中心参加，入选17,802名患者，分析瑞舒伐他汀20mg长期治疗是否能降低心脏事件、卒中和其他主要心血管事件的风险。最终获益JUPITER卒中亚组：瑞舒伐他汀20mg可预防多种类型卒中Everett BM,et al.Circulation.2010;1
15、21:143-150.JUPITER卒中亚组：瑞舒伐他汀降LDL-C 70mg/dL或50%可有更多心血管获益Ridker PM,et al.Lancet 2009;373:1175-82rate:：血管事件发生率一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，共25个国家的280个医学中心参加，入选2776名50-80岁行持续性血液透析患者，观察主要心血管事件（非致死性心梗、非致死性中风或心源性死亡）发生的时间、全因死亡、独立的心脏和血管事件，其中糖尿病患者有731名。AURORA研究：瑞舒伐他汀可显著降低糖尿病患者心血管风险Holdaas H,et al.J Am Soc Nephrol.2011
16、 Jul;22(7):1335-41.欧美人群亚洲人群ROMA1ROMA 22Korean-30d3Korean-12m4Primitive study5Zhengzhong Wang,et al 6Yuan Gao,et al7瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂瑞舒伐他汀40mg vs.阿托伐他汀80mg瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂瑞舒伐他汀20mg vs.瑞舒伐他汀2.5mg瑞舒伐他汀20mg vs.安慰剂瑞舒伐他汀20mg+10mgVs.阿托伐他汀80mg+40mgP=0.003P=0.003P=0.001P=0.035P=0.002P=0.037P0.
17、01P=0.017P=0.0181.Sardella G,et al.Catheter Cardiovasc Interv.2013 Jan 1;81(1):E3-43 2.Sardella G,et al.Int J Cardiol.2013 Oct 9;168(4):3715-203.Yun KH,et al.Int J Cardiol.2009 Nov 12;137(3):246-51 4.Yun KH,et al.Int J Cardiol.2011 Jan 7;146(1):68-725.Takano H,et al.Am J Cardiol.2013 Jun 15;111(12):
18、1688-93 6.Z Wang,et al.Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 2013 18(4):327-33 7.高远,等.中国医科大学学报.2013,42(3):235-239PCI围手术期瑞舒伐他汀强化治疗研究汇总急性冠脉综合征中国单中心、前瞻性、随机对照研究主要目的：评估不同负荷剂量的瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗对非ST段抬高ACS患者PCI围手术期应用的效果终点：6个月随访天数:RPCI术前12h瑞舒伐他汀20mg+PCI术前2h瑞舒伐他汀10mg+PCI术后瑞舒伐他汀10mg/d(N=94)PCI术前1
19、2h阿托伐他汀80mg+PCI术前2h阿托伐他汀40mg+PCI术后阿托伐他汀40mg/d(N=94)PCI24hCKMB、cTNI、hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-aCKMB、cTNI、hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-a心脏不良事件研究纳入了203例患者：非ST段抬高的ACS患者之前未接受过他汀治疗高远,等.中国医科大学学报.2013,42(3):235-2393个月心脏不良事件心脏不良事件定义为：心脏性死亡、再发心肌梗死、靶血管血运重建（PCI或外科CABG治疗）头对头急性冠脉综合征患者应用负荷剂量的瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的效果对比急性冠脉综合征主要结果主要终点结果：瑞
