1、类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA)一种慢性的以侵犯关节方式为主要特征的，原因不明的全身性炎性改变的自身免疫病定义流行病学特点v 地区性 全球范围v 患病率 国外12%，中国0.350.4%v 性别 女 男v 年龄 各年龄段，4050岁发病高峰病 因v尚不完全清楚v遗传n 同卵双生30-40，异卵双生5%n HLA-DR4，白人60-70%，对照20-25%中国人40-45%，对照14-18%n HLA-DR1，6，9，10n DQv 感染：病毒，细菌v 免疫v 环境感染感染免疫免疫内分泌内分泌环境环境遗传遗传 RARA机体免疫功能异常 抗原（Ag）进入人体 Th细胞
2、活化 分泌细胞因子等 B细胞活化 浆细胞 分泌RF和其他抗体，形成免疫复合物 关节炎等炎症病变抗原（Ag）滑膜的巨噬细胞活化，Th细胞浸润 IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多 滑膜炎滑膜细胞出现不正常凋亡过程发病机制 RA的基本病理改变滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细胞浸润，微血管新生，血管翳(pannus)形成 软骨和骨破坏 关节外病变的病理改变血管炎（vasculitis）病 理 80%患者3550岁发病，女:男=3:1 起病缓慢、隐匿，少数急剧 呈慢性病程、反复发作 一般症状有低热、乏力、全
3、身不适、体重下降等 关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎临床表现 关节表现晨僵(morning stiffness)持续时间较长，见于95%以上的患者，是病情活动指标之一 疼痛(pain)、压痛(tenderness)对称性、持续性 关节肿胀(swelling)因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起 关节畸形(joint deformity)晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形等梭形肿胀梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜尺侧偏斜峰谷畸形n颈椎受累 颈痛、活动受限，脊髓受压n肩、髋关节受累 局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀n颞颌关节受累 讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限特殊
4、关节表现1、小关节 近端指间关节、掌指关节、腕关节2、对称性 早期可为单侧受累3、持续性 6周，因病程而异4、晨僵 1小时 RA的关节受累特点关节功能状态分级（美国风湿病学会）级：能照常进行日常生活和各项工作级：可进行一般的日常活动和某种职业工作，但参与其他项目活动受限级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业 工作或其他项目活动受限级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限1.类风湿结节：多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示RA活动2.类风湿血管炎：可出现在任何系统3.肺损害:肺间质病变、肺结节样改变、胸膜炎4.心脏损害：心包炎是最常见的心脏受累表现5.胃肠道表现：上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗
5、风湿药物的损伤6.肾损害：抗风湿药物可能引起肾损害；长期RA可并发淀粉样变性7.神经病变：脊髓受压、腕管综合征、多发性神经炎8.血液系统病变：贫血、白细胞减少、血小板增多或减少关节外表现类 风 湿 皮 下 结 节实验室和其他检查 血常规(blood routine)轻至中度贫血。活动期可有血小板增高 红细胞沉降率红细胞沉降率(血沉、血沉、erythrocyte sedimentation rate,ESR)观察疾病活动性和严重性的指标 C C反应蛋白反应蛋白(C reactive protein,CRP)观察疾病活动性和严重性的指标自身抗体检查 类风湿因子类风湿因子（rheumatoid fa
6、cter,RF）有IgM、1gG和IgA型 临床IgM型RF多见，见于约70的患者，其滴度与RA的活动性和严重性呈比例 RF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等 5的正常人出现低滴度的RF 抗角蛋白抗体(anti-keratin antibodies,AKA)抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrin antibody,AFA)抗环瓜氨酸肽抗体抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP)上述各抗体对RA的敏感性较RF低
