1、老年人药物肝损伤诊治（优选）老年人药物肝损伤诊治（优选）老年人药物肝损伤诊治指由药物本身或其代谢物引起的肝脏损伤。指由药物本身或其代谢物引起的肝脏损伤。随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病率明显上升。能力的加强，其发病率明显上升。老年患者用药复杂，而且其肝脏增龄性退化，肝老年患者用药复杂，而且其肝脏增龄性退化，肝脏药物代谢酶活性也随增龄而降低，肝功能处于脏药物代谢酶活性也随增龄而降低，肝功能处于临界状态，故易发生药物性肝损伤。临界状态，故易发生药物性肝损伤。在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤在全球所有药物不良反应中，药物性肝
2、损伤 的总发生率为的总发生率为10%10%-15%15%，暴发性肝衰，暴发性肝衰5%5%；美国：老年人黄疸中，美国：老年人黄疸中，20%20%是由药物引起是由药物引起 在暴发性肝衰竭者中，在暴发性肝衰竭者中，25%25%由于药物所致，由于药物所致，特别是扑热息痛过量，其病死率达特别是扑热息痛过量，其病死率达50%50%以上。以上。6一般人群中一般人群中10、老年人群中、老年人群中40的肝炎为药物性肝损伤的肝炎为药物性肝损伤其它肝损其它肝损9090药物性肝损伤药物性肝损伤1010药物性肝损伤所占比例（一般人群）药物性肝损伤所占比例（一般人群）其它肝损其它肝损6060药物性肝损伤药物性肝损伤404
3、0药物性肝损伤所占比例（药物性肝损伤所占比例（5050岁以上人群）岁以上人群）肝损害肝损害 构成比构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药降血糖类药抗甲亢药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类抗结核类镇静、抗惊厥类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药抗肿瘤药心血管药心血管药其他其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.98患者比例患者比例总体平均总体平均20%20%以上肿瘤病人存在药物肝损伤以上肿瘤病人存在药物肝损伤5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给在暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，药物性肝损伤的预防原则如果血清转氨酶
4、水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降 50%；在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降正常上限2倍 和 25肝移植老年患者用药复杂，而且其肝脏增龄性退化，肝脏药物代谢酶活性也随增龄而降低，肝功能处于临界状态，故易发生药物性肝损伤。*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究解热镇痛药（包括抗风湿）特异解毒剂
5、：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现临床类型和表现中药占首位中药占首位（26.1%26.1%），），抗肿瘤药物抗肿瘤药物（17%17%）；）；肝损伤的程度肝损伤的程度以轻以轻-中度为主中度为主乏力、纳差、尿乏力、纳差、尿黄、恶心和右上黄、恶心和右上腹不适等腹不适等88%88%治愈好转，治愈好转，死亡率为死亡率为5.1%5.1%。*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究11N105初步研究初步研究12易导致肝损害化疗药物常用于哪些肿瘤易导致肝损害化疗药物常用于哪些肿瘤阿霉素阿霉素环磷酰胺环磷酰胺顺铂顺铂5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶以治疗肝癌、胃
6、癌、肺癌、乳腺癌和血液肿瘤的医生为首选。以治疗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和血液肿瘤的医生为首选。13药物种类与肝损程度药物种类与肝损程度 14药物代谢机制药物代谢机制 药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色其中最重要的是细胞色素素P450),P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物产物(第一相第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物成水溶性的最终产物(第二相第二相)，排
7、出体外。，排出体外。发病机发病机制制15 药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和特性和/或化学特性，抑制细胞膜上的或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。应，间接地引起肝损伤。发病机发病机制制
8、药物肝损伤机制药物肝损伤机制*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究对于血清转氨酶升高达正常值上限25倍的无症状者，建议每12周监测肝脏血清学指标的动态变化；如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。（优选）老年人药物肝损伤诊治（优选）老年人药物肝损伤诊治随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病率明显上升。有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：有特异质反应者潜伏期可 50%(高度提示)，药物性肝损伤的治疗原则初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在590 d内，在暴发性肝衰竭者中，25%
