1、类风湿关节炎的心血管风险类风湿关节炎的心血管风险 主主 要要 内内 容容前前 言言 v类风湿关节炎类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一是一种导致关节功能障碍的慢性炎性疾病，病死率种导致关节功能障碍的慢性炎性疾病，病死率却明显高于普通人群。却明显高于普通人群。vRA增高的病死率很大部分归因于心血管疾病增高的病死率很大部分归因于心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)。v近年来，越来越多的研究证明近年来，越来越多的研究证明RA患者心血管患者心血管事件发生率明显增高。事件发生率明显增高。前前 言言 vRA患者发生冠心病的风险比普通人群增加患者发
2、生冠心病的风险比普通人群增加1.5到到2倍，相似于糖尿病所增加的风险强度。倍，相似于糖尿病所增加的风险强度。v心血管病事件占心血管病事件占RA死因的死因的42，而且发生较，而且发生较早，使早，使RA患者生存期缩短患者生存期缩短515年年。v传统的心血管危险因素并不能完全解释传统的心血管危险因素并不能完全解释RA患患者心血管病变的高发情况者心血管病变的高发情况Avina-Zubieta JA et al,Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis:a meta-analysis of o
3、bservational studies.Ann Rheum Dis.2012 Sep;71(9):1524-9.前前 言言 vRA患者发生患者发生CVD的风险比普通人群增加的风险比普通人群增加1.5到到2倍，相似于糖尿病所增加的风险强度。倍，相似于糖尿病所增加的风险强度。v心血管事件心血管事件约占约占RA死因的死因的50，而且发生较，而且发生较早，使早，使RA患者生存期缩短患者生存期缩短515年年。RA患者患者CVD危险因素危险因素传统传统危险危险因素因素动脉动脉粥样粥样硬化硬化治疗治疗药物药物影响影响RA患者患者CVD危险因素危险因素运动减少运动减少高血压高血压吸烟吸烟胰岛素抵抗胰岛素抵抗
4、和糖尿病和糖尿病血脂障碍血脂障碍肥胖肥胖传统危传统危险因素险因素RA患者患者CVD危险因素危险因素v吸烟不仅是心血管事件的易感因素，也是吸烟不仅是心血管事件的易感因素，也是RA的易感因素，尤其是的易感因素，尤其是RF阳性患者。阳性患者。vRA患者中高血压是普遍的，但其漏诊率及治患者中高血压是普遍的，但其漏诊率及治疗不足率高，尤其是年轻疗不足率高，尤其是年轻RA患者。患者。vRA患者患者HDL水平降低，使总胆固醇水平降低，使总胆固醇/HDL胆固胆固醇比增高，甚至可早于醇比增高，甚至可早于RA起病起病10年。年。RA患者患者CVD危险因素危险因素vRA和胰岛素抵抗相关，可能由于炎症引起，和胰岛素抵
5、抗相关，可能由于炎症引起，与疾病活动度、炎症指标相关。与疾病活动度、炎症指标相关。v很多研究显示很多研究显示RA并不增加糖尿病患病率。并不增加糖尿病患病率。v与普通人群一样，胰岛素抵抗和糖尿病均是与普通人群一样，胰岛素抵抗和糖尿病均是RA患者独立的心血管危险因素。患者独立的心血管危险因素。RA患者患者CVD危险因素危险因素v在在RA患者中，肥胖患病率和普通人群相同，患者中，肥胖患病率和普通人群相同，低低BMI比高比高BMI有更高的心血管死亡率。有更高的心血管死亡率。v类风湿恶病质类风湿恶病质 肌肉减少和脂肪增加导致异常机体成分。vRA慢性炎症状态可能使慢性炎症状态可能使BMI完全正常，因此完全
6、正常，因此用用BMI来预测心血管风险是不可信的。来预测心血管风险是不可信的。RA患者患者CVD危险因素危险因素vRA患者常由于疾病症状如关节疼痛和僵硬以患者常由于疾病症状如关节疼痛和僵硬以及害怕加重疾病而减少体力活动。及害怕加重疾病而减少体力活动。vMetsios等证明缺乏体力活动与等证明缺乏体力活动与RA的心血管风的心血管风险相关。险相关。Metsios GS et al.Association of physical inactivity with increased cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis.Eur
7、 J Cardiovasc Prev Rehabil.2009 Apr;16(2):188-94.RA患者患者CVD危险因素危险因素vRA和动脉粥样硬化都被认为是炎症诱导的疾和动脉粥样硬化都被认为是炎症诱导的疾病，很多证据支持这一假设。病，很多证据支持这一假设。动脉粥样硬化斑块和炎性滑膜炎中发生类似的炎症和免疫过程 炎性指标如CRP不仅在健康人群同样也在RA患者中预测CVDv炎症在动脉粥样硬化的所有阶段均发挥了重要炎症在动脉粥样硬化的所有阶段均发挥了重要作用，且和传统作用，且和传统CV危险因素有协同作用。危险因素有协同作用。van den Oever IA et al.Management o
