1、认识乙肝的本质深入了解干扰素（优选）认识乙肝的本质深入了解干扰素慢性乙肝的本质是由病毒引发的免慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除给肝细胞带来的损伤疫清除给肝细胞带来的损伤免疫系统免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在母婴传播免疫耐受期不识别不攻击免疫清除期：清除与病毒的较力病毒占上风复发清除力占上风治愈成功乙肝的自然演变史针对乙肝的本质，免疫调控与直接抗病毒兼而有之干扰素的抗病毒治疗干扰素的发现源于对病毒的干扰素的发现源于对病毒的“干扰干扰”1957年Alick Isaacs 和Jean Lindenmann从流感病毒的鸡胚试验中发现了可以一种干扰流感病毒生长的
2、物质干扰素图中标记者为图中标记者为Isaacs干扰素的生物学作用干扰素的生物学作用直接抗病毒作用直接抗病毒作用免疫调节作用免疫调节作用抗细胞增殖作用抗肝纤维化作用干扰素抗病毒治疗的原理干扰素抗病毒治疗的原理干扰素干扰素免疫细胞免疫细胞乙肝病毒乙肝病毒肝细胞肝细胞干扰素的免疫干扰素的免疫抗病毒作用抗病毒作用干扰素干扰素乙肝病毒乙肝病毒肝细胞肝细胞干扰素的直接干扰素的直接抗病毒作用抗病毒作用抗病毒蛋白免疫系统活化干扰素的免疫调节作用干扰素的免疫调节作用干扰素可以病毒标记物（抗原）的表达，从而使其更容易被机体免疫系统所识别1干扰素还可以直接促进具有杀伤功能的细胞（NKs）的活化，增强其功能2Proc
3、 Natl Acad Sci 1973;70:27858.J Exp Med 1978;147:131433.抗体抗-HBs抗-HBe抗-HBc干扰素的免疫调控抗病毒作用干扰素的免疫调控抗病毒作用免疫细胞免疫系统活化干扰素的分类干扰素的分类I型干扰素IFNIFN IFN II型干扰素IFN S.Pestka,Immunol.Rev.202(2004)8e32.干扰素的发展演变的第一次飞跃干扰素的发展演变的第一次飞跃纯化技术纯化技术1960 年 Ion Gresser 从人体血细胞中纯化出干扰素 1975 年 DNA重组技术出现1975年 罗氏研发部委派Stan Stein等与科学家Pestka
4、共同进行人类白细胞干扰素（现已知为干扰素）的纯化1978 年 Pestka干扰素 cDNA克隆成功并发表于Science杂志1990年 Pestka等与Genentech合作利用单克隆技术纯化干扰素及干扰素 注 Genentech为罗氏致力于生物工程技术的子公司The History of Interferon:An Interview with Sid Pestka isicr newsletter干扰素发展过程中的第二次飞跃聚乙二醇化（PEG）突破普通干扰素的局限普通干扰素的局限性普通干扰素的局限性血清浓度波动大过高峰浓度导致可能较重的不良反应，过低的谷浓度导致病毒重新复制和反跳全身分布广
5、泛肾脏清除率高血清半衰期短（2 至 5 小时）易被免疫系统识别临床疗效不理想ROFERON-A.PDR .56th ed.2002.INTRON A.PDR .56th ed.2002.Perry CM,Jarvis B.Drugs.2001;61:2263-2288.聚乙二醇化提高药物的临床有效性聚乙二醇化提高药物的临床有效性增加药物的溶解度的溶解度增加药物的酶水解稳定性稳定性减弱蛋白质药物的免疫原性、抗原性免疫原性、抗原性减少血药浓度的波动，降低不良反应降低不良反应改变药物的分布，降低肾脏清除率，延长药物半衰期延长药物半衰期，减少用药频率利巴韦林 1,000 mg-1,200 mg注 Ge
