1、特发性炎症性肌病诊治进展特发性炎症性肌病诊治进展特发性炎症性肌病的分类v特发性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myositis,IIM）是一组病因不甚明确的炎症性横纹肌病，其特点是髋周、肩周、颈、咽部肌群进行性无力v传统分类本组病共包括：原发性多发性肌炎（PM）原发性皮肌炎（DM）恶性肿瘤相关DM或PM儿童期DM或PM其他结缔组织病伴发的PM或DM包涵体肌炎其他肌炎，如嗜酸粒细胞性肌炎（见于嗜酸粒细胞增高综合征），局灶结节性肌炎等（见于结节病等）特发性炎性肌病流行病学v炎性肌病可见于任何年龄v国外报道发病率为0.5-8.4/10万人，我国尚无确切流行病学资料v发病的
2、年龄分布呈双峰型，10-15岁形成一个小峰，45-60岁形成一个大峰v青春期及年青人发病相对较少v总的男女发病率之比为1:2.5，与结缔组织病相伴时男女比例可高达1:10v儿童或肌炎伴恶性肿瘤时，男女发病比例接近1:1特发性炎性肌病的病因v 遗传因素 HLA-DR3阳性者患炎症性肌病风险较高 HLA-DR52与抗Jo-1抗体阳性有关 HLA-DR、DR6和DQ可能与包涵体肌炎关系密切 IIM可能还与TNF-、IL-1、TNF受体-1以补体C4、C2相关基因有一定关联性v 感染 病毒（柯萨奇、EB）、弓形虫等v 免疫异常 Jo-1、Mi-2抗体等与IIM有关 PM/DM常伴发其他自身免疫病v 肿
3、瘤 皮肌炎患者常合并恶性肿瘤，肿瘤有效治疗后，皮肌炎可缓解特发性炎性肌病的发病机制v目前认为，IIM发病可能是机体在多种因素的作用下出现细胞免疫功能和/或体液免疫功能异常所致 细胞免疫异常-PM 体液免疫异常-DM临临 床床 表表 现（现（1 1）v皮肤表现 双上睑水肿性紫红斑：具有特征性；上胸V字形区红斑 Gottron丘疹：手指关节、肘关节和膝关节的伸侧紫红色斑疹、斑片、斑丘疹和丘疹，表面覆有粘着性鳞屑 皮肤异色病样改变：同一部位同时存在色素沉着、减退或脱失、毛细 血管扩张等v Mechanics hands（技工手）：指垫皮肤角化、增厚、教裂。手掌、足底、躯干和四肢也可有角化过度伴毛囊角
4、化;手指的掌面和侧面出现污秽、暗黑色的横条纹。因与手工劳动者的手部改变类似，故名“技工手”临临 床床 表表 现（现（2 2）v肌炎表现n主要侵犯四肢近端横纹肌，出现四肢肌无力，伴肌群疼痛和压痛n以对称性四肢近端肌无力为特征n肩胛带、骨盆带肌最常见n其次为颈肌、咽喉肌，呼吸肌受累少见n面肌及眼轮匝肌受累罕见n约50的患者可伴肌痛、肌压痛或运动痛 肩带肌及上肢近端肌：上肢平举、上举困难 骨盆带肌及大腿肌：抬腿困难，坐下或蹲下起立困难 颈屈肌：平卧抬头困难 喉部：发音困难，声哑 咽、食管上端横纹肌受累：吞咽困难，饮水呛咳 食管下段和小肠蠕动减弱与扩张：反酸、食道炎、咽下困难、上腹胀痛和吸收障碍 胸腔
5、肌和膈肌受累:呼吸表浅、呼吸困难，急性呼吸功能不全临临 床床 表表 现（现（3 3）v 呼吸系统受累呼吸系统受累 约30%患者有肺间质改变 间质性肺炎、肺纤维化、胸膜炎、吸入性肺炎等 严重者可有急进型肺泡炎 临床表现为发热、干咳、呼吸困难、发绀等 X线检查 在急性期可见毛玻璃状、颗粒状、结节状及网状阴影 在晚期肺纤维化X线检查可见蜂窝状或轮状阴影 肺部受累是常见死亡原因之一，是影响PM/DM预后的重要原因之一 一般实验室检查一般实验室检查v 血清肌酶升高 CK、AST、LDH、ALT、醛缩酶v 肌电图 呈肌源性改变v 其他 24小时尿肌酸增加 抗Jo-1抗体、抗Mi-2抗体（+）等关于肌酸激酶
