1、免疫缺陷病免疫缺陷病 Immunodeficiency,ID重庆医科大学儿科学院内科教研室重庆医科大学儿科学院内科教研室李李 谧谧 副教授副教授提提 纲纲免疫学理论简要复习免疫学理论简要复习儿童免疫系统发育及特点儿童免疫系统发育及特点免疫缺陷病概述免疫缺陷病概述原发性免疫缺陷病的命名和分类原发性免疫缺陷病的命名和分类原发性免疫缺陷病的共同临床表现原发性免疫缺陷病的共同临床表现原发性免疫缺陷病的实验室过筛检查原发性免疫缺陷病的实验室过筛检查原发性免疫缺陷病的治疗原则原发性免疫缺陷病的治疗原则继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病免疫的本质免疫的本质：识别自身，识别自身，排排除异除异己己！免疫学基础理论
2、复习免疫学基础理论复习免免疫防御疫防御：抗感染免疫：抗感染免疫 免免疫自稳疫自稳：识别和清除衰老：识别和清除衰老 损伤和死亡的细胞损伤和死亡的细胞 免免疫监视疫监视：识别和清除突变细胞，：识别和清除突变细胞，防止肿瘤；防止肿瘤；经典免疫学经典免疫学 现代免疫学现代免疫学免疫学基础理论复习免疫学基础理论复习免疫系统的基本功免疫系统的基本功能能免疫系统的组成免疫系统的组成免疫器官和组织免疫器官和组织中枢免疫器官：骨髓和胸腺中枢免疫器官：骨髓和胸腺外周免疫器官：淋巴结、脾脏外周免疫器官：淋巴结、脾脏免疫细胞免疫细胞 T T、B B淋巴细胞和吞噬细胞等淋巴细胞和吞噬细胞等免疫活性分子免疫活性分子 免疫
3、球蛋白、细胞因子和其他免疫分子等免疫球蛋白、细胞因子和其他免疫分子等免疫学基础理论复习免疫学基础理论复习免疫基础理论免疫基础理论免疫反应类型免疫反应类型 非特异性免疫非特异性免疫 （天然免疫、固有免疫）（天然免疫、固有免疫）屏障机制：皮肤黏膜、血脑屏障、溶菌酶屏障机制：皮肤黏膜、血脑屏障、溶菌酶 细胞吞噬系统：单核巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞细胞吞噬系统：单核巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞 补体系统补体系统 特异性免疫（适应性免疫反应特异性免疫（适应性免疫反应 ）T T和和B B淋巴细胞执行淋巴细胞执行T T细胞：细胞免疫细胞：细胞免疫B B细胞：体液免疫细胞：体液免疫SLSCPro
4、BCFUMPMNPletRBCPreBPTTBCD8+PlasmaCD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgGIgGBPlasmaIgEIgETHYMUS Epi.BM免疫系统的发育免疫系统的发育IFN-.IL-2IL-4.5.10CTLBone marrowCD3+免疫反应免疫反应 第一阶段第一阶段 抗原提呈抗原提呈 第二阶段第二阶段 淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖 第三阶段第三阶段 免疫效应免疫效应 第四阶段第四阶段 淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡免疫学基础理论复习免疫学基础理论复习抗原提呈抗原提呈TCRMHCIICD4 CD3吞噬细胞吞噬细胞T 细胞细胞AgIgAI
5、gMIgGIgET CD40L TCR CD28 Ag I L-6 I L-5 I L-4B CD40 MHCB7Receptors儿童免疫系统发育及特点儿童免疫系统发育及特点 适应性细胞免疫（适应性细胞免疫（T T细胞免疫）细胞免疫）胸腺胸腺：是是T T细胞分化成熟的场所细胞分化成熟的场所 胚胎第胚胎第6 6周，周，3 3、4 4 咽囊上皮细胞发育而来咽囊上皮细胞发育而来 出生时与体重之比最大出生时与体重之比最大儿童免疫系统发育及特点儿童免疫系统发育及特点n适应性细胞免疫（适应性细胞免疫（T T细胞免疫）细胞免疫）T T细胞细胞出生时数量已达成人水平，已具有免疫应答能力出生时数量已达成人水平
6、，已具有免疫应答能力CDCD4 4/CD/CD8 8较高，较高，2 2岁时达成人水平岁时达成人水平 细胞因子细胞因子 调节免疫应答及免疫细胞与炎性细胞的相互反应调节免疫应答及免疫细胞与炎性细胞的相互反应 新生儿呈新生儿呈Th2Th2偏移偏移儿童免疫系统发育及特点儿童免疫系统发育及特点 适应性体液免疫（适应性体液免疫（B B细胞免疫）细胞免疫）骨髓：骨髓：是是B B细胞分化成熟的场所细胞分化成熟的场所B B细胞细胞 在抗原刺激和细胞因子诱导分化为浆细胞在抗原刺激和细胞因子诱导分化为浆细胞 产生免疫球蛋白（产生免疫球蛋白（IgIg）足月新生儿足月新生儿B B细胞数量略高于成人细胞数量略高于成人儿童