7、，特异性90，较RF高，有助于RA的早期诊断抗角蛋白抗体谱 关节X线检查 关节病变的分期 I 期 关节端的骨质疏松；II期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；期 关节面出现虫凿样破坏性改变；期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直 CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏 MRI：可以显示关节软组织早期病变 ECT：可显示全身骨骼及关节情况影像学检查MRIn 滑膜增厚或强化滑膜增厚或强化n 骨侵蚀（早于骨侵蚀（早于X X线平片）线平片）n 骨髓炎（骨髓水肿）骨髓炎（骨髓水肿）n 肌腱炎肌腱炎n 关节积液等关节积液等 n 简单、快速、无创、价格便宜简单、快速、无创、价格便宜n 显示软组织炎症和
8、骨及软骨的破坏显示软组织炎症和骨及软骨的破坏n 有声障作用（骨内情况无法显示）有声障作用（骨内情况无法显示）n 人为干扰大，重复性差人为干扰大，重复性差n 目前尚无较好的评分系统目前尚无较好的评分系统n 高频探头（高频探头（1020MHZ）超声检查RA分类（诊断）标准的演变1956196119661987ARA标准标准罗马标准罗马标准纽约标准纽约标准ACR标准标准建立于共识基础上建立于共识基础上病例对照分析得到病例对照分析得到美国：敏感性美国：敏感性93%、特异性、特异性90%国内：敏感性国内：敏感性91%、特异性、特异性88%87分类（诊断）标准受累关节数受累关节数(0-5)1 中大关节中大
9、关节0 2-10 中大关节中大关节1 1-3 小关节小关节2 4-10 小关节小关节3 10 至少一个为小关节至少一个为小关节5血清学抗体检测血清学抗体检测(0-3)RF或抗或抗CCP均阴性均阴性0 RF或抗或抗CCP至少一项低滴度阳性至少一项低滴度阳性2 RF或抗或抗CCP至少一项高滴度阳性至少一项高滴度阳性3滑膜炎持续时间滑膜炎持续时间(0-1)6周周0 6周周1急性期反应物急性期反应物(0-1)CRP或或ESR均正常均正常 0 CRP或或ESR增高增高 16分或以上肯定RA诊断ACR/EULAR：新的：新的RA诊断标准诊断标准*1个关节肿痛个关节肿痛 Synovitis (Clin/US
10、G/MRI)*X线线 除外其他除外其他09分类（诊断）标准 E-RA分类诊断标准1、晨僵晨僵30分钟分钟2、多多关节炎关节炎：14个关节区中至少个关节区中至少3个以上部位的关节炎个以上部位的关节炎3、手关节炎手关节炎：腕、掌指或近端指间关节至少：腕、掌指或近端指间关节至少1处关节肿胀处关节肿胀4、类风湿因子（类风湿因子（RF）阳性）阳性5、抗抗CCP抗体阳性抗体阳性*14个关节区包括：双侧肘、腕、掌指、近端指间、膝、踝和跖趾关节个关节区包括：双侧肘、腕、掌指、近端指间、膝、踝和跖趾关节*3条可诊断条可诊断RA。敏感性敏感性84%；特异性；特异性87%鉴别诊断 强直性脊柱炎(ankylosing
11、 spondylitis，AS)银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PA)骨关节炎(osteoarthritis，OA)痛风(gout)结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE）其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等治 疗 目的 减轻关节肿痛和关节外的症状 控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏，保持受累关节的功能 促进已破坏的关节骨的修复 早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键200020001990s1990s1980s1980s1970s 1970s 和以前和以前达标控制达标控制 控制病情药？控制病情药？MTXMTX生物制剂生物制剂MTXMTX生物制剂
12、生物制剂 改善病情药改善病情药早期联合早期联合DMARDsDMARDsDMARDsDMARDs单药或联合单药或联合 慢作用药慢作用药单药单药DMARDs DMARDs 二线药二线药对症对症 治疗RA策略的转变RA的治疗策略-甚至拟诊甚至拟诊RA是就应开始用是就应开始用DMARDsl在尽可能短时间内达到疾病缓解或低疾病活动度在尽可能短时间内达到疾病缓解或低疾病活动度l不断调整治疗方案、定期评估不断调整治疗方案、定期评估l最终实现持续最终实现持续维持缓解或低疾病活动度维持缓解或低疾病活动度EULAR 新版RA 治疗建议达标治疗(Treat-to-target)治疗应以每位患者尽快达到临床缓解或低活
13、动度为目标 追求更加个体化治疗 只要未达目标就应经常*且严格地监控病情并据此调整治疗*每 13月进行1次2：ACR缓解标准+,并且 在连续维持6个月：ACR缓解标准+,并且 在维持6个月美国ACR也在2002年RA治疗指南中指出，RA治疗的最终目标应是诱导RA完全缓解31.Pinals RS,et al.Arthritis Rheum.;24:1308-15.3.Arthritis Rheum;46:328.2.FDA.February.http:/www.fda.gov/cber/gdlns/rheumcln.htm.访问日期:2008-04-0911.无疲劳感2.无关节痛3.无关节压痛或关
