1、antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs 井冈山大学医学院井冈山大学医学院 周细根周细根 第第9 9章章解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药是一类具有是一类具有解热、镇解热、镇痛痛，而且大多数还有，而且大多数还有抗炎、抗风湿抗炎、抗风湿作作用的药物。用的药物。它们化学结构虽不同，但有它们化学结构虽不同，但有共同的作共同的作用机制用机制：抑制体内前列腺素的合成抑制体内前列腺素的合成。由于有抗炎作用由于有抗炎作用,且与糖皮质激素不同，且与糖皮质激素不同，故又称故又称非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药(non-steroida
2、l anti-inflammatory drugs,NSAIDs,)。通过通过抑制环加氧酶抑制环加氧酶（cyclo-cyclo-oxygenaseoxygenase,COX,COX)而而抑制前列腺素抑制前列腺素(prostagladinsprostagladins,PGs,PGs)的合成的合成,从而缓解或消除从而缓解或消除PGs(PGs(特别是特别是PGEPGE2 2)的的致痛、致热和致炎作用。致痛、致热和致炎作用。NSAIDsNSAIDs药理作用机制药理作用机制1.解热作用：解热作用：降低发热者的体温，对降低发热者的体温，对正常人无影响。正常人无影响。发热发热:病原体及其毒素病原体及其毒素
3、中性粒细胞产生与释放内热源中性粒细胞产生与释放内热源 体温调节中枢，体温调节中枢，前列腺素合成增加前列腺素合成增加 调定点上调调定点上调 这时产热这时产热，散热，散热，体温体温。NSAIDsNSAIDs的药理作用的药理作用 解热机制：解热机制：解热镇痛药是解热镇痛药是通过抑制中枢主通过抑制中枢主要抑制要抑制PGPG合成酶合成酶(环氧酶环氧酶COX-2)COX-2)，减少减少PGPG（特别是（特别是PGEPGE2 2）的合成，）的合成，从而消除从而消除PGPG对体对体温调定点的上调作用，使散热增多、产热温调定点的上调作用，使散热增多、产热减少而发挥解热作用。减少而发挥解热作用。注意：不宜见热就解
4、。不宜见热就解。解热一般是对症疗法，即治标。解热一般是对症疗法，即治标。对幼儿、老年和体弱的患者，体温骤降及出汗过多可导致对幼儿、老年和体弱的患者，体温骤降及出汗过多可导致虚脱。虚脱。实验依据：实验依据：脑室注入微量脑室注入微量PGPG引起发热，引起发热，PGEPGE2 2致热作用最致热作用最强。强。其它致热物引起发热时，脑脊液中其它致热物引起发热时，脑脊液中PGPG样物样物质含量增加数倍。质含量增加数倍。临床上用临床上用PGPG人工流产的产妇都有发热的副人工流产的产妇都有发热的副作用。作用。解热镇痛药对内热源引起的发热有解热作解热镇痛药对内热源引起的发热有解热作用，但对注射用，但对注射PGP
5、G引起的发热无效。引起的发热无效。以上实验说明以上实验说明PGPG和发热有关。也说明内和发热有关。也说明内热源可能使中枢合成与释放热源可能使中枢合成与释放PGPG增多增多。PGPG再作再作用于体温调节中枢而引起发热。用于体温调节中枢而引起发热。2.2.镇痛作用：镇痛作用：中等程度镇痛，中等程度镇痛，对慢性钝痛镇痛对慢性钝痛镇痛效果好效果好（如头痛、牙痛、神经痛、（如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等）。肌肉或关节痛、痛经等）。对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无效。效。不产生欣快感与成瘾性，不产生欣快感与成瘾性，临床广临床广泛应用。泛应用。阿司匹林类与吗啡类在镇痛上的