7、免疫系统发育及特点儿童免疫系统发育及特点 适应性体液免疫（适应性体液免疫（B B细胞免疫）细胞免疫）免疫球蛋白（免疫球蛋白（IgIg）是是B B细胞分化为浆细胞的产物细胞分化为浆细胞的产物 分为分为IgGIgG、IgAIgA、IgMIgM、IgDIgD、IgEIgE五类五类儿童免疫系统发育及特点儿童免疫系统发育及特点 适应性体液免疫适应性体液免疫免疫球蛋白免疫球蛋白IgGIgG：唯一能通过胎盘唯一能通过胎盘的的IgIg，分为，分为4 4个亚类个亚类 脐血脐血IgGIgG大于或等于大于或等于母体水平，早产儿较低母体水平，早产儿较低 母亲所给的母亲所给的IgGIgG在在6 6个月时逐渐消失，婴儿自
8、身个月时逐渐消失，婴儿自身 的的3 3个月后渐增多个月后渐增多 3 34 4个月最低个月最低，1 1岁时为成人的岁时为成人的60%60%，6 67 7岁达岁达 成人水平成人水平14 12 10 8 6 4 2g/L 0.6 1 3 5 6ms 2 4 8 10 12yrsMaternal IgG Total IgG Baby IgG 生后血清免疫球蛋白生后血清免疫球蛋白IgGIgG的浓度变化的浓度变化儿童免疫系统发育及特点儿童免疫系统发育及特点 适应性体液免疫适应性体液免疫免疫球蛋白免疫球蛋白IgMIgM：不能通过胎盘不能通过胎盘 胚胎第胚胎第1212周即能合成，周即能合成，个体发育最早的个体
9、发育最早的IgIg 脐血含量极低，新生儿脐血含量极低，新生儿脐血脐血IgMIgM过高提示宫内感染过高提示宫内感染（IgM 0.2IgM 0.20.3g/L)0.3g/L)3 34 4月为成人的月为成人的50%50%，1 1岁时为岁时为75%75%，于，于6 68 8岁达成岁达成 人水平人水平儿童免疫系统发育及特点儿童免疫系统发育及特点 适应性体液免疫适应性体液免疫免疫球蛋白免疫球蛋白IgAIgA：不能通过胎盘不能通过胎盘 个体发育最晚的个体发育最晚的IgIg 新生儿含量极低，新生儿含量极低，增高亦提示宫内感染增高亦提示宫内感染 1 1岁时岁时20%20%，1212岁达成人水平岁达成人水平 分泌
10、型分泌型IgAIgA具有粘膜局部抗感染作用，具有粘膜局部抗感染作用，1 1岁时岁时3%3%儿童免疫系统发育及特点儿童免疫系统发育及特点 适应性体液免疫适应性体液免疫免疫球蛋白免疫球蛋白IgDIgD、IgEIgE：不能通过胎盘，含量极低不能通过胎盘，含量极低 IgEIgE与与型变态反应有关型变态反应有关 IgDIgD作用尚不清楚作用尚不清楚 g/L14 12 10 8 6 4 2 1.8-0.6 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrsIgGIgMIgA生后血清免疫球蛋白的发育情况生后血清免疫球蛋白的发育情况儿童免疫系统发育及特点儿童免疫系统发育及特点儿童免疫系统发育及特点儿童免疫系统发
11、育及特点 天然免疫天然免疫吞噬系统吞噬系统 循环吞噬细胞（大单核细胞和循环吞噬细胞（大单核细胞和PMNPMN）新生儿吞噬细胞功能暂时低下新生儿吞噬细胞功能暂时低下补体系统补体系统 新生儿各补体成分和溶菌酶活性低于成人新生儿各补体成分和溶菌酶活性低于成人 6 61212月可达成人水平月可达成人水平小小 结结 出生时免疫细胞及其生物学功能已发育成出生时免疫细胞及其生物学功能已发育成熟，新生儿时期暂时性免疫功能低下主要是由熟，新生儿时期暂时性免疫功能低下主要是由于在宫内未接触抗原之故，免疫记忆尚未形成。于在宫内未接触抗原之故，免疫记忆尚未形成。儿童免疫系统发育及特点儿童免疫系统发育及特点免疫缺陷病概
12、述免疫缺陷病概述 免疫缺陷病（免疫缺陷病（Immunodeficiency diseases,ID ）定义）定义：由于免疫细胞和由于免疫细胞和(/(/或或)免免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷。疫分子缺陷而致免疫功能缺陷。免疫缺陷病分类免疫缺陷病分类-基基因突变因突变:原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency,PID)-环境因素相关环境因素相关:继发性免疫缺陷继发性免疫缺陷(Secondaryimmunodeficiency,SID)-获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiencsyndrome,AIDS)免疫缺
13、陷病概述免疫缺陷病概述原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病概述概述 定义定义是一组由不同基因缺陷导致免疫系统功能损害，是一组由不同基因缺陷导致免疫系统功能损害，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征，累及天然性免疫或获得性免疫应答。累及天然性免疫或获得性免疫应答。先天因素先天因素(多为遗传因素多为遗传因素)引起的引起的免疫功能障碍。免疫功能障碍。临床特征：反复感染、自身免疫性疾病、肿瘤临床特征：反复感染、自身免疫性疾病、肿瘤原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病概述概述发病率发病率 已发现有已发现有200200多种多种 总发病率估计为总发病率估计为1:10