9、由于药物所致，药物性肝损伤的预防原则 有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：易引起肝损害的化疗药物在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降正常上限2倍 和 25肝肝硬硬化化171.病程病程：急性和慢性2.病理变化病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型肝损类型分类肝损类型分类肝损类型肝损类型ALT或或ALP ALT/ALP肝细胞型肝细胞型仅有仅有ALT正常上限正常上限2倍倍 或或 5胆汁瘀积型胆汁瘀积型仅有仅有ALP正常上限正常上限2倍倍 或或 2混合型混合型ALT、ALP均均正常上限正常上限2倍倍 和和 25-T T水平升高超过正常范围上限的水平升高超过正常范围上限的8 8101
10、0倍倍-用药后血清用药后血清ALTALT水平高于正常值上限水平高于正常值上限3 3倍和倍和TBTB高高于正常上限于正常上限2 2倍，而血清倍，而血清ALPALP正常。正常。-既往无肝硬化，在既往无肝硬化，在2626周内出现肝功能恶化而导致的周内出现肝功能恶化而导致的凝血功能障碍凝血功能障碍(INR 1.5)(INR 1.5)及任何程度的意识改变，及任何程度的意识改变，有紧急肝移植的指征。有紧急肝移植的指征。有与药物性肝损伤发病规律相一致的有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5 590 d90 d内，内，有特异质反应
11、者潜伏期可有特异质反应者潜伏期可 5 d 90 d 90 d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期停药后出现肝细胞损伤的潜伏期 15 d 15 d，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期 30 d 30 d。有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清肝细胞损伤型的血清ALTALT峰值水平在峰值水平在8d8d内下降内下降 50%(50%(高度提示高度提示)，或或30 d30 d内下降内下降 50%(50%(提示提示)；胆汁淤积型的血清胆汁淤积型的血清ALPALP或或TBTB峰值水平在峰值水平在180 d180 d内下降内下降 50
12、%50%。必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。再次用药反应阳性：再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2 2倍倍。不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期 15 d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤 30d(除慢代谢药物外)。停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降 50%；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值
13、水平在180 d内下降 50。有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例建议采用国际共识意见的RUCAM 评分系统(表1)进行量化评估。1 12 23 34 45 56 67 7用药后用药后1-41-4周周(或更长时间或更长时间)出现肝内淤胆出现肝内淤胆或肝细胞损害或肝细胞损害的临床表现的临床表现甲、乙、丙、丁、甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎标戊等各型肝炎标志均阴
14、性，并能志均阴性，并能排除其他因素引排除其他因素引起肝内淤胆或肝起肝内淤胆或肝细胞损伤。细胞损伤。可有发热、可有发热、皮疹、皮疹、瘙痒等过敏瘙痒等过敏表现表现发病初期外周发病初期外周血嗜酸性细胞血嗜酸性细胞上升上升(达达6%6%以以上上)或白细胞或白细胞增加增加淋巴细胞转淋巴细胞转化试验或巨化试验或巨噬细胞移动噬细胞移动抑制试验阳抑制试验阳性性再次应用相再次应用相同药物，可同药物，可再度发生肝再度发生肝损害损害(慎用此慎用此法法)具有肝内淤胆具有肝内淤胆或肝细胞损害或肝细胞损害的病理改变，的病理改变，但不符合其他但不符合其他疾病所致疾病所致凡具备上述凡具备上述1 1和和2 2项，再加其他的任何
15、两项，项，再加其他的任何两项，即可考虑药物性肝病。即可考虑药物性肝病。诊断常常根据病史及排除法进行诊断常常根据病史及排除法进行4.临床漏诊的相关因素临床漏诊的相关因素药物肝毒性临床监测建议药物肝毒性临床监测建议v未曾报道有肝毒性的药物，一般不需要监测；未曾报道有肝毒性的药物，一般不需要监测；v可能有肝毒性的药物，需要在用药过程中监测肝脏血清学指标，尤其在有可能有肝毒性的药物，需要在用药过程中监测肝脏血清学指标，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测合并肝病、嗜酒、妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测1 1次。次。v对于血清转氨酶升高达正常值上限对于血清转氨酶升高达正常值上限2
16、 25 5倍的无症状者，建议每倍的无症状者，建议每1 12 2周监周监测肝脏血清学指标的动态变化；如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转测肝脏血清学指标的动态变化；如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限氨酶大于正常值上限1O1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。v如果用药后血清转氨酶大于正常值上限如果用药后血清转氨酶大于正常值上限3 3倍，血清胆红素增高至正常上限倍，血清胆红素增高至正常上限2 2倍以上，而血清倍以上，而血清ALPALP正常，提示为肝细胞性黄疸，容易发展为急性肝功能正常，提示为肝细胞性黄疸，容易发展为急性肝功能衰竭