6、区别阿司匹林类与吗啡类在镇痛上的区别比较内容比较内容 阿司匹林类阿司匹林类 吗啡类吗啡类应用应用 慢性钝痛慢性钝痛 炎性痛炎性痛 急性锐痛急性锐痛强度强度 中等中等 强强作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢作用机制作用机制 抑制抑制PGPG合成合成 激动阿片受体激动阿片受体成瘾性成瘾性 无无 有有PG与疼痛与疼痛PG（E1、E2和和F2)可致痛。可致痛。PGPG可使缓激肽等致痛物致痛作用增强。在可使缓激肽等致痛物致痛作用增强。在炎症过程中，炎症过程中，PG对炎性疼痛起放大作用。对炎性疼痛起放大作用。镇痛机制：镇痛机制：解热镇痛药抑制解热镇痛药抑制PGPG的合成，阻断的合成，阻断PGPG对痛觉感
7、对痛觉感受器的受器的直接作用直接作用和和增敏作用增敏作用，从而产生镇，从而产生镇痛作用。痛作用。3.3.抗炎作用：抗炎作用：大多数解热镇痛药都有抗大多数解热镇痛药都有抗炎作用，炎作用，对控制风湿性关节炎和类风对控制风湿性关节炎和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效湿性关节炎的症状有肯定疗效。抗炎机制抗炎机制:PGPG是参与炎症反应的重要生物活是参与炎症反应的重要生物活性物质，性物质，它们不仅能使血管扩张，通它们不仅能使血管扩张，通透性增加，引起局部充血，水肿和疼透性增加，引起局部充血，水肿和疼痛，还能增强缓激肽等的致炎作用。痛，还能增强缓激肽等的致炎作用。NSAIDsNSAIDs通过抑制通过抑制PG
8、sPGs合成合成而产生而产生抗炎作用抗炎作用.实验依据实验依据:角叉菜胶角叉菜胶(carrageenin)大鼠足跖肿胀模型大鼠足跖肿胀模型炎症局部的炎症局部的PGPG合成大量增加。合成大量增加。阿司匹林类药阿司匹林类药物的抗炎作用与降低物的抗炎作用与降低PGPG含量相平行。含量相平行。风湿性关节炎和类风湿性风湿性关节炎和类风湿性腔液中腔液中PGPG水平升高，水平升高，解热镇痛药缓解程度、解热镇痛药缓解程度、时程与局部时程与局部PGPG含量降低的程度、时程相平行。含量降低的程度、时程相平行。极微量极微量PGEPGE2 2注射能引起炎症反应，血管扩张注射能引起炎症反应，血管扩张和组织水肿。和组织水
9、肿。解热镇痛药不能对抗解热镇痛药不能对抗。预防作用！预防作用！)大多数大多数都有抗肿瘤作用。都有抗肿瘤作用。使用药者的鼻咽癌和肠癌的发病率以及死亡使用药者的鼻咽癌和肠癌的发病率以及死亡率降低率降低4050%。对对直肠癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌均有抑制直肠癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌均有抑制作用。作用。减少术后的肿瘤转移和复发。减少术后的肿瘤转移和复发。抑制肿瘤抑制肿瘤 阿司匹林阿司匹林(aspirin)aspirin)又叫乙酰水杨酸。又叫乙酰水杨酸。【作用及应用】【作用及应用】1.1.解热镇痛：解热镇痛：有较强的解热、镇痛作用（常有较强的解热、镇痛作用（常用剂量用剂量0.5g0.5g）用于感冒发热，
