1、乐山职业技术学院乐山职业技术学院第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物Antimetabolic Agents乐山职业技术学院乐山职业技术学院 作用机制：作用机制：抑制抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷等所需代谢物的合成和利用。核苷等所需代谢物的合成和利用。临床上占有较大比重，约临床上占有较大比重，约40%。缺点：缺点：选择性较差，对正常组织有一定的毒性。选择性较差，对正常组织有一定的毒性。临床应用：临床应用：白血病、绒毛上皮癌，部分实体肿瘤。白血病、绒毛上皮癌，部分实体肿瘤。按化学结构分类：按化学结构分类：嘧啶类、嘌呤类、叶酸类。嘧啶类、嘌呤类、叶
2、酸类。乐山职业技术学院乐山职业技术学院构效关系构效关系 由于由于F 原子半径与原子半径与H 原子的相近，氟代物的体积与未氟代原子的相近，氟代物的体积与未氟代的母体化合物几乎相等，的母体化合物几乎相等，C-F键又较稳定，在代谢过程中键又较稳定，在代谢过程中不易分解，因此设计了氟代尿嘧啶，结果取得成功，发展不易分解，因此设计了氟代尿嘧啶，结果取得成功，发展成一类抗癌药成一类抗癌药嘧啶类抗癌药，嘧啶类抗癌药，据此原理（生物电子等据此原理（生物电子等排原理）又开发出其它排原理）又开发出其它抗代谢药抗代谢药。嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂:氟尿嘧啶氟尿嘧啶 嘌呤拮抗剂嘌呤拮抗剂:巯嘌呤巯嘌呤 叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂
3、:甲氨蝶呤甲氨蝶呤 乐山职业技术学院乐山职业技术学院一、嘧啶类抗代谢物一、嘧啶类抗代谢物1.尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。2.生物电子等排原理生物电子等排原理：氟与氢的原子半径相近，且：氟与氢的原子半径相近，且C-F键稳定，体内不易分解。键稳定，体内不易分解。3.代表药物：氟尿嘧啶。代表药物：氟尿嘧啶。4.治疗实体肿瘤的首选药物治疗实体肿瘤的首选药物，疗效好，毒性也大。，疗效好，毒性也大。5.为了增强疗效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最为了增强疗效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最小，去氧氟尿苷选择性最高。小，去氧氟尿苷选择性最高。乐山职业技术学院乐山职
4、业技术学院典型药物典型药物HNNHOOF 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 Fluorouracil 5-氟氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，简称嘧啶二酮，简称5-FU。乐山职业技术学院乐山职业技术学院结构特点结构特点 尿嘧啶衍生物尿嘧啶衍生物 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 由电子等排的原理由电子等排的原理 以卤原子代替氢原子以卤原子代替氢原子 以以5-FU抗肿瘤作用最好抗肿瘤作用最好HHNNOONNFOOHH乐山职业技术学院乐山职业技术学院理化性质理化性质 白色或类白色结晶或结晶性粉末，熔点为白色或类白色结晶或结晶性粉末，熔点为281284。略溶于水，微溶于乙醇
5、，几乎不溶于氯仿；可溶解于稀略溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿；可溶解于稀盐酸或氢氧化钠溶液。熔融时分解。盐酸或氢氧化钠溶液。熔融时分解。在空气及水溶液中都非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较在空气及水溶液中都非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。若在强碱中，则开环。不稳定。若在强碱中，则开环。HNNHOOF+HSO3-HNNHOOFHOS3-F-HNNHOOFHNNHOOHSO3HHSO3-乐山职业技术学院乐山职业技术学院Br2加成反应 结构中有不饱和双键结构中有不饱和双键 使红色的溴试液褪色。使红色的溴试液褪色。含氟，显有机氟化物的鉴别反应。含氟，显有机氟化物的鉴别反应。抗瘤谱较广，是治疗实体