6、（关于肌酸激酶（CKCK）检测）检测v CK是肌肉炎性损伤的标志酶，最敏感，可用于诊断、疗效监测及预后的评价指标v 对CK评价需注意以下几点（1）血清CK水平可不增高:血清中存在CK抑制物；疾病晚期肌肉严重萎缩；少数早期病人。（2）CK改变非PMDM所特有，其他肌损伤、肌肉病变也可出现：剧烈运动、癫痫发作、低氧、钝挫伤、心肌梗死、假性肥大性肌营养不良、甲状腺功能低下、肿瘤等；（3）CK活性受药物的影响：酒精、降脂药、青霉胺等；（4）糖皮质激素本身可以使CK水平降低，糖皮质激素治疗后肌酸酶常可明显下降，但不一定出现肌力改善。19Myositis Autoantibody SubsetsDMOve
7、rlapSRPU1RNPPM-SclKuMi-2MJPL-12Jo-1PL-7PM/NMTIF-1HMGCRMDA-5SAEADMAnti-Synthetases抗抗3羟羟3甲基辅酶还甲基辅酶还原酶蛋白抗体原酶蛋白抗体抗小泛素变构激活酶抗小泛素变构激活酶信号识别颗粒信号识别颗粒蛋白抗体蛋白抗体有关自身抗体检查有关自身抗体检查v 肌炎特异性抗体自身抗体(myositisspecific autoantibodies，MSAs)抗氨基酰tRNA合成酶(aminoacyltRNA synthetase，ARS)抗体 目前发现的抗ARS抗体有针对组氨酸(Jo1)、苏氨酸、丙氨酸、氨基乙酰等氨酰基合成酶
8、的抗体10余种，其中抗Jo-1抗体最常见也最具临床意义 抗Jo一1抗体在PMDM中阳性率为10-30 抗ARS抗体阳性的患者常有发热、肺间质病变、关节炎、雷诺现象和“技工手”等临床表现而被称为“抗合成酶综合征(antisynthetase syndrome，ASS)”部分ASS并不会出现上述所有症状，也有的ASS可以无肌炎的表现 抗信号识别颗粒(signal recognition particle，SRP)抗体 抗SRP抗体主要见于PM，阳性率约为4-5 以往认为抗SRP抗体阳性者常在秋冬季发病，表现为急性发作的严重肌炎，且常伴有心脏受累；无肺间质病变和关节炎；对激素及免疫抑制剂治疗反应差，
9、预后较差 但最近不少研究证明抗SRP阳性的患者发病并无明显季节性，心脏受累也不明显，临床表现呈异质性。可有肺间质病变，也可见于DM患者，预后及生存率与抗SRP阴性患者相比也无明显差别，甚至好于阴性患者 抗SRP阳性患者的病理特点常较一致 表现为明显的肌纤维坏死 常无炎性细胞的浸润 肌细胞表达主要组织相容性复合物(MHC)1分子也不明显 这种表现非常类似免疫介导的坏死性肌炎 抗SRP还可偶见于非IIM的萎缩性肌病患者 抗Mi-2抗体 抗Mi-2抗体在PMDM患者中的阳性率约4-20 多见于DM，而PM中较少见 有人认为这是DM的特异性抗体 与DM患者的皮疹有关 此抗体阳性者95%可见皮疹 少见肺
10、间质病变，预后较好Anti-CADM-140vAmyopathic DM with rapidly progressive ILD in Japanese(Sato,Arth Rheum,2005 and 2009)vAcute/subacute interstitial pneumonitis in DM in Chinese(Chen,Rheum Int,2011)vAlso described in other Asian populations with similar phenotypevTarget autoantigen is MDA-5.What is MDA-5?Involv