17、，需要立即停药，密切监测病情变化衰竭，需要立即停药，密切监测病情变化.261.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；毒副反应；2.严格掌握用药指征严格掌握用药指征，禁止滥用和长期、大量用药禁止滥用和长期、大量用药；3.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒特别是年长、营养不良，酗酒者
18、尤要警惕；者尤要警惕；274.4.凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物或化学结构相似的药物 ；5.5.有下列情况之一应果断停药：有下列情况之一应果断停药：ALTALT超过正常值上超过正常值上限限3 3倍；倍；ALPALP超过正常值上限超过正常值上限1.51.5倍。倍。281 1、立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性、立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性 肝病的药物。肝病的药物。清除胃肠残留的药物清除胃肠残留的药物2 2、促进体内药物的清除、促进体内药物的清除 促进药物在体内的排泄促进药物在体内的排泄3 3、如果患者
19、因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物、如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药。时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药。药物性肝损伤所占比例（一般人群）如果具备第 项，且具备第、项中的任何1项，则认在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；在暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，（优选）老年人药物肝损伤诊治均可确诊为药物性肝损伤。肝脏实质细胞受到损伤胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降 50%。或前3项中有2项符合，加上第项，药物性肝损伤的预防原
20、则在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降 50%(高度提示)，有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。支持疗法促进肝细胞修复：多烯磷脂酰胆碱等再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)药物性肝损伤的病理表现*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。药物性肝损伤的预防原则291.1.卧床休息卧床休息2.2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡减少体内蛋减少体内蛋白消耗白消耗利于肝细胞再生和修复利于肝细胞再生和修复-成年人每日
21、总热量不成年人每日总热量不少于少于2000kcal，除肝性脑病外，除肝性脑病外,日供蛋白质日供蛋白质1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给3.3.补充多种维生素补充多种维生素-VitC;VitK;VitE;VitB1230：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、多烯磷脂酰胆碱 ：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠 支持疗法支持疗法人工肝支持人工肝支持 肝移植肝移植解毒剂应用解毒剂应用有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值
22、上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。如果具备第 项，且具备第、项中的任何1项，则认 有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：药物性肝损伤的支持治疗药物诱发的肝细胞性黄疸摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡减少体内蛋白消耗利于肝细胞再生和修复-成年人每日总热量不少于2000kcal，除肝性脑病外,日供蛋白质1.再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究有明显临床意义的肝脏血清检测肝损害在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降 50。特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、肝功衰竭治疗 人工肝支持具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。31“保肝降酶保肝降酶”：天晴甘美：天晴甘美、天晴甘平、甘利欣、复方益肝灵、天晴甘平、甘利欣、复方益肝灵、百赛诺、联苯双酯、水飞蓟等百赛诺、联苯双酯、水飞蓟等促进肝细胞修复：促进肝细胞修复：多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱等等外源性的外源性的GSH促进黄疸消退的药物促进黄疸消退的药物：思美泰、熊去氧胆酸：思美泰、熊去氧胆酸