10、增强散热过程、用于感冒发热，增强散热过程、使发使发热者体温降低到正常，而对正常体温没有热者体温降低到正常，而对正常体温没有影响影响。用于轻、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，用于轻、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等。如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等。1.1.水杨酸类水杨酸类阿司匹林阿司匹林2.2.抗风湿：抗风湿：大剂量有较强的抗大剂量有较强的抗炎、抗风湿作用炎、抗风湿作用，可使急性风，可使急性风湿热患者湿热患者1-21-2天内退热，关节红天内退热，关节红肿疼痛缓解。肿疼痛缓解。能明显减轻风湿性关节炎能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼和类风湿性关节炎的炎症
11、和疼痛。亦可用于鉴别诊断急性风痛。亦可用于鉴别诊断急性风湿热。湿热。3.抗血栓形成：抗血栓形成：抗血小板聚集影响血栓形成抗血小板聚集影响血栓形成(小剂量小剂量)，主要是抑制主要是抑制TXA2(血栓素血栓素)的生的生成成-临床用于血栓的预防临床用于血栓的预防。TXA2-PGI2平衡平衡 血小板：血小板：Cox-1和和TXA2合成酶合成酶TXA2 血栓形成血栓形成 血管内膜血管内膜:Cox-2和和PGI2合成酶合成酶PGI2 抑制血小板聚集抑制血小板聚集.小剂量小剂量(40mg/日日)即显著减少即显著减少TXA2而对而对PGI2没有影响。没有影响。（血小板寿命（血小板寿命10天，没有合成天，没有合
12、成COX-1的能力）的能力），用以防治冠心病及术后用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病。血栓形成等血小板高聚集性疾病。300mg/d4080mg4080mg/d4.其他其他：脑内：脑内COX-2过表达与过表达与AD有关，有关，可试用可试用100mg/日治疗。日治疗。血中血中TXA2/PGI2比值增高与妊娠高比值增高与妊娠高血压和先兆子痫有关，亦可试用血压和先兆子痫有关，亦可试用40100mg/日防治。日防治。体内过程：体内过程：阿司匹林口服后小部分在胃吸收，阿司匹林口服后小部分在胃吸收，大部分在小肠吸收，大部分在小肠吸收，0.5-20.5-2小时达小时达 峰浓度峰浓度 阿司匹林血浆
13、浓度甚低，吸收后阿司匹林血浆浓度甚低，吸收后水解为水解为水杨酸水杨酸水杨酸盐主要经过肝药酶代谢水杨酸盐主要经过肝药酶代谢 小剂量水杨酸小剂量水杨酸(1(1g g 以下以下)按按一级一级动力学进行动力学进行，半衰期半衰期2-32-3小时，小时，大于大于1 1g g以上按以上按零级动力学进行零级动力学进行，半衰期半衰期15-3015-30小时小时 水杨酸的排泄，受尿液水杨酸的排泄，受尿液pHpH的影响的影响，碱性尿排出碱性尿排出85%85%，酸性尿，酸性尿5%5%，服用服用碳酸氢钠促进排泄。碳酸氢钠促进排泄。【不良反应【不良反应 】1.1.胃肠道反应：胃肠道反应：恶心、呕吐恶心、呕吐 对胃黏膜的直
14、接刺激作用对胃黏膜的直接刺激作用 较大剂量能兴奋延髓催吐化学感受区较大剂量能兴奋延髓催吐化学感受区 胃溃疡、胃（无痛性）出血。胃溃疡、胃（无痛性）出血。因抑制因抑制COX-1COX-1，干扰了，干扰了PGsPGs（PGEPGE2 2）对胃粘）对胃粘膜的保护作用。膜的保护作用。长期或大量服用阿司匹林可致不同程度长期或大量服用阿司匹林可致不同程度的胃黏膜损伤如糜烂性胃炎、胃溃疡和出血，的胃黏膜损伤如糜烂性胃炎、胃溃疡和出血，也可使原有溃疡病的患者症状加重也可使原有溃疡病的患者症状加重 2.2.凝血障碍：凝血障碍：小剂量抑制血小板聚集，小剂量抑制血小板聚集，大剂量抑制肝脏合成凝血酶原。大剂量抑制肝脏