14、0001:10000 我国累计病例：我国累计病例：3 36 6万例万例原发性免疫缺陷病病因原发性免疫缺陷病病因 病因不明，可能是多因素所致，已知的有：病因不明，可能是多因素所致，已知的有：遗传因素遗传因素 宫内因素宫内因素 风疹病毒风疹病毒低低Ig血症伴高血症伴高IgM CMV严重联合免疫缺陷严重联合免疫缺陷(SCID)原发性免疫缺陷病分类原发性免疫缺陷病分类2013年年 Dublin,Ireland（J Allergy Clin Immunol 2009）T细胞和细胞和B细胞联合免疫缺陷细胞联合免疫缺陷(SCID)以抗体为主的免疫缺陷以抗体为主的免疫缺陷(XLA)其他明确定义的免疫缺陷其他明
15、确定义的免疫缺陷(WAS)免疫调节失衡性疾病（免疫调节失衡性疾病（XLP）先天性吞噬细胞数量或先天性吞噬细胞数量或/和功能缺陷（和功能缺陷（CGD）固有免疫缺陷固有免疫缺陷 自身炎症反应性疾病自身炎症反应性疾病 补体缺陷补体缺陷 临床实用分类临床实用分类联合免疫缺陷：联合免疫缺陷：T、B细胞异常细胞异常抗体缺陷：主要为抗体缺陷：主要为B细胞异常细胞异常吞噬细胞数量和吞噬细胞数量和/或功能缺陷或功能缺陷补体缺陷补体缺陷原发性免疫缺陷病的命名和分类原发性免疫缺陷病的命名和分类原发性免疫缺陷病的构成比原发性免疫缺陷病的构成比:抗体和细胞免疫联合缺陷抗体和细胞免疫联合缺陷 补体缺陷补体缺陷吞噬细胞缺陷
16、吞噬细胞缺陷 T细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷 2%50%20%10%18%抗体缺陷抗体缺陷原发性免疫缺陷病的临床表现原发性免疫缺陷病的临床表现共同临床表现共同临床表现反复感染反复感染自身免疫性疾病自身免疫性疾病易患肿瘤易患肿瘤 反复、慢性和难以控制的感染反复、慢性和难以控制的感染反复性呼吸道感染反复性呼吸道感染 -严重细菌性感染严重细菌性感染(肺炎肺炎,败血症败血症,脑膜脑膜炎炎,骨髓炎和其它）骨髓炎和其它）-感染难以控制感染难以控制 -严重病毒性感染严重病毒性感染 -机会感染机会感染 (卡氏肺囊虫卡氏肺囊虫,隐孢子菌，支隐孢子菌，支原体）原体）原发性免疫缺陷病的共同临床表现原发性免疫缺陷病的共同
17、临床表现 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 -血液系统表现：自身免疫性溶血、血液系统表现：自身免疫性溶血、血小板减少、粒细胞减少血小板减少、粒细胞减少 -关节及软组织：关节痛、关节炎关节及软组织：关节痛、关节炎 -系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮原发性免疫缺陷病的共同临床表现原发性免疫缺陷病的共同临床表现 易发生肿瘤易发生肿瘤 -淋巴系统恶性肿瘤淋巴系统恶性肿瘤 -白血病白血病 -实体肿瘤实体肿瘤原发性免疫缺陷病的共同临床表现原发性免疫缺陷病的共同临床表现 其他其他 -家族史家族史 -生长发育迟缓生长发育迟缓 -肝脾淋巴结肿大肝脾淋巴结肿大 -扁桃体扁桃体/淋巴结缺如淋巴结缺如原发性免疫缺陷病的共同临
18、床表现原发性免疫缺陷病的共同临床表现几种常见的免疫缺陷病几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病抗体缺陷病 X连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton 病）病）最早发现的最早发现的PID，见于男孩，见于男孩(Xq21.3-22,Btk)临床表现临床表现 612个月反复化脓性感染个月反复化脓性感染 易患自身免疫性疾病易患自身免疫性疾病 扁桃体、浅表淋巴结和脾发育不良扁桃体、浅表淋巴结和脾发育不良 实验室检查实验室检查 外周血缺乏成熟外周血缺乏成熟B细胞和细胞和Ig 血清总血清总IgIg2g/L2g/L 缺乏抗体应答缺乏抗体应答X连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Br
19、uton 病）病）实验室检查实验室检查外周血缺乏成熟外周血缺乏成熟B细胞细胞，1%血清血清血清免疫球蛋白水平明显降低，总总Ig2g/L，CD19，CD3 N或或BTK基因突变基因突变外周血抗体应答低下：肺炎链球菌、流感嗜外周血抗体应答低下：肺炎链球菌、流感嗜 血杆血杆菌等疫苗接种后检测不到特异性抗体菌等疫苗接种后检测不到特异性抗体同型血凝素缺乏同型血凝素缺乏几种常见的免疫缺陷病几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病抗体缺陷病SLSCProBCFUMPMNPletRBCPreBPTTBCD8+PlasmaCD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgGIgGBPlasmaI
20、gEIgETHYMUS Epi.BMCD3+免疫细胞的发育免疫细胞的发育IFN-.IL-2IL-4.5.10CTLBone marrowThymus X X连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症分子缺陷致分子缺陷致B B细胞成熟受阻细胞成熟受阻慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病(CYBB)(CYBB)备解素缺陷（备解素缺陷（PFCPFC）湿疹血小板减少综合征湿疹血小板减少综合征(WASP)(WASP)严重联合免疫缺陷病（严重联合免疫缺陷病（IL-2RGIL-2RG）X-X-连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（BtkBtk）X-X-连锁连锁 淋巴增生性疾病淋巴增生性疾病.(XLP.(XLP）X-
21、X-连锁高连锁高IgMIgM血症（血症（CD40LCD40L）22.322.221.1 2111.411.311.211.2 12 13 21 22 23 24 25 26 27 28pqX X染色体及染色体及X X连锁连锁PIDPID基因基因 XLA case1,5yXLA case1,5y XLA case 2XLA case 2，19y19yXLAXLA同胞兄弟，同胞兄弟，9y9y，7y7y X连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton 病）病）早期诊断，早期诊断，规律规律IVIG替代治疗替代治疗是改善预后的关键！是改善预后的关键！3岁男孩，确诊岁男孩，确诊XLA随访
22、中，发热随访中，发热3周，周，CD19 6%，诊断，诊断 前前B细胞白血病细胞白血病几种常见的免疫缺陷病几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病抗体缺陷病 高高IgM综合症（综合症（HIM）HIM免疫表现主要是由免疫表现主要是由CD40L-CD40途径缺陷途径缺陷(B细胞激活必需的途径细胞激活必需的途径),B细胞不能完成免疫球蛋白细胞不能完成免疫球蛋白类别转换类别转换(CSR)和体细胞突变和体细胞突变(SHM)必需的酶缺必需的酶缺陷所引起。陷所引起。多为多为XL，IgG、IgA均降低，均降低，IgM正常或增高正常或增高几种常见的免疫缺陷病几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病抗体缺陷病IgAIgMIgGIgET
23、 CD40L TCR CD28 Ag I L-6 I L-5 I L-4B CD40 MHCB7Receptors重庆医科大学附属儿童医院 Childrens Hospital,Chongqing University of Medical SciencesT-B cell interaction 高高IgM综合症（综合症（HIM）临床表现：对细菌临床表现：对细菌,病毒病毒,真菌和寄生虫易感性增高真菌和寄生虫易感性增高 卡氏肺囊虫卡氏肺囊虫间质性肺炎间质性肺炎(Pneumocystis jiroveci)(20-40%)隐孢子虫隐孢子虫引起的长期慢性腹泻引起的长期慢性腹泻(Cryptospor
24、idium)(30%)肝脏疾病肝脏疾病常见常见,表现为隐孢子虫感染引起的硬化性表现为隐孢子虫感染引起的硬化性胆管炎胆管炎(sclerosing cholangitis),慢性肝炎慢性肝炎(乙肝乙肝,丙肝丙肝,巨细胞病毒肝炎巨细胞病毒肝炎),肝或胆道肿瘤肝或胆道肿瘤.Van Hoeyveld E,Immunology.2007 Apr;120(4):497-501.几种常见的免疫缺陷病几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病抗体缺陷病高高IgM综合症（综合症（HIM）其他特点其他特点 反复反复口腔溃疡口腔溃疡和直肠炎（和直肠炎（Oral ulcers and procititis）伴有伴有中性粒细胞减少中
25、性粒细胞减少（Neutropenia）(50%).贫血贫血(Parvovirus B19)自身免疫病和自身免疫病和肿瘤肿瘤（Malignancies）.Van Hoeyveld E,Immunology.2007 Apr;120(4):497-501.几种常见的免疫缺陷病几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病抗体缺陷病 高高IgM综合症（综合症（HIM）IgG、IgA ，IgM正常或正常或 缺乏特异性抗体反应缺乏特异性抗体反应 外周血外周血T、B细胞数量正常细胞数量正常 慢性或周期性中性粒细胞减少，溶血性贫血与血慢性或周期性中性粒细胞减少，溶血性贫血与血小板减少小板减少 蛋白质快速诊断蛋白质快速诊断:
26、CD40L 基因检测基因检测 CD40L/CD154/TNFSF5重庆医科大学附属儿童医院 Childrens Hospital,Chongqing University of Medical Sciences几种常见的免疫缺陷病几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病抗体缺陷病几种常见的免疫缺陷病几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病抗体缺陷病 选择性选择性IgA缺乏症：缺乏症：最常见的最常见的PID，男女都可发生男女都可发生 发病率：白种人、日本、中国发病率：白种人、日本、中国 临床表现临床表现 可无症状或患反复呼吸道感染可无症状或患反复呼吸道感染 常伴自身免疫性疾病和过敏性疾病常伴自身免疫性疾病和过敏性疾
27、病 大多预后较好大多预后较好 实验室检查实验室检查 IgA （0.05g/L)和和/或或SIgA 几种常见的免疫缺陷病几种常见的免疫缺陷病抗体和细胞免疫联合缺陷病抗体和细胞免疫联合缺陷病 严重联合免疫缺陷病（严重联合免疫缺陷病（SCID）AR或或X连锁遗传的连锁遗传的SCID 临床表现临床表现 早期反复严重的霉菌、细菌和病毒感染早期反复严重的霉菌、细菌和病毒感染 可发生致死性疫苗病，处于可发生致死性疫苗病，处于GVH高危状态高危状态 淋巴组织发育不良，胸腺甚小淋巴组织发育不良，胸腺甚小 实验室检查实验室检查 外周血外周血T、B细胞数量均显著降低细胞数量均显著降低 血清血清Ig低或无低或无 几乎
28、全无细胞免疫功能几乎全无细胞免疫功能 严重联合免疫缺陷病（严重联合免疫缺陷病（SCID）实验室检查实验室检查 外周血外周血T、B细胞数量均显著降低细胞数量均显著降低 婴儿婴儿WBC中中 L（淋巴细胞计数（淋巴细胞计数1500/L）X-SCID:IL-2RG突变突变 CD3，CD19 N或或，CD56+16（T-B+NK-）几种常见的免疫缺陷病几种常见的免疫缺陷病抗体和细胞免疫联合缺陷病抗体和细胞免疫联合缺陷病SCID伴皮肤感染伴皮肤感染慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病(CYBB)(CYBB)备解素缺陷（备解素缺陷（PFCPFC）湿疹血小板减少综合征湿疹血小板减少综合征(WASP)(WASP)严重联合免
29、疫缺陷病（严重联合免疫缺陷病（IL-2RGIL-2RG）X-X-连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（BtkBtk）X-X-连锁连锁 淋巴增生性疾病淋巴增生性疾病.(XLP.(XLP）X-X-连锁高连锁高IgMIgM血症（血症（CD40LCD40L）22.322.221.1 2111.411.311.211.2 12 13 21 22 23 24 25 26 27 28pqX X染色体及染色体及X X连锁连锁PIDPID基因基因几种常见的免疫缺陷病几种常见的免疫缺陷病伴有其他特征的免疫缺陷病伴有其他特征的免疫缺陷病 湿疹血小板减少伴免疫缺陷湿疹血小板减少伴免疫缺陷（WAS）X-连锁隐性遗
30、传（连锁隐性遗传（Xp11.22)发病率：发病率：1/10万万1/20万万 临床表现临床表现 出血倾向、湿疹、感染出血倾向、湿疹、感染 常伴自身免疫性疾病和肿瘤常伴自身免疫性疾病和肿瘤 实验室检查实验室检查 IgM,同族血凝素同族血凝素，IgG正常正常 血小板减少血小板减少,体积小体积小 WASP（）慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病(CYBB)(CYBB)备解素缺陷（备解素缺陷（PFCPFC）湿疹血小板减少综合征湿疹血小板减少综合征(WASP)(WASP)严重联合免疫缺陷病（严重联合免疫缺陷病（IL-2RGIL-2RG）X-X-连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（BtkBtk）X-X-连锁连锁
31、 淋巴增生性疾病淋巴增生性疾病.(XLP.(XLP）X-X-连锁高连锁高IgMIgM血症（血症（CD40LCD40L）22.322.221.1 2111.411.311.211.2 12 13 21 22 23 24 25 26 27 28pqX X染色体及染色体及X X连锁连锁PIDPID基因基因WAS,F,10m ysWAS,F,10m ys 几种常见的免疫缺陷病几种常见的免疫缺陷病吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 易患反复迁延的化脓性疾病易患反复迁延的化脓性疾病 慢性肉芽肿病（慢性肉芽肿病（CGD）严重先天性中性粒细胞减少症（严重先天性中性粒细胞减少症（SCN）CGD:由于吞噬细胞由于吞噬细胞N