14、节活动痛4.无关节肿胀或腱鞘肿胀5.晨僵15分钟6.血沉正常(魏氏法,女性30mm/h,男性20mm/h)1981年ACR首次制订临床缓解标准ACR2008RA治疗指南建议:采用多种病情活动度评估方法疾病活动度的分度疾病活动度的分度指指 标标 评分范围评分范围低低中中高高28关节的疾病活动度评分关节的疾病活动度评分()0-9.4 5.1简化的疾病活动度指标简化的疾病活动度指标()0.1-86.0 11 11 且26 26临床疾病活动度指标临床疾病活动度指标()0-76 10 10 且 22 22RA疾病活动度指标疾病活动度指标()0-10 4.9患者活动评分患者活动评分(或或)0-10 5.3
15、常规患者评估指标数据常规患者评估指标数据()030 12Simplified Disease Activity Index(SDAI)&Compact Disease Activity Index(CDAI)计算公式nSDAI=SJC(28)+TJC(28)+PtGA+PhGA+CRP(mg/dL)nCDAI=SJC(28)+TJC(28)+PtGA+PhGASJC:肿胀关节计数;TJC:压痛关节计数;PtGA:病人对病情全面评估;PhGA:医生对病情全面评估CRP:C反应蛋白ACR&EULAR初步确定适用于临床试验的RA缓解标准n选择以下两种中的一种n第一种第一种(布尔式定义),下列4项评分
16、均1：n压痛关节数1n肿胀关节数1nCRP（mg/dL）1n患者总体评分（VAS,10cm尺）n第二种第二种 SDAI3.3Felson DT,et al.Ann Rheum Dis.2011;70:404-413.1996年年2002年年HCQSSZMTXAzaD-pen GoldHCQSSZMTXAzaD-penGoldLeflumomideEtanerceptInfliximabMinocylineCyclosporineImmunoadsorptionArthritis Rheum 2002,46:328-346;2008,59:762-784ACR的RA治疗指南/推荐的比较(1996
17、-2002-2008)2008年年HCQSSZMTXLEFMinocyclineBiologics Abatacept Adalimumab Etanercept Infliximab RituximabTNF抑制剂联合或不联合MTX，或DMARD联合治疗(两联或三联)2012年ACR针对早期RA治疗推荐流程JASVINDER A.SINGH，et al.Arthritis Care&Research.2012;64(5):625-639.目标：低疾病活动度或临床缓解低高早期RA疾病活动度中等预后不良因素不伴伴不伴伴预后不良因素DMARD单药治疗DMARD联合治疗(两联或三联)DMARD单药治
18、疗,或HCQ联合MTX2012年ACR针对确定RA治疗推荐流程JASVINDER A.SINGH，et al.Arthritis Care&Research.2012;64(5):625-639.目标：低疾病活动度或临床缓解低疾病活动度不伴预后不良因素低疾病活动度伴预后不良因素，或中高度疾病活动度DMARD单药治疗MTX单药或DMARD单药治疗(包括两联或三联)重新评估重新评估A.加用MTX,HCQ或LEF(适当)B.加用或换用另一种DMARD重新评估重新评估确定RA2012年ACR针对确定RA治疗推荐流程JASVINDER A.SINGH，et al.Arthritis Care&Resea
19、rch.2012;64(5):625-639.目标：低疾病活动度或临床缓解C.加用或换用TNF抑制剂D.加用或换用Abatacept或Rituximab如果出现严重不良反应重新评估或如果出现任何不良反应重新评估或如果非严重不良反应E.换用非-TNF抑制剂类生物制剂F.换用TNF抑制剂或非-TNF抑制剂类生物制剂重新评估G.换用另一种TNF抑制剂或非TNF抑制剂类生物制剂Smolen JS,et al.Ann Rheum Dis 2010;doi:10.1136/ard.2009.126532RA的治疗策略-EULAR 2010年推荐意见解读（15条）RA的治疗策略-EULAR 2013年推荐意
20、见解读（14条）RA的治疗策略-EULAR 2016年推荐意见解读（12条）1.一般治疗一般治疗A.NSAIDsB.DMARDsC.糖皮质激素糖皮质激素实现目标的具体方法3.植物药植物药2.药物治疗药物治疗4.免疫吸附等免疫吸附等5.外科治疗外科治疗一般治疗 休息 急性期关节制动 恢复期关节功能锻炼 心理康复治疗 类风湿关节炎治疗药物的百年进展类风湿关节炎治疗药物的百年进展非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)n作用机制：通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶(COX-1，COX-2
21、)不能更改病程和预防关节破坏 不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等n 注意事项：剂量个体化，只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDsn可用于RA的各个时期n口服及外用n定期监测血常规和肝肾功能 DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药 RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs改变病情抗风湿药(disea
