1、狼疮性肾炎狼疮性肾炎北京协和医院北京协和医院目录目录狼疮性肾炎概述狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎狼疮性肾炎ESRD的治疗的治疗小结小结 系统性红斑狼疮概述系统性红斑狼疮概述SLE的人群发生率的人群发生率1.8-7.6 10万人，患病率为万人，患病率为40-20010万女性与男性之比为万女性与男性之比为10:1男性与女性狼疮，肾炎发生比例相同男性与女性狼疮，肾炎发生比例相同发病发病15-45 岁，岁，85%以上的患者发病年龄在以上的患者发病年龄在55岁以前岁以前狼疮性肾炎概述狼疮性肾炎概述在未选择的病例
2、大约有在未选择的病例大约有25%-50%在在SLE发病时就有临床肾发病时就有临床肾脏疾病，病程中成人中的脏疾病，病程中成人中的60%，儿童中的，儿童中的 80%的的SLE患者患者会患狼疮性肾炎。会患狼疮性肾炎。LN累计患病率累计患病率:亚裔为亚裔为55%、非裔、非裔51%、西班牙裔、西班牙裔43%、高、高加索白人加索白人14%。非裔、西班亚裔和亚裔往往有更为严重的病例非裔、西班亚裔和亚裔往往有更为严重的病例儿童易合并严重的肾炎，而老年人则较少。儿童易合并严重的肾炎，而老年人则较少。Stichweh D,.Curr Opin Rheumatol 2004 16:577587Bogdanovic
3、R Pediatr Nephrol 2004 19:3644Ortega LM,et al:Lupus(2010)19,557574International Society of Nephrology/Renal Pathology Society(2003)Classification of Lupus Nephritis(LN)I Minimal mesangial LN II Mesangial proliferative LN III Focal LN*(50%of glomeruli)A A/C CI V D i f f u s e L N*(5 0%o f g l o m e r
4、 u l i)Diffuse segmental(IV-S)or global(IV-G)LN A A/C CV Membranous LN,III+V IV+VVI Advanced sclerosing LN(90%globally sclerosed glomeruli without residual activity)Lupus nephritis class IILupus nephritis class II.There is mild global mesangial hypercellularity(periodic acidSchiff,400).Lupus nephrit
5、is class II.Electron micrograph showing abundant mesangial electron-dense deposits(12,000).Lupus nephritis class IIILupus nephritis class III.There is focal segmental endocapillary proliferation(Jones methenamine silver,100).The glomerular endocapillary proliferation is discretely segmental with nec
6、rotizing features and an early cel-lular crescent(Jones methenamine silver,400).Lupus nephritis class IVLupus nephritis class IV.Electron micrograph show-ing a large subendothelial electron-dense deposit as well as a few small subepithelial deposits(arrow)(1200).Lupus nephritis class IV.There is glo