11、ed in innate immune defense against viruses24Anti-CADM-140Novel cutaneous phenotype of palmar papules and cutaneous ulcerations severe vasculopathyRapidly progressive ILDFiorentino,J Am Acad Derm,2011v对皮肌炎(DM)/临床无肌病性皮肌炎(CADM)患者进行CADM-140kd抗体检测 不仅可以判断DM/CADM是否合并肺间质病变,还可能是伴发急进型肺问质病变的血清学标记,动态观察血清CADM-1
12、40kd抗体水平也许有助于预测肺间质病变病程 中华皮肤病学杂志，2011，44（7）:311-15v 肌炎相关性抗体 约60-80的患者可出现抗核抗体(ANA）阳性 约20的患者类风湿闪子(RF)可阳性，但滴度较低 另外部分患者血清中还可检测出针对肌红蛋白、肌球蛋向、肌钙蛋白或原肌球蛋白等抗原的非特异性抗体 抗scI一70抗体常出现在伴发系统性硬化病(SSc)的DM患者中 抗SSA抗体和抗SSB抗体见于伴发干燥综合征(SS)或系统性红斑狼疮(SLE)的患者中 抗PM-Scl抗体见于10的肌炎患者，其中一半合并有硬皮病。约l3的患者可出现抗Ku抗体肌肉病理肌肉病理v PM的病理学特征（1）PM肌
13、活检标本的普通苏木紊一伊红(HE)染色常表现为肌纤维大小不一、变性、坏死和再生，以及炎性细胞的浸润 这种表现并不具有特异性，可见于各种原因引起的肌肉病变，不能用之将PM与其他肌病相鉴别vPM的病理学特征（2）免疫组织化学检测可见肌细胞表达MHC类分子，浸润的炎性细胞主要为CD8+T细胞，呈多灶状分布在肌纤维周围及肌纤维内，这是PM较特征性的表现，也是诊断PM最重要的病理标准。因为可以用它区分药物性、代谢性等非IIM肌病 非IlM肌病主要表现为巨噬细胞而非CD8+T细胞的浸润，且肌细胞不表达MHC 1分子v DM的病理学特征 DM的肌肉病理特点是炎症分布位于血管周围或在束间隔及其周围，而不在肌束
14、内 浸润的炎性细胞以B细胞和CD4+T细胞为主 肌纤维表达MHC类分子也明显上调 肌内毛细血管密度减低，但剩余的毛细血管管腔明显扩张 肌纤维损伤和坏死通常涉及部分肌束或束周而导致束周萎缩 束周萎缩是DM的特征性表现，有学者认为如果肌活检见有束周萎缩的表现，即使未见明显的炎症表现也可诊断DM2014年第年第205次欧洲会议提出了特发性炎性肌病各临床亚型的病理特点次欧洲会议提出了特发性炎性肌病各临床亚型的病理特点v 抗合成酶综合征的病理特征包括：（1）肌纤维萎缩、坏死和再生，（2）较少炎症浸润，无炎症细胞浸入未坏死肌纤维，（3）肌束膜结缔组织碎片（结缔组织AP染色阳性），（4）、束周肌细胞膜表达膜
15、攻击复合物，（5）电镜下可见肌动蛋白在肌细胞核内聚集成块v 抗SRP和HMGCR阳性的NAM的病理特点包括：（1）肌内膜MHC-1阳性，（2）肌内膜或血管壁膜攻击复合物阳性，（3）肌束内巨噬细胞浸润，（4）1/4病例可有炎症浸润，但无CD8+T细胞浸入未坏死肌细胞的特征。v皮肌炎和其他结缔组织病的重叠综合征的病理特征包括：肌活检特征各异 肌纤维萎缩，I型和II型肌纤维萎缩，或II型肌纤维萎缩为主 无或局灶性MHC-1表达 非特异性炎症浸润：无多肌炎/皮肌炎特征性炎症表现 肌束膜结缔组织增宽 血管病变或血管炎诊断要点诊断要点v 诊断标准 目前临床上大多数医生对PMDM的诊断仍然采用1975年Bo