22、se modifying antirheumatic drugs，DMARDs)药物药物起效时间起效时间(月月)常用剂量常用剂量(mg)给药给药途径途径毒性反应毒性反应甲氨蝶呤甲氨蝶呤1-27.5-15mg/w口服口服肌注肌注静注静注胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，骨髓抑制、胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，骨髓抑制、肝脏毒性，偶有肺间质病变肝脏毒性，偶有肺间质病变柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶1-2500-750mg，tid口服口服皮疹、胃肠道反应，偶有骨髓抑制。对磺胺过皮疹、胃肠道反应，偶有骨髓抑制。对磺胺过敏者不宜服用敏者不宜服用来氟米特来氟米特1-210-20mg,qd口服口服腹泻、瘙痒、转氨酶升
23、高，脱发、皮疹腹泻、瘙痒、转氨酶升高，脱发、皮疹氯喹氯喹2-4250mg,qd口服口服头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、偶有心肌损头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、偶有心肌损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者羟氯喹羟氯喹2-4200mg，bid口服口服偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性 金诺芬金诺芬4-63mg,qd-bid口服口服口腔炎、皮疹、腹泻、骨髓抑制、偶有蛋白尿口腔炎、皮疹、腹泻、骨髓抑制、偶有蛋白尿 硫唑嘌呤硫唑嘌呤2-350-150mg,qd口服口服胃肠道症状、肝功能异常、骨髓抑制胃肠道症状、肝功能异常、骨髓抑制青霉胺青霉胺
24、3-6250-750mg,qd口服口服皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿等皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿等环孢素环孢素A A2-413mg/kg/d。口服口服胃肠道反应、高血压、肝肾损害、齿龈增生及胃肠道反应、高血压、肝肾损害、齿龈增生及多毛等多毛等环磷酰胺环磷酰胺1-21-2mg/kg/d 口服口服400mg/2w 静注静注口服口服静注静注恶心、呕吐、骨髓抑制、肝功损害、脱发、性恶心、呕吐、骨髓抑制、肝功损害、脱发、性腺抑制等腺抑制等类风湿关节炎诊治指南类风湿关节炎诊治指南（2010）传统DMARDsl对于单药治疗或联合治疗两种药物均对于单药治疗或联合治疗两种药物均为为 l是获得缓解后维持治疗的
25、首选药物是获得缓解后维持治疗的首选药物&RA的基础治疗药物 强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用 适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者 GC治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用 不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等（糖异生、免疫抑制、）糖皮质激素(glucocorticoid,GC)生物制剂依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗赛妥珠单抗、戈利木单抗T细胞共刺激阻断剂：细胞共刺激阻断剂：阿巴西普阿巴西普IL-1拮抗剂
26、：拮抗剂：阿那白滞素阿那白滞素IL-6拮抗剂：拮抗剂：托珠单抗托珠单抗B细胞清除剂：细胞清除剂：利妥昔单抗利妥昔单抗新型生物制剂Tocilizumabp38丝裂原活化蛋白激酶（丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）脾酪氨酸激酶（脾酪氨酸激酶（Syk）Janus激酶（激酶（JAK）的抑制剂）的抑制剂口服的口服的生物制剂！生物制剂！1、雷公藤类制剂雷公藤片、雷公藤多苷片等 10mg20mg,tid,饭后服 不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺总甙 白勺总甙 600mg，bid-tid 不良反应：大便次数增多，轻度纳差等3、青藤碱植物药 血浆置换、免疫吸附以及干细胞移植的新疗法已
27、开始用于类风湿关节炎的治疗。其他治疗外科疗法n 滑膜切除术n 人工关节置换术n 关节融合术n 其他软组织手术预 后 多数RA患者病程迁延，头23年的致残率较高n3 3年内关节破坏达年内关节破坏达70%70%n积极积极、正确治疗使正确治疗使80%80%以上的患者病情缓解以上的患者病情缓解n只有少数患者最终致残只有少数患者最终致残n 影响预后的因素疾病的自然病程规律治疗的早晚和治疗方案的合理性n常见死亡原因n 内脏血管炎、感染、淀粉样变性等预后不良标志物n自身抗体nRF、抗CCP n高疾病活动性n复合指标n肿胀关节计数ESR/CRP早期出现关节侵蚀、Smolen JS,et al.Ann Rheum Dis 2010;doi:10.1136/ard.2009.126532谢谢谢谢!