7、bal endocapillary pro-liferation with infiltrating neutrophils and segmental wire loop deposits(hematoxylin and eosin,320).Lupus nephritis class VLupus nephritis class V.Electron micro-graph showing numerous subepithelial electron-dense deposits as well as mesangial deposits(5000).Lupus nephritis cl
8、ass V.Silver stain highlights glomerular basement membrane spikes projecting outward from the glomerular base-ment membranes toward the urinary space(Jones methenamine silver,800).其他病理学改变其他病理学改变间质小管性改变间质小管性改变血管炎：非炎症性坏死性血管炎，类似于多血管炎，血管炎：非炎症性坏死性血管炎，类似于多血管炎，TMA足细胞病：微小病变、足细胞病：微小病变、FSGS或塌陷性肾小球病的或塌陷性肾小球病的1
9、1狼疮性肾炎的临床表现狼疮性肾炎的临床表现活动性沉渣蛋白尿大 量 蛋白尿NS高血压Cr GFRDNA抗体补体其他class I 无无无或轻微无或轻微无无无无class II无无1g/d1/4-1/3为为NS常见常见存在存在存在存在class IV极其活极其活动动显著显著半数半数NS常见常见常见常见存在存在class V 无无40%3 g/d,16%-20%1 g/d大 多 为大 多 为NS存在存在可发生可发生60%存在存在肾 静 脉肾 静 脉血 栓 肺血 栓 肺梗塞梗塞class VI少数少数少数少数存在存在明显明显趋于正常趋于正常临床表现与肾小球病变相关，少数与血管炎及小管间质性损害有关临床
10、沉寂性狼疮性肾炎及隐匿性狼疮目录目录狼疮性肾炎概述狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎狼疮性肾炎ESRD的治疗的治疗小结小结 增殖性与严重增殖性狼疮性肾炎增殖性与严重增殖性狼疮性肾炎增殖性狼疮性肾炎（增殖性狼疮性肾炎（Lupus Nephritis，LN）是指）是指型、型、型、型、+型、型、+型肾炎型肾炎严重的增殖性狼疮性肾炎包括严重的增殖性狼疮性肾炎包括型、型、型、型、+型、型、+型重叠广泛的新月体、型重叠广泛的新月体、TMA、或严重的间质性肾炎、或严重的间质性肾炎确定狼疮性肾炎治疗策略的四原则确
11、定狼疮性肾炎治疗策略的四原则治疗的短期和长期目标治疗的短期和长期目标了解该患者狼疮性肾炎的性质（病理类型、严重程度、可了解该患者狼疮性肾炎的性质（病理类型、严重程度、可逆性、可能的反应）逆性、可能的反应）系统性疾病的肾外表现，累计的肾外器官系统性疾病的肾外表现，累计的肾外器官按照所选择的战略，近期及远期的风险按照所选择的战略，近期及远期的风险个体化的治疗是狼疮性肾炎治疗的灵魂个体化的治疗是狼疮性肾炎治疗的灵魂Mak A et al:Rheumatology 2009;48:944952要依患者-医生-疾病-相关的因素。如患者的性别、年龄、种族、合并症、经济能力、医生的经验、患者所关注的问题，尤
12、其是副作用及生育问题。所有这些问题都要考虑并与患者讨论，并为他们提供最恰当的治疗策略。什么事个体化治疗？我们能个体化的治疗严重增殖性狼疮性肾炎我们能个体化的治疗严重增殖性狼疮性肾炎吗？吗？Approaches to individualize the therapies of kidney diseases.(Top)Pharmacogenetic,pharmacogenomic,and pharacodynamic approaches.(Bottom)Biomarker approaches.It is likely that both approaches will be used in
13、 combination to generate personalized medicine panels to individualize therapies.按照以下因素而改变治疗药物激活或失活代谢途径的基因改变遗传性或获得性药物摄取和转运途径的改变遗传性或获得性药物作用靶点的改变依据生物标志改变治疗预测疾病的活动和复燃预测疾病的严重性进展预测对治疗的反应基因多态性与药物疗效及副作用基因多态性与药物疗效及副作用P450酶为环磷酰胺转变为活性的环磷胺氮芥的限速酶为环磷酰胺转变为活性的环磷胺氮芥的限速酶，酶，P450酶高度多态性，纯合子的与非纯合子的酶高度多态性，纯合子的与非纯合子的（CYP2