6、nentech为罗氏致力于生物工程技术的子公司1988年 FDA批准罗扰素（由罗氏生产的IFN）用于尖锐湿疣的治疗正确处理干扰素的副作用？必要时调整干扰素的剂量Roche data on file.精神异常治疗后24周内出现较核苷类似物更高的应答率，更低的复发率干扰素的直接抗病毒作用流感样症状头痛、发热、乏力增加药物的酶水解稳定性不能用于失代偿性肝硬化聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点干扰素的直接抗病毒作用聚乙二醇化干扰素-2a 2202(2004)8e32.1992年 干扰素成为第一个被 FDA批准用于乙型肝炎治疗的药物干扰素抗病毒临床应用的发展体内细胞增殖(x 103/mm3)长效干扰素是病
7、毒性肝炎治疗的趋势聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为可能聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为可能时间时间血清水平血清水平大剂量大剂量 普通干扰素普通干扰素 1 周周常规剂量普通干扰素常规剂量普通干扰素 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素Glue P et al.Clin Pharmacol Ther.2000;68:556-567干扰素抗病毒临床应用的发展干扰素抗病毒临床应用的发展1988年 FDA批准罗扰素（由罗氏生产的IFN）用于尖锐湿疣的治疗1991年 FDA批准干扰素用于治疗非甲非乙型肝炎（现已知为丙型肝炎）1992年 干扰素成为第一个被 FDA批准用于乙型肝炎治疗的药物2002年 FDA批准聚乙二醇
8、干扰素 2a用于丙肝的治疗2005年 FDA批准聚乙二醇干扰素 2a用于乙肝的治疗www.fda.gov干扰素都有哪些选择？干扰素都有哪些选择？普通干扰素第一代长效干扰素（聚乙二醇干扰素-2b）商品名：佩乐能第二代长效干扰素（聚乙二醇干扰素-2a）商品名：派罗欣长效干扰素是病毒性肝炎治疗的趋势长效干扰素是病毒性肝炎治疗的趋势普通干扰素治疗慢性乙肝的特点普通干扰素治疗慢性乙肝的特点优势 两种作用机理 确定的治疗时间 对疾病转归和无并发症生存的积极影响不足 较低的持续应答率持续应答率12%左右 一周一周3次皮下给药 副作用较大 不能用于失代偿性肝硬化聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点聚乙二醇干扰素治
9、疗慢性乙肝的特点051015202530应答率应答率*(%)4.5 MIUIFN-2a180 g 聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)12%28%n=51n=46应答的概念为：e抗原血清学转换Cooksley WGE,et al.Journal of Hepatitis 2003.与普通干扰素相比，聚乙二醇干扰素可明显提高临床治疗的效果。聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点较核苷类似物更高的应答率，更低的复发率部分患者停部分患者停药后复发药后复发部分患者停部分患者停药后出现效药后出现效果果PEG分子大小不同：在一定范围内，PEG分子越大，干扰素体内活性越高PEG分子形状:
10、分枝状分子较线形PEG分子更稳定PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定第一代第一代PEG干扰素干扰素:小分子小分子线性线性PEG干扰素（干扰素（12KD）第二代第二代PEG干扰素干扰素:大分子大分子支链支链 PEG干扰素（干扰素（40KD）两种聚乙二醇分子的差异两种聚乙二醇分子的差异聚乙二醇化聚乙二醇化:体内、体内生物活性的平衡体内、体内生物活性的平衡当当PEG分子量增加分子量增加体外药物活性体外药物活性体内药物活性增加体内药物活性增加体外药物活性体外药物活性不能代表体内不能代表体内药物生物活性药物生物活性 Bailon P,et al.Bioconjug Chem 2001;12:1