20、舒伐他汀组与阿托伐他汀组相比，围PCI术期心肌损伤的发生率更低。P=0.023P=0.009高远,等.中国医科大学学报.2013,42(3):235-239急性冠脉综合征主要结果主要终点结果：瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组相比，术后3个月、6个月患者的心脏不良事件发生率更低，主要表现为减少再发心肌梗死的发生率。瑞舒伐他汀组(n=94)阿托伐他汀组(n=94)P值3个月 死亡001.00 MI1.06%(1)7.45%(7)0.030 靶血管血运重建1.06%(1)3.19%(3)0.613 MACE2.13%(2)10.64%(10)0.0176个月 死亡001.00 MI2.13%(2)10.6
21、4%(10)0.017 靶血管血运重建3.19%(3)5.32%(5)0.470 MACE5.32%(5)15.96%(15)0.018高远,等.中国医科大学学报.2013,42(3):235-239急性冠脉综合征内容提要一、指南&专家共识进展二、疗效 1.降LDL-C疗效 2.逆转斑块、最终获益 3.PCI围手术期应用三、安全性 1.联合用药安全性 2.肝脏安全性 3.肌肉安全性 4.肾脏安全性 5.对血糖的影响四、不良反应处理方法从药代动力学看药品安全性问题产品名称说明书联合用药安全性肝脏安全性肾脏安全性阿托伐他汀代谢：由细胞色素P450 3A4代谢成邻位和对位羟基衍生物及其它氧化物清除：
22、主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除；肝功能不全患者：慢性酒精性肝病患者中阿托伐他汀及其活性产物的血浆浓度显著升高（Cmax约16倍，AUC约11倍）肾功能不全患者：肾脏疾病对阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度及降脂效果无任何影响瑞舒伐他汀代谢：发生有限代谢（约10%），瑞舒伐他汀是细胞色素P450代谢的弱底物，参与代谢的主要同工酶是CYP 2C9代谢：发生有限代谢（约10%）排泄：10%通过尿液排出，尿中约5%为原形特殊人群-肾功能不全：严重肾功能损害（肌酐清除率5-10mg 10-20mg 20mg瑞舒伐他汀最大治疗剂量，不增加肝酶增高的患者比例肝转氨酶3ULN患者比例（%）阿托伐他汀阿
23、托伐他汀80mg/d（N=1538）安慰剂安慰剂（N=1548）肝转氨酶3ULN患者比例（%）阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/d（N=2365）安慰剂安慰剂（N=2366）ALT3ULN患者比例（%）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg/d（N=8901）安慰剂安慰剂（N=8901）MIRACL 研究1SPARCL 研究2JUPITER 研究3P0.001P30、代谢综合 征或HbA1C（糖化血红蛋白）6%（42mmol/mol）】。l 患者基线年龄与新发糖尿病风险增加强相关；l 他汀与糖尿病的关系受他汀类药物剂量和效能的影响，强化他汀治疗 组较中等剂量治疗组糖尿病风险增加12%。对血糖的影响2014年
24、他汀类药物安全性评价专家共识中南大学湘雅二医院 赵水平20102010年荟萃分析结果显示：他汀9%9%增加新发糖尿病风险Lancet.2010;375(9716):735-42平均随访4年中，新发糖尿病发生率Preiss D,et al.JAMA 2011;305(24):2556-2564.大剂量他汀每治疗1000例，增加2例新发糖尿病比值比(95%CI)大剂量他汀的糖尿病事件率更高0.51.02.0OR(95%CI)1.01(0.76-1.34)1.37(0.94-2.01)1.19(1.02-1.38)1.15(0.95-1.40)1.07(0.95-1.21)1.12(1.04-1.2
25、2)中剂量他汀99/1688(5.9)47/1736(2.7)358/3797(9.4)209/3724(5.6)587/5399(10.9)1300/16344(8.0)大剂量他汀101/1707(5.9)65/1768(3.7)418/3798(11.0)240/3737(6.4)625/5398(11.6)1449/16408(8.8)新发糖尿病PROVE IT-TIMI 22 2004A to Z 2004TNT 2005IDEAL 2005SEARCH 2010OR异质性：I2=0%；P=0.60事件/总体，N(%)中剂量他汀的糖尿病事件率更高比值比(95%CI)大剂量他汀的糖尿病事