14、B6*5 或或CYP2C19*2 0等位基因患者比较，等位基因患者比较，有更显著的不能取得完全缓解和发展到有更显著的不能取得完全缓解和发展到ESRD的风险的风险AZA 活性代谢产物为活性代谢产物为6-巯基嘌呤巯基嘌呤 6-鸟便嘌鸟便嘌呤核苷（毒性），可被腺嘌呤转移酶（呤核苷（毒性），可被腺嘌呤转移酶（TPMT）失活。）失活。10%有杂合子型酶的缺陷，并引起中等程度的活性下有杂合子型酶的缺陷，并引起中等程度的活性下降，降，0.3%有纯合子型缺陷，导致其活性极低有纯合子型缺陷，导致其活性极低18狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的诱导缓解治疗诱导缓解：最初治疗的诱导缓解：最初治疗的3-12个月：对
15、不正常的肾脏及肾外个月：对不正常的肾脏及肾外临床表现迅速缓解（完全或部分），产生较少的药物副作临床表现迅速缓解（完全或部分），产生较少的药物副作用，常使用加强的、多种药物的联合治疗用，常使用加强的、多种药物的联合治疗诱导狼疮性肾炎缓解的常用药物诱导狼疮性肾炎缓解的常用药物肾上腺皮质激素为基础用药肾上腺皮质激素为基础用药肾上腺皮质激素常与以下免疫抑制剂合用肾上腺皮质激素常与以下免疫抑制剂合用 CTX:大剂量与低剂量的静脉注射大剂量与低剂量的静脉注射 每日口服每日口服 MMF CNI：CsA、FK506 利妥昔单抗利妥昔单抗其他辅助措施：血浆交换、其他辅助措施：血浆交换、iv IG糖皮质激素糖皮质
16、激素糖皮质激素（糖皮质激素（GCS）是增殖性）是增殖性LN（III型及型及IV型型LN）治疗的基础。）治疗的基础。诱导治疗：静脉冲击治疗一次后序贯口服大剂量诱导治疗：静脉冲击治疗一次后序贯口服大剂量GCS，维持至第八周开始逐渐减量。，维持至第八周开始逐渐减量。维持治疗：小剂量维持治疗：小剂量GCS口服，加用抗骨质疏松治口服，加用抗骨质疏松治疗。疗。20mg/d以上的剂量长期使用会带来众多副作以上的剂量长期使用会带来众多副作用用 每月的冲击治疗并无优越性每月的冲击治疗并无优越性大剂量大剂量CTX静脉注射治疗增殖性静脉注射治疗增殖性LNNIH的方案：随机对照的研究，增殖性狼疮性肾炎。单纯的方案：随
17、机对照的研究，增殖性狼疮性肾炎。单纯使用大剂量肾上腺皮质激素使用大剂量肾上腺皮质激素(pnsl，1.0 mg/kg bw,48 周，周，然后逐渐减量然后逐渐减量)，与大剂量皮质激素联和，与大剂量皮质激素联和CTX。CTX：5001000 mg/m2/m 6个月，以后在个月，以后在18个月里，每个月里，每3个月个月给一次（给一次（6次）。次）。联合用药组，联合用药组，ESRD发生率明显低于单纯用激素组。这种发生率明显低于单纯用激素组。这种差别在差别在5-6年后才可观察到。存活率并无区别。对年后才可观察到。存活率并无区别。对GFR80ml/min和和/或有大于或有大于25%的细胞性新月体者，使的细
18、胞性新月体者，使用用CTX者较单纯使用皮质激素者，者较单纯使用皮质激素者，SCr的倍增发生率较低的倍增发生率较低这种治疗方式在很长时间内成为增殖性狼疮性肾炎治疗的这种治疗方式在很长时间内成为增殖性狼疮性肾炎治疗的金标准。金标准。Gourley MF,et al.Ann.Intern.Med.125(7),549557(1996).Boumpas DT,et al.Lancet 340(8822),741745(1992).诱导治疗：诱导治疗：CTXNIH方案方案Euro-Lupus方案方案未发生LN复发比例比较HD：NIH方案；方案；LD：EuroLupus方案方案未发生严重感染比例比较HD：
19、NIH方案；方案；LD：EuroLupus方案方案Ann Intern Med 1996;125:549-57；Arthritis Rheum 2002;46:2121-31.23Immunosuppressive Therapy in Lupus NephritisThe Euro-Lupus Nephritis Trial,a Randomized Trial ofLow-Dose Versus High-Dose Intravenous Cyclophosphamide多种心、前瞻性研究，随即进入多种心、前瞻性研究，随即进入90例增殖性狼疮性肾炎患例增殖性狼疮性肾炎患者，分别接受大剂量者