11、95202.聚乙二醇（聚乙二醇（PEG）分子量增加）分子量增加(kDa)体内细胞增殖体内细胞增殖(x 103/mm3)细胞培养分析（相当于天然分子的细胞培养分析（相当于天然分子的%）1620181412108642020406080体内生物活性体内生物活性体外生物活性体外生物活性根据体重确定剂量根据体重确定剂量聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素-2a 2固定剂量固定剂量为冻干制剂为冻干制剂每次注射前需要溶解每次注射前需要溶解为稳定的水溶液为稳定的水溶液PFS可供直接注射可供直接注射两种聚乙二醇干扰素的差异两种聚乙二醇干扰素的差异1.PEG-Intron.PDR .56th ed.2002.2.P
12、erry CM,Jarvis B.Drugs.2001;61:2263-2288.聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素-2b 1两种聚乙二醇干扰素的药代动力学差异两种聚乙二醇干扰素的药代动力学差异PegIntron Product Information020406080100120140160180基因型(1型或非1型)病毒载量年龄ALT水平组织学变化人种 体重利巴韦林剂量美国和非美国人性别体重对大分子聚乙二醇干扰素的体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效影响很小疗效影响很小Roche data on file.体重对大分子聚乙二醇干扰素的体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效无影响疗效无影响 80kg 0
13、10203040SVR(%)42.86%40%50n=50n=7n=49 42.86%3组均为PEG-IFN-2a（40KD）（派罗欣）治疗组，Fishers 精确检验P=0.9514派罗欣 丙肝中国注册临床试验基于丙基于丙肝的临肝的临床研究床研究体重可影响小分子聚乙二醇干扰素的疗效体重可影响小分子聚乙二醇干扰素的疗效Schering Corporation,data on fileManns et al.,Lancet 2001固定剂量的固定剂量的 PEG-IFN-2b（12KD）+利巴韦林利巴韦林 1,000 mg-1,200 mg57%48%41%SVR%65 kg65-85kg85 k
14、g50%40%30%20%10%0%60%基于丙基于丙肝的临肝的临床研究床研究Bioconjug Chem 2001;12:195202.Perry CM,Jarvis B.出现黄疸，胆红素大于正常值2倍，需要停用干扰素干扰素可以病毒标记物（抗原）的表达，从而使其更容易被机体免疫系统所识别1精神异常治疗后24周内出现聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点监测肺浸润或者肺功能损害的体征聚乙二醇化干扰素-2a 2基因型(1型或非1型)第二代PEG干扰素:大分子支链 PEG干扰素（40KD）1992年 干扰素成为第一个被 FDA批准用于乙型肝炎治疗的药物Pestka,Immu
15、nol.普通干扰素治疗慢性乙肝的特点2005年 FDA批准聚乙二醇干扰素 2a用于乙肝的治疗较核苷类似物更高的应答率，更低的复发率减弱蛋白质药物的免疫原性、抗原性有条件者在治疗前常规进行抑郁症表格调查1992年 干扰素成为第一个被 FDA批准用于乙型肝炎治疗的药物聚乙二醇化干扰素-2a 2增加药物的酶水解稳定性干扰素的未来干扰素的未来干扰素适应症的扩展，肝炎、肿瘤治疗之外，其他领域的应用新型干扰素的开发和应用，如干扰素 正确面对干扰素的不良反应正确面对干扰素的不良反应正确处理干扰素的副作用？正确处理干扰素的副作用？流感样症状发热、乏力、头痛、肌肉关节疼痛 胃肠道症状厌食、恶心呕吐、轻微腹痛或腹