16、hanPeter建议的诊断标准(简称BP标准）Bohan Bohan 和和Peter(1975)Peter(1975)提出的诊断标准提出的诊断标准 （1）对称性近端肌无力，伴或不伴吞咽困难和呼吸肌无力 （2）血清酶谱升高，特别是CK升高 （3）肌电图异常 （4）肌活检异常 （5）特征性的皮肤损害具备上述（1）、（2）、（3）、（4）者可确诊PM，具备上述(1)-(4)项中的三项可能为PM，只具备二项为疑诊PM。具备第(5)条，再加三项或四项可确诊为DM；第(5)条，加上二项可能为DM，第(5)条，加上一项为可疑DM。N Engl J Med，1975，292:344-347Bohan&Pete
17、r 1975 PM/DM 标准的缺点标准的缺点v 单一中心系列研究v 没说明如何排除其他肌病，包涵体肌病等尚未定义v 每条的异常无程度区分v 大多数标准标准不特异v“特征性皮肌炎皮疹”不特定v 敏感性和特异性在皮肤科和神经科无验证v 应用BP标准注意事项 该标准可能会导致对PM的过度诊断 它不能将PM与包涵体肌炎(IBM)等其他炎性肌病相鉴别Oddis&Medsger 1995 clin Rheumatol9:497特发性炎性肌病诊断标准的发展特发性炎性肌病诊断标准的发展v 经历了1975年的Bohan&Peter的标准、1995年Tanimoto诊断标准、1997年Targoff标准、199
18、1年和2003年Dalakas诊断标准及2004年ENMC分级标准 其中1975年Bohan&Peter的标准、1995年Tanimoto诊断标准和1997年Targoff标准三个标准都缺乏特异性病理描述 1991年和2003年Dalakas诊断标准，稍微有些特征性描述，把炎性肌病从病理上分成了多肌炎、皮肌炎和包涵体肌炎 1993年提出了病理表现为肌细胞含有淀粉样物的空泡变性者，诊断包涵体肌炎 2003年提出了病理表现为非特异性或皮肌炎病理特征者，诊断无肌病性皮肌炎 2004年ENMC分级标准中，又提出了非特异性肌炎和免疫介导坏死性肌炎v 欧洲神经肌肉疾病中心和美国肌肉研究协作组(ENMC)在
19、2004年提出了另一种IIM分类诊断标准，该标准与BP标准最大的不同是：将IIM分为5类：PM、DM、包涵体肌炎(IBM)、非特异性肌炎(nonspecitlc myositis，NSM)和免疫介导的坏死性肌炎(immunemediated neerotizing myopathyIMNM)其中NSM和IMNM是首次被明确定义对无肌病性皮肌炎(amyopathicdermatomyositis，ADM)提出了较明确的诊断标准 应注意的是ADM并不是固定不变的，部分患者经过一段时间可发展成典型的DM AMD可出现严重的肺间质病变及食管病变，也可伴发肿瘤性疾病。患者积分患者积分7.5可诊断可诊断如
20、无皮疹则需如无皮疹则需8.7鉴别诊断鉴别诊断v 如果有典型的皮疹和肌无力的表现，DM一般不难诊断。临床上最容易误诊的是PM，应鉴别的肌病类型主要包括：感染相关性肌病 IBM 甲状腺相关性肌病 代谢性肌病 药物性肌病 激素性肌病 肌营养不良症 嗜酸性粒细胞增多性肌炎 肿瘤相关性肌病等IIM的治疗v治疗原则：应遵循个体化治疗的原则n一般治疗：休息及营养，避晒，排查恶性肿瘤n药物治疗：n糖皮质激素：避免使用含氟激素，可引起激素性肌病n免疫抑制剂：间质性肺炎可用环磷酰胺、甲氨蝶呤等n其他：静脉用免疫球蛋白、蛋白同化剂、生物制剂、间充质干细胞等n外用药：外用遮光剂，皮损除可外用糖皮质激素、他克莫司等有恶