20、，分别接受大剂量CTX或小剂量或小剂量CTX（0.5g/2w,6次，次，后续使用后续使用ZAZ）。中位数随诊时间分别为为）。中位数随诊时间分别为为41个月和个月和41.3个月。个月。严重感染高剂量组危低剂量组的两倍严重感染高剂量组危低剂量组的两倍结论：欧洲增殖性狼疮患者以低剂量的静脉注射结论：欧洲增殖性狼疮患者以低剂量的静脉注射CTX（累（累计剂量计剂量3克）并续用硫唑嘌呤取得了与高剂量组一样的效克）并续用硫唑嘌呤取得了与高剂量组一样的效果。果。肾脏缓解失败率肾脏病复燃大剂量组54%20%29%低剂量组71%16%27%ARTHRITIS&RHEUMATISM,2002Vol.46,pp 21
21、212131对对NIH及及Euro-Lupus研究的评价研究的评价Richard J.Glassock对对NIH研究的评价研究的评价:该研究未设与其该研究未设与其他免疫抑制剂方案：口服他免疫抑制剂方案：口服CP+AZA、CP+GCS、AZA+GCS对照，很少数病例观察超过对照，很少数病例观察超过7年（年（20）,只说只说明了大剂量明了大剂量CP静脉注射的安全性静脉注射的安全性,不知为何就被全球主要不知为何就被全球主要是美国的广泛采用。是美国的广泛采用。Euro-Lupus方案因为方案因为CTX总量较少，发生严重毒副作用总量较少，发生严重毒副作用及感染的风险较及感染的风险较NIH方案显著降低。方
22、案显著降低。Euro-Lupus方案的研究入组人群全部为白人，而多项研方案的研究入组人群全部为白人，而多项研究显示人种对究显示人种对LN的治疗反应和预后影响显著，因而不能的治疗反应和预后影响显著，因而不能将将EULAR方案盲目推广方案盲目推广Glassock RJ:The treatment of severe proliferative lupus nephritis,in LUPUS NEPHRITIS second ed 2011 Oxford口服及静脉注射口服及静脉注射CTX治疗治疗LN疗效疗效Chi Chiu Mok et al:The American Journal of Med
23、icine,Vol 119,No 4,April 2006CTX治疗完全缓解的预后因素治疗完全缓解的预后因素Chi Chiu Mok et al:The American Journal of Medicine,Vol 119,No 4,April 2006212例狼疮性肾炎患者的无事件存活例狼疮性肾炎患者的无事件存活Chi Chiu Mok et al:The American Journal of Medicine,Vol 119,No 4,April 2006临床意义临床意义212例华人弥漫增殖性狼疮性肾炎使用口服及经脉的例华人弥漫增殖性狼疮性肾炎使用口服及经脉的CTX治疗，治疗，10年
24、肾脏存活率为年肾脏存活率为82.8%CTX的累积剂量而不是使用的途径与临的累积剂量而不是使用的途径与临床反应有关床反应有关 治疗抵抗以及未使用免疫抑制剂进行维治疗抵抗以及未使用免疫抑制剂进行维持性治疗与长期预后不好有关持性治疗与长期预后不好有关每日口服每日口服CTX者有更多的发生卵巢毒性，者有更多的发生卵巢毒性，对高危险性患者应避免使用对高危险性患者应避免使用Chi Chiu Mok et al:The American Journal of Medicine,Vol 119,No 4,April 2006北京协和医院每日口服或隔日经脉注射北京协和医院每日口服或隔日经脉注射小剂量小剂量CTX治
25、疗增殖性狼疮性肾炎治疗增殖性狼疮性肾炎CTX0.2g qod iv或或0.1g qd po。CTX累积剂量分别为：累积剂量分别为：IV型型15.79g，IV+V型型17.410.5g，（，（P=0.395）；）；IV-G，16.39.4g，IV-S，14.17.9g，(P=0.297)；活动性病变（活动性病变（A）16.99.2g，活动，活动/慢性病变（慢性病变（A/C）患）患者为者为12.19.8g（P=0.074）。）。张馨梅,李航等：中华肾脏病杂志 2010 26(8):573-577北京协和医院每日口服或隔日经脉注射北京协和医院每日口服或隔日经脉注射小剂量小剂量CTX治疗增殖性狼疮性肾