15、合成凝血酶原。出血倾向多见。严重肝损害、低凝血酶原血症、出血倾向多见。严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素维生素K K缺乏和血友病患者禁用。手术前一周的患者缺乏和血友病患者禁用。手术前一周的患者亦应停用，以防出血。产妇临产前不宜应用，以免延亦应停用，以防出血。产妇临产前不宜应用，以免延长产程和增加产后出血。长产程和增加产后出血。3.3.过敏反应过敏反应:荨麻疹和血管神经性水肿，荨麻疹和血管神经性水肿，罕见罕见“阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘”：白三烯相对：白三烯相对升高。升高。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用阿司匹林。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用阿司匹林。头痛、眩晕、恶心、呕头痛、眩晕、恶心、呕吐
16、、耳鸣、视、听力减退吐、耳鸣、视、听力减退，严严重者可出现过度呼吸、酸碱平重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱衡失调，甚至精神错乱 需立即停药，并施行各种对症治疗，需立即停药，并施行各种对症治疗，输氧、给维生素输氧、给维生素K K、静滴静滴碳酸氢钠碳酸氢钠的葡的葡萄糖生理盐水溶液以纠正酸血症和碱化萄糖生理盐水溶液以纠正酸血症和碱化尿液促进水杨酸排泄。尿液促进水杨酸排泄。此症少见，此症少见，但可以致死。但可以致死。非那西丁（非那西丁（PhenacetinPhenacetin），仅用，仅用于复方。于复方。非那西丁的体内非那西丁的体内活活性性代谢产物代谢产物2.苯胺类苯胺类非那西丁非那西丁
17、（Phenacetin）对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚又名扑热息痛，是非那西丁在又名扑热息痛，是非那西丁在体内的活性代谢产物，毒性比非那西丁小，是本体内的活性代谢产物，毒性比非那西丁小，是本类药的常用药物。类药的常用药物。非那西丁（非那西丁（Phenacetin），仅用于复方。，仅用于复方。乙酰氨基对酚乙酰氨基对酚 N-N-乙酰对位苯醌亚胺乙酰对位苯醌亚胺对氨基苯乙醚对氨基苯乙醚 高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症非那西丁非那西丁（肝脏毒性）（肝脏毒性）【药理作用及应用】【药理作用及应用】解热镇痛作用缓慢且持久解热镇痛作用缓慢且持久，强度与，强度与阿司匹林相当，但抗炎作用较弱
18、。阿司匹林相当，但抗炎作用较弱。对抗炎作用较弱的解释：炎症局部的对抗炎作用较弱的解释：炎症局部的过氧化物浓度高，对乙酰氨基酚抑制过氧化物浓度高，对乙酰氨基酚抑制PGPG合合成受限。成受限。临床用于解热镇痛，临床用于解热镇痛，尤其适用于不宜尤其适用于不宜使用阿司匹林的病人（胃溃疡等患者）。使用阿司匹林的病人（胃溃疡等患者）。【不良反应】【不良反应】对乙酰氨基酚短期应用不良对乙酰氨基酚短期应用不良反应少见，反应少见，但大剂量长期应用可但大剂量长期应用可致严重的肝、肾损害致严重的肝、肾损害（毒性代谢（毒性代谢产物产物N-N-乙酰对位苯醌亚胺所致）乙酰对位苯醌亚胺所致）非那西丁过量则产生高铁血红非那西
19、丁过量则产生高铁血红蛋白血症蛋白血症，出现紫绀及其他缺氧，出现紫绀及其他缺氧症状，症状，还可引起溶血性贫血。还可引起溶血性贫血。3.3.吡唑酮类吡唑酮类 本类药物包括保泰松（本类药物包括保泰松（phenylbutazonephenylbutazone）及代谢产物羟基保泰松（及代谢产物羟基保泰松（oxyphenbutazoneoxyphenbutazone）【体内过程】【体内过程】口服吸收后，口服吸收后，可穿透滑液膜可穿透滑液膜，在滑在滑液膜间隙内的浓度可达血浓度的液膜间隙内的浓度可达血浓度的50%50%，停，停药后，关节组织中保持药后，关节组织中保持较高浓度达较高浓度达3 3周之周之久久。【药