6、肿瘤的首选药物。用抗瘤谱较广，是治疗实体肿瘤的首选药物。用于治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎和白血病等于治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎和白血病等乐山职业技术学院乐山职业技术学院盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride 1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐ONNONH2OHHOHO,HCl乐山职业技术学院乐山职业技术学院结构特点结构特点H.HClONNNH2OOOHHO124D阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶乐山职业技术学院乐山职业技术学院理化性质理化性质1.白色，水中极易溶解，熔点为：白色，水中极易溶解，熔点为：190195。2.紫外吸收：紫外吸收：max
7、=280nm，min=241nm。3.盐酸盐：显氯化物的鉴别反应。盐酸盐：显氯化物的鉴别反应。盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷 乐山职业技术学院乐山职业技术学院吸收及代谢吸收及代谢 本品口服吸收差本品口服吸收差 静脉连续滴注给药，才能得到较好的效静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果。因为本品进入体内后，迅速被肝的果。因为本品进入体内后，迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷尿嘧啶阿糖胞苷H.HClONNNH2OOOHHO乐山职业技术学院乐山职业技术学院临床用途临床用途 盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿
8、糖胞苷，抑制苷，抑制DNA多聚酶、少量掺入多聚酶、少量掺入DNA，阻止，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。的合成，抑制细胞的生长。主要用于治疗急性粒细胞白血病主要用于治疗急性粒细胞白血病 与其它抗肿瘤药合用可提高疗效与其它抗肿瘤药合用可提高疗效乐山职业技术学院乐山职业技术学院 次黄嘌呤的衍生物：次黄嘌呤的衍生物：巯嘌呤巯嘌呤 缺点：缺点：易产生耐药性，水溶性差，起效慢易产生耐药性，水溶性差，起效慢 为了为了克服克服不溶于水，合成衍生物磺巯嘌呤不溶于水，合成衍生物磺巯嘌呤钠钠 鸟嘌呤衍生物：鸟嘌呤衍生物：巯鸟嘌呤，巯鸟嘌呤，8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤二、嘌呤类抗代谢物二、嘌呤类抗代谢物乐山职业技术
9、学院乐山职业技术学院巯嘌呤巯嘌呤Mercaptopurine 典型药物典型药物6-嘌呤巯醇一水化合物，简称嘌呤巯醇一水化合物，简称6-MP，NNNNSHHH2O乐山职业技术学院乐山职业技术学院结构特点结构特点H2O.HNNNNSH123456789巯基嘌呤水合物乐山职业技术学院乐山职业技术学院理化性质理化性质1.黄色，味微甜，在水或乙醇中极微溶解，遇光易变色。黄色，味微甜，在水或乙醇中极微溶解，遇光易变色。2.乙醇溶液乙醇溶液+醋酸铅试液，生成巯嘌呤铅盐黄色沉淀。醋酸铅试液，生成巯嘌呤铅盐黄色沉淀。3.+硝酸，水浴蒸干，残渣为黄色，放冷，硝酸，水浴蒸干，残渣为黄色，放冷，+NaOH，变为黄，变
10、为黄棕色。棕色。4.+氨水，溶解，再氨水，溶解，再+硝酸银试液，生成白色沉淀。硝酸银试液，生成白色沉淀。NNNNHSHNH3.H2ONNNNHSNH4AgNO3NNNNHSAg不溶于硝酸不溶于硝酸急性白血病，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎急性白血病，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎乐山职业技术学院乐山职业技术学院 叶酸：叶酸：与白细胞生成及红细胞发育有关，叶酸缺乏与白细胞生成及红细胞发育有关，叶酸缺乏白白细胞生成减少细胞生成减少缓解白血病缓解白血病 二氢叶酸还原酶抑制剂：二氢叶酸还原酶抑制剂：四氢叶酸合成受阻，抑制四氢叶酸合成受阻，抑制DNA和和RNA的合成的合成 常用药物：常用药物：甲氨蝶呤、三甲曲沙
11、甲氨蝶呤、三甲曲沙三、叶酸类抗代谢物三、叶酸类抗代谢物乐山职业技术学院乐山职业技术学院NNNNNH2H2NNCH3ONHHOOOHHO 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 methotrexateL L-（+）-N N-4-4-（2 2，4-4-二氨基二氨基-6-6-蝶啶基）甲基蝶啶基）甲基 甲氨基甲氨基 苯甲酰基苯甲酰基 谷氨酸，又名氨甲蝶呤、氨甲基叶酸，简称谷氨酸，又名氨甲蝶呤、氨甲基叶酸，简称MTXMTX。乐山职业技术学院乐山职业技术学院结构特点结构特点HNNNNNH2H2NNNOHOOOOHH1234567841谷氨酸苯甲酰基甲氨基蝶啶基乐山职业技术学院乐山职业技术学院理化性质理化性质1.橙黄色，味微甜