26、炎治疗增殖性狼疮性肾炎133例，例，91例例CR（68.42%），），21，PR（15.79%），），21例例NR（15.79%I V 型 完 全 缓 解 率 为型 完 全 缓 解 率 为 7 0.4%，I V+V 型 为型 为 5 1.1%，（p=0.029）。）。IV-G，CR为为67.5%，IV-S为为78.1%，IV（A），），72.4%，而，而A/C为为28.6%，差异极显著，差异极显著（p=0.000）张馨梅,李航等：中华肾脏病杂志 2010 26(8):573-577北京协和医院每日口服或隔日经脉注射北京协和医院每日口服或隔日经脉注射小剂量小剂量CTX治疗增殖性狼疮性肾炎治疗增殖
27、性狼疮性肾炎 低剂量CTX组（n=72）高剂量CTX组（n=61）P药物性肝药物性肝损损4（5.6%）6（9.8）0.512胃肠道胃肠道反应反应7（9.7%）4（6.6）0.548停停经经4（5.6%）3（4.9）1.000血液系统血液系统异常异常8（11.1%）10（16.4）0.449133例的主要不良反应：血液系统异常（主要为白细胞下降）18例（13.53%）。胃肠道反应11例(8.27%)，药物性肝损10例(7.52%)，感染（包括细菌、真菌和病毒感染）9例(6.77%)，停经7例(5.26%)，药物性皮疹2例(1.50%)。张馨梅,李航等：中华肾脏病杂志 2010 26(8):573
28、-577CTX的副作用的副作用CTX治疗的副作用包括缺血性或瓣膜性心脏病治疗的副作用包括缺血性或瓣膜性心脏病、无血管、无血管性股骨头坏死、骨质疏松及提前绝经。性股骨头坏死、骨质疏松及提前绝经。Boumpas DT等的研究等的研究9显示：在总量一定的情况下显示：在总量一定的情况下（CTX 0.5-1g/m2/月，六个月），发生闭经的风险与年月，六个月），发生闭经的风险与年龄有关。龄有关。25岁以下者发生闭经的比例为岁以下者发生闭经的比例为12%，而超过，而超过30岁者，发生闭经的比例则超过岁者，发生闭经的比例则超过60%。Boumpas DT,et al:Ann Intern Med 1993;
29、119:366-9CTX治疗狼疮性肾炎的观点治疗狼疮性肾炎的观点NIH的研究只是证实了的研究只是证实了CTX的安全性的安全性欧洲的研究主要为白色人种欧洲的研究主要为白色人种每日口服或隔日静脉注射小剂量每日口服或隔日静脉注射小剂量CTX的累积疗法同样有效的累积疗法同样有效疗效与用药途径无关而与累计剂量有关疗效与用药途径无关而与累计剂量有关不同情况选用不同的方法不同情况选用不同的方法MMF 与与CTX诱导治疗疗效的非劣效性研究对诱导治疗疗效的非劣效性研究对比比非劣性研究，非劣性研究，MMF与与CTX治疗组在各项肾脏及肾外指标治疗组在各项肾脏及肾外指标方面二者之间无差别。方面二者之间无差别。140例
30、增殖性例增殖性LN及膜性及膜性LN的患者，口服的患者，口服MMF和静脉用和静脉用CTX LN的诱导治疗。两组均使用标准的诱导治疗。两组均使用标准GCS减量方案。减量方案。研研究结果显示究结果显示MMF组比组比CTX组完全缓解及部分缓解率明显组完全缓解及部分缓解率明显较高，并发症明显较少。较高，并发症明显较少。随访随访3年后，两组在发生肾衰、年后，两组在发生肾衰、ESRD或死亡的风险方面或死亡的风险方面无显著差别。无显著差别。Ginzler et al:N Engl J Med 2005;353:2219-28诱导治疗：诱导治疗：MMF与与CTX非劣性研究非劣性研究20052005，Ginzle
31、rGinzler等等 Ginzler et al:N Engl J Med 2005;353:2219-28.36诱导治疗：诱导治疗：MMF2000,香港香港-广州肾脏病研究广州肾脏病研究组1：MMF+MP组；组2：CTX（口服）+MP后AZA+MP组N Engl J Med 2000;343:1156-62.37在增殖性狼疮性肾炎的治疗中在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与与CTX的比较的比较a meta-analysis and meta-regressionMak A et al:Rheumatology 2009;48:944952在增殖性狼疮性肾炎的治疗中在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MM