8、f cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis:evidence and expert opinion.Ther Adv Musculoskelet Dis.2013 Aug;5(4):166-81.RA患者患者CVD危险因素危险因素v内皮功能障碍（内皮功能障碍（endothelial dysfunction,ECD）是启动动脉粥样硬化的关键。是启动动脉粥样硬化的关键。v用超声仪测量用超声仪测量血流调节的血管舒张血流调节的血管舒张，在没有临，在没有临床床CVD或是传统心血管危险因素的或是传统心血管危险因素的RA患者中患者中
9、证实存在证实存在ECD，并与，并与LDL及及CRP相关。相关。Vaudo G,et al.Endothelial dysfunction in young patients with rheumatoid arthritis and low disease activity.Ann Rheum Dis.2004,63:31-35.RA患者患者CVD危险因素危险因素v分泌型神经磷脂酶（分泌型神经磷脂酶（sMase）被认为在动脉粥）被认为在动脉粥样硬化的形成过程中起了重要作用，而细胞因样硬化的形成过程中起了重要作用，而细胞因子如子如TNF-、IL-1及及IFN-能增加分泌型能增加分泌型sMase的
10、分泌和活性。的分泌和活性。v神经酰胺能干扰血管内皮细胞神经酰胺能干扰血管内皮细胞NO的合成以及的合成以及降低降低NO的生物活性，损害血管舒张功能。的生物活性，损害血管舒张功能。v神经酰胺还可引起很强的血管收缩作用，随后神经酰胺还可引起很强的血管收缩作用，随后出现细胞黏附和局部出血。出现细胞黏附和局部出血。RA患者患者CVD危险因素危险因素v分泌型分泌型sMase尚参与内皮下脂质积聚过程尚参与内皮下脂质积聚过程 与与LDL结合，最终导致结合，最终导致LDL的聚集。的聚集。能增加巨噬细胞对能增加巨噬细胞对LDL的摄取、降解和胆固醇酯化，的摄取、降解和胆固醇酯化，炎症一旦持续，分泌型炎症一旦持续，分
11、泌型sMase就可以促进脂质在内就可以促进脂质在内膜下不断聚集，粥样斑块逐渐形成。膜下不断聚集，粥样斑块逐渐形成。v联系动脉粥样硬化和联系动脉粥样硬化和RA的另一个因素是共同的另一个因素是共同的遗传背景。的遗传背景。典型例子是典型例子是RA的易感基因的易感基因HLA-DRB1是是CV病死率病死率相关基因。相关基因。HLA-DRB1与心肌梗死和各种形式非与心肌梗死和各种形式非RA相关心脏相关心脏疾病增加的风险相关。疾病增加的风险相关。RA患者患者CVD危险因素危险因素Rodrguez-Rodrguez L et al.Genetic markers of cardiovascular disea
12、se in rheumatoid arthritis.Mediators Inflamm.2012;2012:574817.RA患者患者CVD危险因素危险因素vRA治疗药物也可能是治疗药物也可能是RA患者患者CVD危险因素。危险因素。糖皮质激素糖皮质激素 非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）改善病情抗风湿药（改善病情抗风湿药（DMARDs）生物制剂生物制剂RA患者患者CVD危险因素危险因素v糖皮质激素抗炎作用的益处能提高活动度，伴糖皮质激素抗炎作用的益处能提高活动度，伴随增加随增加CV风险因素和恶化心脏疾病的副作用。风险因素和恶化心脏疾病的副作用。v高剂量皮质激素（高剂量皮质激素（7.5
13、mg/d泼尼松）治疗的患泼尼松）治疗的患者者CVD风险是不接受皮质激素治疗患者的风险是不接受皮质激素治疗患者的2倍。倍。v低剂量糖皮质激素治疗急性炎症性疾病可能好低剂量糖皮质激素治疗急性炎症性疾病可能好处大于坏处，但这需要更进一步的研究。处大于坏处，但这需要更进一步的研究。Davis 3rd JM et al.Glucocorticoids and cardiovascular events in rheumatoid arthritis:a population-based cohort study.Arthritis Rheum.2007 Mar;56(3):820-30.RA患者患者CV
14、D危险因素危险因素v众所周知，众所周知，NSAIDs也包括环氧化酶也包括环氧化酶2抑制剂增抑制剂增加高血压和心肌梗死风险。加高血压和心肌梗死风险。v不同不同NSAIDs对对CV风险有不同影响，萘普生相风险有不同影响，萘普生相较于其他较于其他NSAIDs影响较小。影响较小。v一项研究显示在炎症多关节炎患者中一项研究显示在炎症多关节炎患者中NSAIDs对对CV病死率没有负性影响。病死率没有负性影响。Trelle S et al.Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs:network meta-analysis.B