32、ADPH氧化酶还原型辅酶氧化酶还原型辅酶缺陷使吞噬细缺陷使吞噬细胞不能有效清除过氧化氢酶阳性的微生物所致胞不能有效清除过氧化氢酶阳性的微生物所致 发病率发病率约约1/25万万，大大多数在多数在1岁内起病，多数为岁内起病，多数为X连锁，连锁，男男性患病性患病；亦可亦可AR-CGD，男女均可患病，男女均可患病 临床特征：自幼临床特征：自幼顽固顽固的的皮下皮下组织组织化脓性感染化脓性感染；肺、淋巴结、肺、淋巴结、肝和骨等肝和骨等处处肉芽肿形成肉芽肿形成；NBT 0%，白细胞呼吸爆发功能白细胞呼吸爆发功能下降下降可临床确诊可临床确诊 治疗：治疗：抗生素抗生素CoSMZ，可可预防细菌感染；预防细菌感染；
33、重组人重组人 干扰素，干扰素，可可增加白细胞呼吸爆发功能；增加白细胞呼吸爆发功能；真菌感染：真菌感染：依曲康唑，依曲康唑，常规推荐所有常规推荐所有CGD病人服用病人服用几种常见的免疫缺陷病几种常见的免疫缺陷病吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病(CYBB)(CYBB)备解素缺陷（备解素缺陷（PFCPFC）湿疹血小板减少综合征湿疹血小板减少综合征(WASP)(WASP)严重联合免疫缺陷病（严重联合免疫缺陷病（IL-2RGIL-2RG）X-X-连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（BtkBtk）X-X-连锁连锁 淋巴增生性疾病淋巴增生性疾病.(XLP.(XLP）X-X-连锁高连锁
34、高IgMIgM血症（血症（CD40LCD40L）22.322.221.1 2111.411.311.211.2 12 13 21 22 23 24 25 26 27 28pqX X染色体及染色体及X X连锁连锁PIDPID基因基因 （CGDCGD，例，例5 5，20062006年）年）CGDCGD皮肤沙雷氏菌属感染皮肤沙雷氏菌属感染 (XCGD(XCGD病例病例1,3y5m,20031,3y5m,2003年年)(XCGD(XCGD病例病例1,6y,20061,6y,2006年年)几种常见的免疫缺陷病几种常见的免疫缺陷病补体缺陷补体缺陷临床表现临床表现 反复感染反复感染 易患风湿性疾病易患风湿性
35、疾病 C3缺陷与抗体缺陷相似缺陷与抗体缺陷相似 C2、C4缺陷多有缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎和膜性增殖性肾炎原发性免疫缺陷病的诊断原发性免疫缺陷病的诊断 诊断步骤诊断步骤 -是否存在免疫缺陷是否存在免疫缺陷 -原发或继发原发或继发 -缺陷的类型和程度缺陷的类型和程度 病史及体检病史及体检 实验室检查实验室检查原发性免疫缺陷病的诊断原发性免疫缺陷病的诊断 病史病史 感染史感染史 预防接种史：疫苗病预防接种史：疫苗病 GVHR 其他异常其他异常 家族史家族史 发病年龄发病年龄 体检和体检和X线线 皮肤皮肤 淋巴结，扁桃体、肝脾淋巴结，扁桃体、肝脾 毛细血管扩张毛细血管扩张 先天畸形先天畸形 X
36、线：胸腺；咽部腺样体线：胸腺；咽部腺样体实验室筛查实验室筛查（初筛（初筛、再筛）、再筛）B B细胞缺陷：血清细胞缺陷：血清IgIg测定、血型抗体滴度、测定、血型抗体滴度、ASOASO；B B细胞计数、细胞计数、IgGIgG亚类测定亚类测定 T T细胞缺陷：外周血淋巴细胞计数、细胞缺陷：外周血淋巴细胞计数、X X线胸腺影线胸腺影；T T细胞及亚群计数、细胞及亚群计数、T T细胞功能测定（增殖反应）细胞功能测定（增殖反应）吞噬细胞缺陷：吞噬细胞缺陷：WBCWBC计数（计数（PMN1.0 x109/LPMN1.0 x109/L）、）、NBTNBT；功能测定（移动或趋化，吞噬或杀菌）功能测定（移动或趋
37、化，吞噬或杀菌）补体缺陷：补体缺陷：CH50CH50、C3C3、C4C4；其他补体成分及功能其他补体成分及功能原发性免疫缺陷病的诊断原发性免疫缺陷病的诊断 实验室检查实验室检查*T细胞检测细胞检测 外周血象和淋巴细胞计数外周血象和淋巴细胞计数*1.2X109/L提示提示T细胞缺陷细胞缺陷 皮肤迟发超敏反应皮肤迟发超敏反应*代表代表TH1细胞功能细胞功能 应同时进行应同时进行5种以上抗原皮试种以上抗原皮试 T细胞及其亚群数量检测细胞及其亚群数量检测 T细胞功能检测细胞功能检测原发性免疫缺陷病的诊断原发性免疫缺陷病的诊断 实验室检查实验室检查*B细胞检测细胞检测 血清血清Ig量测定量测定*抗体检测
38、抗体检测*天然抗体：血型抗体天然抗体：血型抗体 ASO B细胞计数细胞计数原发性免疫缺陷病的诊断原发性免疫缺陷病的诊断 实验室检查实验室检查*吞噬作用检测吞噬作用检测 外周血中性粒细胞计数外周血中性粒细胞计数*1.0X109/L 四唑氮蓝还原试验四唑氮蓝还原试验(NBT)*补体检测补体检测 总补体总补体 CH50、C3测定测定*慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺陷（PFC）湿疹血小板减少综合征(WASP)严重联合免疫缺陷病（IL-2RG）X-连锁无丙种球蛋白血症（Btk）X-连锁淋巴增生性疾病(XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.322.221.1 2111.411.311.211.