32、F与与CTX的比较的比较a meta-analysis and meta-regressionMak A et al:Rheumatology 2009;48:944952在增殖性狼疮性肾炎的治疗中在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与与CTX的比较的比较a meta-analysis and meta-regressionMak A et al:Rheumatology 2009;48:944952在增殖性狼疮性肾炎的治疗中在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与与CTX的比较的比较a meta-analysis and meta-regression通过对迄今为止最大量患者的荟萃分析，通过对迄今为止
33、最大量患者的荟萃分析，MMF与与CTX比比较，是同样有效的治疗增殖性狼疮性肾炎的制剂。可诱导较，是同样有效的治疗增殖性狼疮性肾炎的制剂。可诱导肾脏疾病缓解、预防发展到肾脏疾病缓解、预防发展到ESRD、提高存活率。、提高存活率。MMF是安全的，副作用，如白细胞减少、闭经等发生率是安全的，副作用，如白细胞减少、闭经等发生率低。低。Mak A et al:Rheumatology 2009;48:944952诱导治疗：诱导治疗：MMFALMS研究：人种对研究：人种对MMF应用的影响应用的影响 Rheumatology(Oxford)2010;49:128-40.42CLINICAL EFFICACY
34、 OF CYCLOSPORIN A NEORAL IN THE TREATMENT OF PAEDIATRIC LUPUS NEPHRITIS WITH HEAVY PROTEINURIAFu等等1998年随机对照研究，年随机对照研究，40例例III或或IV型型LN伴肾伴肾病综合征患儿，所有患者病综合征患儿，所有患者CCr正常，进入前控制正常，进入前控制NS、血小板减少等使用了血小板减少等使用了Pred2mg/kg/d,4周，无反应周，无反应者用者用MP 20mg/kg/d 静脉注射静脉注射3天，后天，后Pred 2mg/kg/d环孢素环孢素A（5mg/kg/d）与泼尼松（）与泼尼松（2mg/
35、kd/d）联）联合环磷酰胺（合环磷酰胺（2mg/kd/d）对比，疗程一年。）对比，疗程一年。结果显示，环孢素结果显示，环孢素A组患儿的蛋白尿下降程度与组患儿的蛋白尿下降程度与CP+泼尼松组相当，而且环孢素泼尼松组相当，而且环孢素A患者的生长速度患者的生长速度明显高于泼尼松组。但环孢素明显高于泼尼松组。但环孢素A组抗组抗dsDNA抗体滴抗体滴度的下降程度低于对照，补体在随访结束时低于病度的下降程度低于对照，补体在随访结束时低于病初。初。FU，LW.et al:British Journal of Rheumatology 1998;37:217221新山地明治疗儿童增殖性狼疮性肾炎新山地明治疗儿
36、童增殖性狼疮性肾炎（诱导缓解）（诱导缓解）FU，LW.et al:British Journal of Rheumatology 1998;37:217221新山地明治疗儿童增殖性狼疮性肾炎新山地明治疗儿童增殖性狼疮性肾炎（诱导缓解）（诱导缓解）FU，LW.et al:British Journal of Rheumatology 1998;37:217221CsA治疗增殖性治疗增殖性LNPred+CsA与与Pred+CTX用于用于40例增殖型例增殖型LN（ISN/RPS III型或型或IV型型LN，SCr50%,治疗治疗6个月失败（由治疗个月失败（由治疗的医师判断）的医师判断）POINTS
37、TO CONSIDER无治疗策略上的对照研究这并不是一个严格的标准，而是提醒医生去寻找合适的治疗方式难治性难治性LN的治疗观点的治疗观点广泛使用的，不需要特殊技术广泛使用的，不需要特殊技术 联合静脉使用联合静脉使用CTX和和 MP MMF 单独或联合使用单独或联合使用CNI 利妥昔单抗利妥昔单抗未广泛使用，需要特殊技术，少数有条件的单位使用未广泛使用，需要特殊技术，少数有条件的单位使用 干细胞移植干细胞移植 血浆交换或吸附血浆交换或吸附 IV-CY MEGA THERAPY MMF 2-3g/d x 6m(西班牙及非裔应选CTX)+GC IV 3d，Pred 0.5-1mg/kg/d 数周后减
38、量，有新月体者用1mg/kg/dCTX+GC IV 3dPred 0.5-1mg/kg/d 数周后减量，有新月体者用1mg/kg/d低剂量500mg/2w 6m口服MMF或AZA高剂量，500-1000mg/m2/m 6m改进改进无改进无改进无改进无改进改进改进MMF1-2g/d or AZA2mg/kg/d+/-少量GC/dMMF1-2g/d or AZA2mg/kg/d+/-少量GC/dMMF1-2g/d or AZA2mg/kg/d+/-少量GC/dMMF1-2g/d or AZA2mg/kg/d+/-少量GC/d利妥昔单抗或CNI+GC利妥昔单抗或CNI+GCCTX低或高剂量GCIV,