20、理作用及临床应用】【药理作用及临床应用】保泰松抗炎抗风湿作用强而解热镇保泰松抗炎抗风湿作用强而解热镇痛作用较弱，痛作用较弱，临床主要用于风湿性及类临床主要用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎风湿性关节炎、强直性脊柱炎（但不是（但不是首选药物）首选药物）。较大剂量可促进尿酸排泄较大剂量可促进尿酸排泄，用于用于急急性痛风性痛风。【不良反应】【不良反应】1.1.胃肠反应胃肠反应 2.2.水钠潴留水钠潴留 3.3.过敏反应过敏反应 4.4.肝肾损害肝肾损害 5.5.甲状腺肿大及粘液性水肿甲状腺肿大及粘液性水肿【药物相互作用】【药物相互作用】保泰松保泰松诱导肝药酶诱导肝药酶，加速自，加速自身代谢，也
21、加速强心甙代谢身代谢，也加速强心甙代谢 还可还可通过血浆蛋白结合部位通过血浆蛋白结合部位的置换的置换，加强口服抗凝药、降糖，加强口服抗凝药、降糖药、苯妥因钠及肾上腺皮质激素药、苯妥因钠及肾上腺皮质激素的作用及毒性。的作用及毒性。4.4.其他有机酸类其他有机酸类 最强的最强的PGPG合成酶抑制药，有显著合成酶抑制药，有显著的抗炎、镇痛和解热作用，对炎的抗炎、镇痛和解热作用，对炎性疼痛镇痛效果明显。性疼痛镇痛效果明显。主要用于抗炎和镇痛：主要用于抗炎和镇痛：关节炎、关节炎、滑囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎、滑囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎、痛经等痛经等吲哚美辛吲哚美辛(IndomethacinIndome
22、thacin)不良反应多且严重不良反应多且严重：胃肠道胃肠道：厌食、恶心、腹痛、厌食、恶心、腹痛、诱发溃疡诱发溃疡 中枢中枢：眩晕、额痛、精神失常眩晕、额痛、精神失常 血液：血液：中性粒细胞和血小板中性粒细胞和血小板,再障再障.肝损害：肝损害：黄疸，转氨酶升高黄疸，转氨酶升高。舒林酸（舒林酸（sulindacsulindac，苏林大）苏林大）布洛芬（布洛芬（ibuprofen ibuprofen，异丁苯丙酸）异丁苯丙酸）胃肠道反应较轻，病人易接受胃肠道反应较轻，病人易接受 吡罗昔康（吡罗昔康（piroxicampiroxicam，炎痛喜康）炎痛喜康）尼美舒利（尼美舒利（nimesulideni
23、mesulide)（选择性选择性COX-2COX-2抑制剂）抑制剂）应用应用强度强度作用部位作用部位作用机制作用机制不良反应不良反应 阿司匹林阿司匹林钝痛中等外周抑制PG合成无成瘾性吗啡吗啡锐痛强中枢激动阿片受体有成瘾性阿司匹林和吗啡在镇痛上的区别阿司匹林和吗啡在镇痛上的区别治疗类风湿性关节炎的药物治疗类风湿性关节炎的药物类风湿：类风湿：慢性进行性关节部位炎症，伴有慢性进行性关节部位炎症，伴有滑膜、软骨和骨质的破坏，最后导致关节变滑膜、软骨和骨质的破坏，最后导致关节变形僵直。在发病过程中，有免疫机制参与。形僵直。在发病过程中，有免疫机制参与。改善症状的药物：改善症状的药物：NSAID NSAID 改变病情的药物改变病情的药物（通过免疫抑制和（通过免疫抑制和/或抗炎或抗炎作用）：作用）：金制剂，青霉胺，柳氮磺吡啶等金制剂，青霉胺，柳氮磺吡啶等痛风痛风是是嘌呤代谢紊乱致尿酸生成过多嘌呤代谢紊乱致尿酸生成过多所引起的一类代谢性疾病。所引起的一类代谢性疾病。分类：分类：抑制尿酸生成的药物：抑制尿酸生成的药物：别嘌呤别嘌呤促进尿酸排泄的药物：促进尿酸排泄的药物：丙磺舒丙磺舒抑制痛风炎症的药物：抑制痛风炎症的药物：秋水仙碱秋水仙碱抗痛风药抗痛风药