16、泻 白细胞和/或血小板减少 甲状腺功能亢进或甲状腺功能减低 其他症状头晕、脱发、注意力下降、失眠和情绪低落等所有干扰素的不良反应均为可逆，所有干扰素的不良反应均为可逆，停药后均可缓解停药后均可缓解干扰素治疗常见的不良反应（干扰素治疗常见的不良反应（1）流感样症状头痛、发热、乏力治疗后2天开始出现白细胞（WBC）降低和/或血小板（PLT）减少治疗后12周开始下降46周之后逐渐稳定停药后4周左右恢复出现任何不良反应请及时通知您的出现任何不良反应请及时通知您的医生，切莫擅作主张医生，切莫擅作主张干扰素治疗常见的不良反应（干扰素治疗常见的不良反应（2）精神异常治疗后24周内出现 睡眠改变、精力差、疲劳
17、、对日常活动和交际失去兴趣 抑郁、无助、无望、易怒、易哭、自杀倾向 想退出，停止治疗内分泌异常 甲状腺功能异常（发生率15）血糖异常自身免疫性疾病（甲状腺炎）干扰素治疗常见的不良反应（干扰素治疗常见的不良反应（3）食欲不振、体重下降腹泻脱发（轻度，停药后可逆）注射部位反应治疗后2天开始出现皮疹潜伏期420天呼吸系统（呼吸困难、咳嗽、肺炎）血管炎视觉障碍（视网膜病变）中性粒细胞减少中性粒细胞减少不调整干扰素的剂量但同时使用升高白细胞的药物，如粒系集落刺激因子（GCSF）调整干扰素的剂量，白细胞降低到一定程度则可能需要停药，比如派罗欣的药物调整原则可以为中性粒细胞中性粒细胞 调整剂量为调整剂量为
18、750/L135 mg1000/L时时,从从90 mg开始开始任何治疗方案的调整必须在医生的严密监测和指任何治疗方案的调整必须在医生的严密监测和指导下进行导下进行血小板减少血小板减少可以使用粒巨系集落刺激因子同时提高粒细胞和血小板的水平必要时调整干扰素的剂量严重血小板减少的病人可以输注血小板悬液 PLT调整剂量为调整剂量为 75,000/L 135 mg 50,000/L 90 mg75,000/ul 时时,从从90 mg开始开始干扰素的剂量调整原则，以干扰素的剂量调整原则，以派罗欣为例派罗欣为例任何治疗方案的调整必须在医生的严密监测和指任何治疗方案的调整必须在医生的严密监测和指导下进行导下进
19、行注射部位反应注射部位反应 在注射前应用冰块冷敷注射部位直至麻木 对局部应用酒精擦干 在室温下注射，注射器与皮肤呈45度至90度 更换注射部位ALT升高和黄疸升高和黄疸肝功能进行性升高，尤其升高到10倍以上，建议干扰素减量出现黄疸，胆红素大于正常值2倍，需要停用干扰素给予降酶退黄处理抑郁症的处理抑郁症的处理有条件者在治疗前常规进行抑郁症表格调查必要时可能需要应用抗抑郁药物，请神经科医生会诊抑郁症是一种严重的不良反应，只要出现抑郁征兆抑郁症是一种严重的不良反应，只要出现抑郁征兆必须及时通知您的医生必须及时通知您的医生不能用于失代偿性肝硬化其他症状头晕、脱发、注意力下降、失眠和情绪低落等增加药物的
20、酶水解稳定性减弱蛋白质药物的免疫原性、抗原性Roche data on file.精神异常治疗后24周内出现干扰素可以病毒标记物（抗原）的表达，从而使其更容易被机体免疫系统所识别1呼吸系统（呼吸困难、咳嗽、肺炎）不调整干扰素的剂量但同时使用升高白细胞的药物，如粒系集落刺激因子（GCSF）聚乙二醇化干扰素-2b 1正确处理干扰素的副作用？监测肺浸润或者肺功能损害的体征调整干扰素的剂量，白细胞降低到一定程度则可能需要停药，比如派罗欣的药物调整原则可以为Perry CM,Jarvis B.Pestka,Immunol.750/L135 mg长效干扰素是病毒性肝炎治疗的趋势肝功能进行性升高，尤其升高到10倍以上，建议干扰素减量咳嗽的处理咳嗽的处理监测肺浸润或者肺功能损害的体征评估血红蛋白除外其他原因（比如变态反应、支气管感染）建议病人:增加每日饮水量，应用加湿器，应用止咳药片或者非镇静止咳药 避免环境刺激