39、后每天口服MMF 2-3g/d x 6m+GC IV 3d，Pred 0.5-1mg/kg/d 数周后减量或者6个月6个月III及IV型LN治疗图示目录目录狼疮性肾炎概述狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎狼疮性肾炎ESRD的治疗的治疗小结小结 狼疮性肾炎的维持性治疗狼疮性肾炎的维持性治疗维持性治疗：在成功的诱导缓解后的后续治疗，多年或终维持性治疗：在成功的诱导缓解后的后续治疗，多年或终生：在最低强度的治疗下，防止肾脏疾病及系统性疾病的生：在最低强度的治疗下，防止肾脏疾病及系统性疾病的复发，防止疾病
40、进展到不可逆阶段复发，防止疾病进展到不可逆阶段狼疮复燃的定义狼疮复燃的定义复燃是指可测定的包括一个或多个系统的疾病活动性的增复燃是指可测定的包括一个或多个系统的疾病活动性的增加，包括新出现的或恶化的临床表现或症状和加，包括新出现的或恶化的临床表现或症状和/或实验室或实验室检查。评价者必须要考虑其临床意义，通常至少要考虑改检查。评价者必须要考虑其临床意义，通常至少要考虑改变或增加治疗。变或增加治疗。Ruperto N，Lupus.2011 Apr;20(5):453-62.Epub 2010 Dec 10LN复发的标准复发的标准肾炎复发：肾炎复发：Cr至少增加至少增加25-30%（GFR下降超过
41、下降超过25%30%），活动性尿沉渣（），活动性尿沉渣（5Rbc/hpf 和和/或或细胞管型、尿蛋白增加细胞管型、尿蛋白增加50%尿蛋白复发：原来尿尿蛋白复发：原来尿Pro2.0 g/24h发展成为肾病发展成为肾病综合征（综合征（pro 3.5 g/24h,Alb8(HR)6.368;95%CI 1.798,22.548;P=0.004,和尿素下降率和尿素下降率(HR.953;95%CI 0.917,0.990;P=0.014)与狼疮病人的死亡率相关。与狼疮病人的死亡率相关。5年存活率对照组与年存活率对照组与SLE nrSLEDAI8(n=51)类似，类似，(83%and 73%)，显著好于，
42、显著好于SLE nrSLEDAI8(n=6,17%),P 8(refined dashed line)and nrSLEDAI 4-8(coarse dashed line)with the control group(continuous line)over 60 months.Ribeiro FM et al:Rheumatology 2013;52:494-500SLE ESRD狼疮活动的药物治疗狼疮活动的药物治疗各类药物均可选用各类药物均可选用肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素CTX环孢素环孢素骁悉骁悉不同替代治疗方式与存活率不同替代治疗方式与存活率Seok-Hui KangThe Kore
43、an Journal of Internal Medicine Vol.26,No.1,March 2011狼疮患者的肾移植狼疮患者的肾移植从从1959年开始成功的进行了尸体肾移植年开始成功的进行了尸体肾移植1975报告了报告了56例例SLE患者的移植，其患者的移植，其2年及年及3年的成活与年的成活与非狼疮患者类似非狼疮患者类似Renal transplantation in congenital and metabolic diseases:a reportfrom ASC/NIH Renal Transplant Registry.JAMA 1975;232:148-153.LN患者肾移植
44、患者存活率患者肾移植患者存活率与非与非LN者无差别者无差别LN N-LN 肾移植人存活率比较LN N-LN 肾移植肾存活率比较Moroni G et al:AJKD 2005 45 903-11LN患者的移植肾失功患者的移植肾失功SLE患者移植肾失功的主要原因同非患者移植肾失功的主要原因同非SLE患者一样主要是反患者一样主要是反复急性排异和慢性排异。复急性排异和慢性排异。失功的移植肾常伴有明显的血管性损伤和移植肾血栓形成。失功的移植肾常伴有明显的血管性损伤和移植肾血栓形成。发生原因可能同患者体内自身抗体、抗磷脂抗体以及狼疮抗发生原因可能同患者体内自身抗体、抗磷脂抗体以及狼疮抗凝物有关。凝物有关