26、件率更高0.51.02.0OR(95%CI)1.01(0.76-1.34)1.37(0.94-2.01)1.19(1.02-1.38)1.15(0.95-1.40)1.07(0.95-1.21)1.12(1.04-1.22)中剂量他汀99/1688(5.9)47/1736(2.7)358/3797(9.4)209/3724(5.6)587/5399(10.9)1300/16344(8.0)大剂量他汀101/1707(5.9)65/1768(3.7)418/3798(11.0)240/3737(6.4)625/5398(11.6)1449/16408(8.8)新发糖尿病PROVE IT-TIMI
27、 22 2004A to Z 2004TNT 2005IDEAL 2005SEARCH 2010OR异质性：I2=0%；P=0.60事件/总体，N(%)中剂量他汀的糖尿病事件率更高2011年荟萃分析：强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高(5项大型临床试验，n=32752)Lancet 2010;376(9753):16701681l 5项强化 vs.常规他汀随机试验(PROVE IT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)l 强化 vs.常规他汀治疗(1年时LDL-C差值0.51mmol/L)：冠脉死亡和非致死性心梗 13%(P0.0001)冠脉血运重建 19%(P0.0001)缺血性
28、卒中 16%(P=0.005)2010年最新荟萃分析显示：强化降低LDL-C带来更多的临床获益每225例患者使用他汀4年1：1.Lancet.2010;375(9716):735-42.2.Lancet.2010 Feb 27;375(9716):700-1.预防5.4例死亡或心梗发生1例新发糖尿病如果将他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用也考虑进去，他汀预防血管事件的获益 vs.他汀增加新发糖尿病的风险2=9:1他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险新发糖尿病风险哪些糖尿病患者应积极启动他汀治疗以降低ASCVD风险？心肌梗死急性冠脉综合征稳定或不稳定心绞痛冠脉或其他血管重建手术短暂性脑缺
29、血发作缺血性卒中外周动脉粥样硬化性疾病其他动脉粥样硬化性疾病，如颈动脉斑块影像学研究确认动脉粥样硬化证据，如：冠状动脉或CT血管造影等糖尿病患者有ASCVD1,2无ASCVD 年龄超过40岁并有1项危险因素3,4注：早发性心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂紊乱、蛋白尿LDL-C目标3,4：1.8mmo/L(70mg/dl)LDL-C目标3,4：2.6mmo/L(100mg/dl)1.J Am Coll Cardiol.2014;63(25 Pt B):2889-2934.2.https:/www.lipid.org/patient-centered.3.Diabetes Care.2014;
30、37 Suppl 1:S14-80.4.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.内容提要一、指南&专家共识进展二、疗效 1.降LDL-C疗效 2.逆转斑块、最终获益 3.PCI围手术期应用三、安全性 1.联合用药安全性 2.肝脏安全性 3.肌肉安全性 4.肾脏安全性 5.对血糖的影响四、不良反应处理方法药物安全性问题不良反应处理方法神经系统异常（头痛、头晕）；胃肠道异常（便秘、恶心、腹痛）症状往往较轻，可逐渐自行缓解，大多能耐受，很少需停药，若停药，不良反应均能消失。对骨骼肌的影响（肌痛、肌无力、肌病）大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。若CK水平升高（5ULN），应中止治疗。对肝脏的影响（肝酶异常）大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的，多发生在开始用药的3个月之内，在减少用药剂量或停药后可恢复至基础水平。若血清转氨酶轻度升高小于正常上限3倍（多数），此时不需减少剂量，但需要密切观察转氨酶的变化。严密监测肝功能，并同时加用保肝药物和辅酶Q10；若升高大于正常上限3倍以上，应立即停药，并加用保肝药物治疗。对肾脏的影响（蛋白尿）在少数患者中观察到蛋白尿，且大多数病例，继续治疗后蛋白尿自动减少或消失。对轻、重度肾功能损害的患者无需调整剂量，对重度肾功能损害的患者禁用本品。与其他他汀类降脂药一样，瑞舒伐他汀也存在以下不良反应：