12、，几乎不溶于水，两性化合物。橙黄色，味微甜，几乎不溶于水，两性化合物。2.紫外吸收：紫外吸收：max=244nm，306nm；min=234nm，262nm。3.强酸中水解失活。强酸中水解失活。OHNNNNNNOHOOH2NHOOCH3NH2HH+NNNNNOH2NCH3NH2+H2NOHOHOO临床应用临床应用 治疗急性白血病、绒治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎。毛膜上皮癌、恶性葡萄胎。乐山职业技术学院乐山职业技术学院第三节第三节 抗肿瘤天然药物及抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物其他抗肿瘤药物 乐山职业技术学院乐山职业技术学院一、抗肿瘤生物碱一、抗肿瘤生物碱（一）长春花生物碱（一）长春
13、花生物碱 夹竹桃科植物长春花全草中含有长春碱夹竹桃科植物长春花全草中含有长春碱、长春新、长春新碱、长春地辛碱、长春地辛。夹竹桃科植物长春花夹竹桃科植物长春花NNOR1H3COHOOR2CH3NHNOOCH3OHCH3R3乐山职业技术学院乐山职业技术学院（二）喜树生物碱（二）喜树生物碱 喜树碱、羟基喜树碱（水溶性差）、拓扑替康（半合成）喜树碱、羟基喜树碱（水溶性差）、拓扑替康（半合成）NNOOCH3OHOR1R2R3乐山职业技术学院乐山职业技术学院(三三)鬼臼生物碱鬼臼生物碱鬼臼毒素（毒性较大）、依托泊苷、鬼臼毒素（毒性较大）、依托泊苷、替尼泊苷替尼泊苷（脂溶性高）（脂溶性高）OOOOCH3H3
14、COOCH3OR1鬼臼毒素：鬼臼毒素：OH依托泊苷依托泊苷:OOOOHOHH3C替尼泊苷替尼泊苷:OOOOHOHS乐山职业技术学院乐山职业技术学院(四四)紫杉烷类紫杉烷类紫杉醇紫杉醇、多西他赛、多西他赛红豆杉紫杉醇紫杉醇紫杉醇：多西他赛多西他赛 R1 R2-COCH3-H-C6H5-OC(CH3)3 OH3CCH3CH3OR1CH3OOCH3OOCH3OOHHR2ONHOOHO乐山职业技术学院乐山职业技术学院二、抗肿瘤抗生素二、抗肿瘤抗生素多肽类多肽类：放线菌素放线菌素D，鲜红色，左旋；，鲜红色，左旋；NOH3CH3CCCOONH2OThrDValProMeGlyMeValThrDValPro
15、MeGlyMeVal博来霉素博来霉素CH3OHOHNNHOCH3HONOHNONNH2NHNNH2ONH2ONH2NSNSORONHNOHOOHOOOHONH2OOHOHH3CHOH+RS+CH3HNS+X-CH3CH3乐山职业技术学院乐山职业技术学院蒽醌类：蒽醌类：多柔比星，柔红霉素，表柔比星等多柔比星，柔红霉素，表柔比星等R1OOOOCH3OHOOHOHONH2CH3R2R3基基本本结结构构多柔比星：多柔比星：R1=R3=OH R2=H 柔红霉素：柔红霉素：R1=R2=H R3=OH表柔比星表柔比星：R1=R2=OH R3=H乐山职业技术学院乐山职业技术学院三、金属抗肿瘤药物三、金属抗肿瘤
16、药物顺铂顺铂 Cisplatin ClPtClNH3NH3乐山职业技术学院乐山职业技术学院理化性质理化性质1.亮黄色或橙黄色，亮黄色或橙黄色，微溶于水微溶于水，170转化为反式；转化为反式；2.水溶液加硫脲后加热显黄色；水溶液加硫脲后加热显黄色；3.加硫酸即显灰绿色；加硫酸即显灰绿色；4.紫外吸收。紫外吸收。临床应用临床应用主要用于治疗膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌等主要用于治疗膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌等乐山职业技术学院乐山职业技术学院ONH3CCH3CH3OHOHOHHOOOO 四、激素类抗肿瘤药物四、激素类抗肿瘤药物 枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬 tamoxifen citrate（Z Z）-N-N，N-N-二甲基二甲基-2-4-2-4-（1,2-1,2-二苯基二苯基-1-1-丁烯基）苯氧丁烯基）苯氧基基 乙胺枸橼酸盐。乙胺枸橼酸盐。临床用途临床用途 在临床上主要适用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。在临床上主要适用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。乐山职业技术学院乐山职业技术学院学习小结氮芥类乙烯亚胺类甲磺酸酯类及多元醇类亚硝基脲类环磷酰胺塞替派白消安卡莫司汀生物烷化剂抗代谢药物天然药物其 他嘧啶类嘌呤类叶酸类氟尿嘧啶 巯嘌呤甲氨喋呤、盐酸阿糖胞苷生物碱喜树碱、长春碱、鬼臼毒素抗生素放线菌素D、平阳霉素、博来霉素抗肿瘤药金属类顺铂巯嘌呤：性质、用途