45、。移植肾血管吻合困难及术后外科合并症增加。移植肾血管吻合困难及术后外科合并症增加。肾移植后肾移植后LN复发复发移植肾狼疮肾炎复发率很低移植肾狼疮肾炎复发率很低2.7-3.8ESRD期期SLE活动明显下降，活动明显下降，HD者进一步下降者进一步下降肾移植后使用免疫抑制剂肾移植后使用免疫抑制剂狼疮肾炎的复发可以表现为抗狼疮肾炎的复发可以表现为抗dsDNA抗体阳性、低补体抗体阳性、低补体血症，也可合并有肾外狼疮表现，肾脏累及表现为血尿、血症，也可合并有肾外狼疮表现，肾脏累及表现为血尿、蛋白尿。蛋白尿。即使狼疮肾炎复发也不一定影响移植肾的长期存活即使狼疮肾炎复发也不一定影响移植肾的长期存活肾移植后肾移
46、植后LN的复发的复发挪威，挪威，1972-2005年肾移植年肾移植5346，其中，其中LN79（1.4%）2008年年45人有功能肾脏，人有功能肾脏，4人拒绝肾活检，人拒绝肾活检，41 人做了肾人做了肾活检活检22例例LN复发，复发，I 10例；例；II 7例，例，III(a)1例，例，III+V(a)1例，例，IV 1例，例，V 2例例LN患者肾移植后临床沉寂性患者肾移植后临床沉寂性LN的复发要较以前多见。复的复发要较以前多见。复发后尿蛋白会增加，狼疮抗凝物增加，而活体供肾者复发发后尿蛋白会增加，狼疮抗凝物增加，而活体供肾者复发较多。较多。Norby Geet al:Ann Rheum Di
47、s 2010;69:14841487 狼疮肾炎肾移植受者的评价狼疮肾炎肾移植受者的评价活动性狼疮者不宜马上移植活动性狼疮者不宜马上移植狼疮脑病、心包炎、心肌炎、严重血管炎狼疮脑病、心包炎、心肌炎、严重血管炎对血清学指标的意义存在争议对血清学指标的意义存在争议低补体、高滴度抗低补体、高滴度抗ds-DNA是相对反指征是相对反指征仍需要仍需要10mg以上强的松维持治疗者应慎重以上强的松维持治疗者应慎重有报道在有报道在HD时使用环孢霉素时使用环孢霉素A及激素诱导受者进一步完及激素诱导受者进一步完全缓解，创造条件移植全缓解，创造条件移植何时可行肾移植何时可行肾移植应透析应透析3月到月到12个月左右：患者
48、的血清学狼疮活动指标基本个月左右：患者的血清学狼疮活动指标基本阴性，部分可逆性肾损害者可脱离替代治阴性，部分可逆性肾损害者可脱离替代治SLE直接肾移植者有更好的人和肾的存活率直接移植者死亡风险较低（HR=0.52;95%CI=0.38-0.70;P.01），校正后差别仍显著（HR=0.55;95%CI=0.36-0.84;P.01）移植物存活也好于透析后移植者，未校正和校正后分别为(HR=0.56;95%CI=0.49-0.68;P.01(HR=0.69;95%CI=0.55-0.86;P.01).Naveed A,Transplant Proc.2011 Dec;43(10):3713-4.
49、狼疮狼疮ESRD小结小结SLE ESRD的患病率约为的患病率约为SLE的的10-20%进入透析后虽然狼疮活动有所减弱，但仍然是影响成活的进入透析后虽然狼疮活动有所减弱，但仍然是影响成活的重要因素，仍需要一定量的激素和重要因素，仍需要一定量的激素和/或免疫抑制剂维持治或免疫抑制剂维持治疗疗肾移植后的狼疮复发较以往报告的有所增加，但增殖性肾移植后的狼疮复发较以往报告的有所增加，但增殖性LN仍然比较少见仍然比较少见SLE ESRD透析者的远期存活率较非狼疮者稍差，尤其是透析者的远期存活率较非狼疮者稍差，尤其是有狼疮活动者。心血管疾病及感染更为突出。有狼疮活动者。心血管疾病及感染更为突出。目录目录狼疮
50、性肾炎概述狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎狼疮性肾炎ESRD的治疗的治疗小结小结 狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗治疗的目的是延长患者的生命、提高患者的生活质量治疗的目的是延长患者的生命、提高患者的生活质量要关注患者的整体状况要关注患者的整体状况要平衡药物的好处与坏处要平衡药物的好处与坏处不要片面追求化验指标的完全正常不要片面追求化验指标的完全正常不会是一把钥匙打开千把锁不会是一把钥匙打开千把锁不同的阶段用不同的治疗方案不同的阶段用不同的治疗方案THE OPINION OF LUPUS NEPH