39、2 12 13 21 22 23 24 25 26 27 28pq基基 因因 诊诊 断断原发性免疫缺陷病的治疗原发性免疫缺陷病的治疗 一般治疗一般治疗 预防和治疗感染预防和治疗感染 保护性隔离保护性隔离 用用杀菌剂杀菌剂,疗程和剂量大疗程和剂量大 细胞免疫缺陷者细胞免疫缺陷者禁用活疫苗禁用活疫苗 防止防止GVHR 选择性选择性IgA缺乏者缺乏者禁忌输血和血制品禁忌输血和血制品原发性免疫缺陷病的治疗原发性免疫缺陷病的治疗 替代治疗替代治疗 静脉注射丙种球蛋白静脉注射丙种球蛋白(IVIG)高效价免疫血清球蛋白高效价免疫血清球蛋白(SIG)用于严重感染及预防用于严重感染及预防 血浆血浆 细胞因子细胞
40、因子 酶酶原发性免疫缺陷病的治疗原发性免疫缺陷病的治疗 免疫重建免疫重建 胸腺组织移植胸腺组织移植 胚胎胸腺胚胎胸腺 胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞 造血干细胞移植造血干细胞移植(HSCT)骨髓干细胞移植骨髓干细胞移植 脐血干细胞移植脐血干细胞移植 外周血干细胞移植外周血干细胞移植 胎肝胎肝 基因治疗（基因治疗（ADA）造血干细胞移植造血干细胞移植造血干细胞移植是根治疗某些原发性免疫缺陷病的最佳方案，全球已有近万例病儿接受该治疗，成功率40-80%2岁6个月Wiskott-Aldrich syndrome(WAS)患儿在重庆医科大学儿童医院经同胞（姐）供体同型骨髓移植后无病健康存活。图为患者母亲、患
41、者和供髓的姐姐在一起。造血干细胞移植治疗造血干细胞移植治疗PIDCase#DiseaseAge of SCTDonorFollow-up durationStatus1WAS3+yMatched sibling2y 8mHealthy2WAS3+y5/6 cord bloodDied of CMV infection+40d3WAS2+y5/6 cord blood1y6mHealthy4WAS2+y5/6 cord blood11mHealthy 5WAS3+y4/6 cord blood8mGvHD grade 26WAS4+yMatched sibling6m100%engraftmen
42、t7HIM2+yMatched cord blood5+m100%engraftment8HIM3+yMatched cord blood2+m60%engraftment9WAS2+y5/6 matched cord blood1+m100%engraftment10WAS6+m5/6 matched cord blood1+m100%engraftment11SCID(IL-7Ra)8+m5/6 cord blood1y1mAlive with BCG problem12WAS6+m5/6 cord nllod1m？Fungi and bacterial infection13WAS2+y
43、Haplo sibling cord blood+13d？预预 防防 做好遗传咨询，检出致病基因携带者，做好遗传咨询，检出致病基因携带者，并给予遗传学指导。并给予遗传学指导。对生育过性联遗传免疫缺陷病患儿者，对生育过性联遗传免疫缺陷病患儿者，再次怀孕，应做产前检查再次怀孕，应做产前检查继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病 由于出生后不利的由于出生后不利的环环境因素境因素所致（感染、药物、所致（感染、药物、营养不良、外科、年龄等）导致机体免疫系统营养不良、外科、年龄等）导致机体免疫系统暂时性功能障碍暂时性功能障碍。-发病率很高，是儿童时期的常见病发病率很高，是儿童时期的常见病-免疫系统广泛受累免疫系
44、统广泛受累(T,B,NK,PMN,M)，但明显不，但明显不如原如原 发发性免疫缺陷病严重性免疫缺陷病严重-清除原发疾病或诱因后，免疫功能即能恢复正常清除原发疾病或诱因后，免疫功能即能恢复正常 最常见临床表现：反复呼吸道感染最常见临床表现：反复呼吸道感染继发性继发性原发性原发性继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病引起引起SID的常见原因的常见原因 早产儿和未成熟儿早产儿和未成熟儿 遗传代谢性疾病遗传代谢性疾病 营养紊乱营养紊乱 感染性疾病感染性疾病 恶性肿瘤与血液病恶性肿瘤与血液病 风湿性疾病风湿性疾病 激素或免疫抑制剂、放射线激素或免疫抑制剂、放射线 尿毒症，糖尿病，蛋白质丧失性肠病，肾病综合征尿