15、MJ.2011 Jan 11;342:c7086.Goodson NJ et al.Non-steroidal anti-inflammatory drug use does not appear to be associated with increased cardiovascular mortality in patients with inflammatory polyarthritis:results from a primary care based inception cohort of patients.Ann Rheum Dis.2009 Mar;68(3):367-72.R
16、A患者患者CVD危险因素危险因素v甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）显示能减少）显示能减少RA所有原因的所有原因的CV发病率和病死率，具有心脏保护特点。发病率和病死率，具有心脏保护特点。一项最近的meta分析发现甲氨蝶呤的应用减少了21%的CV事件。v其他其他DMARDs作用于作用于CV发病率和死亡率的证发病率和死亡率的证据非常缺乏。据非常缺乏。羟氯喹的应用与改善脂质特征而降低DM发生风险相关，发挥抗动脉粥样硬化作用。来氟米特和环孢素能引起高血压。Micha R et al.Systematic review and meta-analysis of methotrexate use and ris
17、k of cardiovascular disease.Am J Cardiol.2011 Nov 1;108(9):1362-70.RA患者患者CVD危险因素危险因素vRA患者肿瘤坏死因子（患者肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂的使用）拮抗剂的使用能减少所有心脏疾病事件的风险。能减少所有心脏疾病事件的风险。TNF拮抗剂可能改善一些CV风险因素如胰岛素抵抗、HLD组分和内皮功能。v托珠单抗尽管增加总胆固醇和托珠单抗尽管增加总胆固醇和LDL胆固醇，但胆固醇，但同时改善内皮功能，尚无相关证据显示其对同时改善内皮功能，尚无相关证据显示其对CV终点的影响。终点的影响。Barnabe C et al.Syst
18、ematic review and meta-analysis:anti-tumor necrosis factor therapy and cardiovascular events in rheumatoid arthritis.Arthritis Care Res(Hoboken).2011 Apr;63(4):522-9.Singh JA et al.Tocilizumab for rheumatoid arthritis:a Cochrane systematic review.J Rheumatol.2011 Jan;38(1):10-20.RA患者患者CVD的的处理处理RA患者患
19、者CVD的的处理处理v来氟米特和环孢素来氟米特和环孢素A不作为有高血压和不作为有高血压和CV风风险增高的险增高的RA患者的首选患者的首选DMARDs。v糖皮质激素尽可能使用最小剂量。糖皮质激素尽可能使用最小剂量。v肾功能异常、高血压、心力衰竭和高肾功能异常、高血压、心力衰竭和高CV风险风险的的RA患者尽量避免使用患者尽量避免使用NSAIDs。RA患者患者CVD的的处理处理v生活方式调整生活方式调整 戒烟和运动v评估评估CV风险特征风险特征 至少包括血压和血脂以及一些容易得到的资料如年龄、性别、早发CVD的家族史等 借助评分工具如Framingham和SCORERA患者患者CVD的的处理处理vE
20、ULRA推荐使用常规风险评估工具评估特定推荐使用常规风险评估工具评估特定RA患者患者CV风险时乘以风险时乘以1.5的系数。的系数。v符合下列三项中任两项符合下列三项中任两项 病程大于10年 RF或抗CCP抗体阳性 存在明确的关节外症状Peters MJ et al.EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis.Ann Rheum Dis.2
21、010 Feb;69(2):325-31.RA患者患者CVD的的处理处理v控制血压和血脂，推荐使用他汀类和控制血压和血脂，推荐使用他汀类和ACEI或或ARB。他汀类和ACEI或ARB有潜在的抗炎特点可能使其在RA患者中的作用更明显。Peters MJ et al.EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis.Ann Rheum Dis.2010 Feb;69(2):325-31.小小 结结vRA患者更容易发生患者更容易发生CVD，因此紧密的疾病控，因此紧密的疾病控制以及制以及CV风险管理是必需的。风险管理是必需的。v生活方式干预、他汀类和降压药对于风湿病患生活方式干预、他汀类和降压药对于风湿病患者是否有效或者疗效更好。者是否有效或者疗效更好。v糖皮质激素、糖皮质激素、NSAIDs和其他和其他RA常规药物对常规药物对CV风险作用是一过性还是明确的。风险作用是一过性还是明确的。