21、性肿瘤、肺纤维化、心脏受累者疗效差有恶性肿瘤、肺纤维化、心脏受累者疗效差关于糖皮质激素的应用v 糖皮质激素仍然是治疗PM和DM的首选药物，但激素的用法尚无统一标准 一般开始剂量为泼尼松l-2 mg/kg/d(60100 mg/d)或等效剂量的其他糖皮质激素 常在用药12个月后症状开始改善,然后开始逐渐减量 激素的减量应遵循个体化原则，减药过快出现病情复发 对于严重的肌病患者或伴严重吞咽困难、心肌受累或进展性肺间质病变的患者，可加用甲泼尼龙冲击治疗，方法是甲泼尼龙每日5001000 mg，静脉滴注，连用3 d 对激素治疗无效的患者首先应考虑诊断是否正确，还应考虑是否初始治疗时间过短或减药太快所致
22、，是否出现了激素性肌病 诊断正确者应加用免疫抑制剂治疗关于免疫抑制剂的应用v 甲氨蝶呤(MTX)治疗PMDM最常用的二线药 不仅对控制肌肉的炎症有帮助，而且对改善皮肤症状也有益处 起效比硫唑嘌呤(AZA)快 常用的剂量7.5-20 mg口服,每周1次v AZA AZA治疗PMDM的剂量为口服l2 mg/kg/d AZA起效时间较慢，通常在用药6个月后才能判断是否对PMDM有明显的疗效v 环孢素A(CsA)主要用于MTX或AZA治疗无效的难治性病例 CsA起效时间比AZA快 常用的剂量为3-5 mg/kg/d 用药期问主要应监测血压及肾功能，当血清肌酐增加30时应停药v 环磷酰胺(CTX)CTX
23、在治疗肌炎中不如MTX和AZA常用，且单独应用对肌炎无效 主要用于伴有肺间质病变的病例 用法为口服2-2.5 mg/kg/d，或每月静脉滴注0.5-1.0 gm2关于抗疟药的应用v 抗疟药对DM的皮肤病变有效，但对肌肉病变无明显作用v 治疗剂量为羟氯喹300-400 mg/dv 应注意的是抗疟药可诱导肌病的发生，患者出现进行性肌无力，易与肌炎进展混淆v 此时肌肉活检有助于肌病的鉴别静脉注射免疫球蛋白(IVIg)的应用v 静脉注射免疫球蛋白(IVIg)对于复发性和难治性的病例，可考虑加用IVIgv 常规治疗剂量是0.4 g/kg.d,每月用5 d，连续用3-6个月以维持疗效v 对于DM难治性的皮
24、疹加用小剂量的IVIg(0.1 g/kg.d,每月连用5 d，共3个月)可取得明显效果v IVIg不良反应较少v 可有头痛、寒战、胸部不适等表现v 对于有免疫球蛋白缺陷的患者应禁用IVIgv关于生物制剂的应用 近年来有不少用抗肿瘤坏死因子单抗、抗B细胞抗体或抗补体C5治疗难治性的PM或DM可能有效。但大部分研究都是小样本或个案报告，确切的疗效有待于迸一步的大样本研究v血浆置换疗法 有研究表明血浆置换治疗对PMDM治疗无明显效果，可能只有“生化的改善”，即短暂的肌酶下降而对整体病程无明显的作用关于免疫抑制剂的联合应用v2种或2种以上免疫抑制剂联合疗法主要用于复发性或难治性PMDM病例 目前只见于
25、个案报道，无系统性临床研究结果 有报道MTX+CsA联合治疗激素抵抗型肌病有效 CTX+CsA治疗DM的肺间质病变有效 激素+CsA+lVlg联合比激素+CsA治疗更易维持肌病的缓解状态IIM的预后预后不良因素v病情严重 呼吸肌受累、吞咽肌受累v重要脏器受累 心脏受累、严重肺间质病变、肺间质纤维化v合并有恶性肿瘤v伴有其他结缔组织病v对糖皮质激素抵抗Chin J Clinicians(Electronic Edition),2013,7(13):5806-5809The Journal of heumatology,2011,38:1636-1816小小 结结 v 炎性性肌病的病因与发生机制尚不完全清楚，一般认为是多因性的，PM与细胞免疫关系密切，DM发病可能以体液免疫为主v 临床表现复杂多样v 诊断尚无公认的标准，目前临床仍以1975年的B/P标准为常用，但需注意过度诊断问题v 某些新的血清学标志可能对诊断与病情判断有意义v 治疗要注意个体化，GC仍是主要治疗措施v 预后与病情活度、重要器官受累以及肿瘤、GC抵抗有关谢谢大家！谢谢大家！