45、毒症，糖尿病，蛋白质丧失性肠病，肾病综合征 外伤与手术外伤与手术治疗原则：治疗原发病，去除诱因治疗原则：治疗原发病，去除诱因 小小 结结-免疫缺陷病最常见的临床表现是反复和慢性感染-确诊免疫缺陷病必须进行免疫学检查-原发性免疫缺陷病是单基因遗传病，治疗原则是替代、干细胞移植和基因治疗-继发性免疫缺陷病是最常见的免疫缺陷病，去除病因后免疫功能即可恢复思考题思考题 免疫系统的本质（作用）？免疫系统的本质（作用）？免疫器官（中枢、外周）？免疫器官（中枢、外周）？唯一能通过胎盘的唯一能通过胎盘的IgIg是？是？个体发育最早的个体发育最早的IgIg是？是？个体发育最晚的个体发育最晚的IgIg是？是？思考
46、题思考题 PID的分类？哪种最常见？的分类？哪种最常见？PID的共同临床表现？的共同临床表现？最常见的最常见的ID是？是？最常见的最常见的PID是？是？常用的实验室初筛方法？常用的实验室初筛方法？B细胞？细胞？T细胞细胞?PID的治疗原则？的治疗原则？思考题思考题 免疫系统的本质（作用）？免疫系统的本质（作用）？3大作用大作用 免疫器官（中枢、外周）？免疫器官（中枢、外周）？骨髓、胸腺；淋巴结、脾脏骨髓、胸腺；淋巴结、脾脏 唯一能通过胎盘的唯一能通过胎盘的Ig是？是？IgG 个体发育最早的个体发育最早的Ig是？是？IgM 个体发育最晚的个体发育最晚的Ig是？是？IgA思考题思考题 PID的分类
47、？哪种最常见？的分类？哪种最常见？抗体缺陷抗体缺陷50%PID的共同临床表现？的共同临床表现？感染、自身免疫、肿瘤感染、自身免疫、肿瘤 最常见的最常见的ID是？是？SID 最常见的最常见的PID是？是？选择性选择性IgA缺乏症缺乏症 常用的实验室初筛方法？常用的实验室初筛方法？B细胞？细胞？T细胞细胞?PID的治疗原则？的治疗原则？一般治疗、替代治疗、免疫重建、基因治疗一般治疗、替代治疗、免疫重建、基因治疗主要参考书主要参考书 诸福棠实用儿科学诸福棠实用儿科学.第第7 7版版.胡亚美主编胡亚美主编 医学免疫学医学免疫学.第三版第三版.陈慰峰主编陈慰峰主编 儿童免疫学儿童免疫学.杨锡强主编杨锡强
48、主编 儿科学儿科学.薛辛东主编（八年制教材，第二版）薛辛东主编（八年制教材，第二版）儿科学儿科学.沈晓明沈晓明 王卫平主编（五年制教材）王卫平主编（五年制教材）儿科学儿科学.汪翼主编（专科教材）汪翼主编（专科教材）重庆医科大学附属儿童医院主要重庆医科大学附属儿童医院主要PID诊断疾病诊断疾病病病 种种临床表现临床表现特殊辅助检查特殊辅助检查基因分析基因分析1 1X X连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症（XLAXLA）生后第半年即出现反复细菌机会性感染。血清生后第半年即出现反复细菌机会性感染。血清IgGIgG 2 2 g/L,IgMg/L,IgM和和IgAIgA 0.2 g/L 0.2 g
49、/L；B B细胞缺乏（细胞缺乏（1%1%）BtkBtk蛋白流式检蛋白流式检测测BTKBTK2 2湿疹血小板减少伴免疫缺湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征（陷综合征（WASWAS）自幼难治性湿疹和血小板减少性出血，反复细菌和病自幼难治性湿疹和血小板减少性出血，反复细菌和病毒感染、淋巴瘤、自身免疫性疾病，毒感染、淋巴瘤、自身免疫性疾病，IgAIgA肾病等。血肾病等。血常规：血小板减少和血小板体积减小。常规：血小板减少和血小板体积减小。WASPWASP蛋白流式蛋白流式检测、检测、血小板血小板电镜检查电镜检查WASPWASP3 3慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病生后生后1 1年表现出生长发育停滞，反复肺部、皮肤感
50、染，年表现出生长发育停滞，反复肺部、皮肤感染，淋巴结炎、卡介苗播散、脓肿或骨髓炎等。淋巴结炎、卡介苗播散、脓肿或骨髓炎等。NBTNBT，中性粒细，中性粒细胞呼吸爆发试胞呼吸爆发试验验CYBBCYBB、CYBACYBA、NCF1NCF1、NCF2NCF24 4严重联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（包括（包括OmennOmenn综合征）综合征）生后生后2727月生长发育停滞、持续性腹泻、严重呼吸道月生长发育停滞、持续性腹泻、严重呼吸道感染和鹅口疮。感染和鹅口疮。淋巴细胞分类淋巴细胞分类计数计数IL2RIL2R c c、IL-7RIL-7R、RAG1RAG1、RAG 2RAG 25 5高高I IM
