1、2023-1-18他丁和肝脏安全性修改他丁和肝脏安全性修改他汀治疗期间出现肝酶异常肝功能化验单肝功能化验单80807070诊断策略诊断策略 原因分析他丁药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？非肝源性转氨酶升高皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎特点：AST升高为主，AST/ALT1，通常5ULN，否则考虑肝脏累及，通常合并LDH、CK等酶学改变孤立性肝源性转氨酶升高孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害肝脏损害Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C)Isolated elevations of amin
2、otransferases in the absence of increased bilirubin levels have not been linked clinically or histologically with evidence of acute or chronic liver injury.他汀引起肝酶升高他汀引起肝酶升高的剂量依赖性的剂量依赖性Am J Cardiol 2006;97suppl:44C51C他汀治疗的共性特征，呈剂量依赖性。常规剂量发生率1%，大剂量则接近3%。多发于开始治疗或增大剂量的头3个月内通常为孤立的无症状性转氨酶轻度增高 ALT很少大于3ULN可
3、能是一过性的药理作用所致，罕见发生肝功能可能是一过性的药理作用所致，罕见发生肝功能衰竭衰竭减少剂量或停药、换药，转氨酶很快恢复正常减少剂量或停药、换药，转氨酶很快恢复正常一般无需停药（停药率一般无需停药（停药率 10%,18例 10%,4例体重增加。平均体重每下降1，血清ALT水平降低8.1%。体重平均下降大于10者，肝功能基本复常，伴肿大的肝脏回缩，慢性肝病症象消退。是否升高？肝脏损伤？肝炎？传染性？肝脏功能不全？肝纤维化、肝硬化？ALT恢复正常代表肝组织学恢复正常？预示代谢紊乱，糖尿病、冠心病的发生率增加？高脂血症患者肝酶异常的对策高脂血症患者肝酶异常的对策正确对待转氨酶升高加强代谢紊乱的
4、控制避免增加肝脏负担，如戒酒联合使用保肝药物停用可疑损肝药物，停用他汀或减量、换药还是继续使用？肝酶异常患者能否使用他汀不明原因肝酶异常患者应用他汀的安全性美国脂质协会对他汀安全性的评估NAFLD-当代医学领域的新挑战当代医学领域的新挑战患病率高，新发病例不断增加且呈低龄化趋势，为慢性肝病和肝酶异常的重要病因。单纯性肝脂肪变可促进慢性肝炎进展；导致移植肝无功能；影响胆汁生成和胆囊动力。脂肪性肝炎可导致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝复发。NAFLD 10-50%？NASH 15-25%肝硬化30-40%肝病残疾和死亡。脂肪肝可通过成脂性改变、加剧IR，促进糖尿病和动脉粥样硬化的发生和发展。NAFLD
5、可使50岁以下患者寿命缩短4岁，50岁以上者缩短10岁，主要原因死于动脉硬化相关血管事件显著增高。NAFLD的治疗目标的治疗目标鉴于鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖尿病，型糖尿病，而肝病相关残疾和死亡几乎仅见于而肝病相关残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患并发肝硬化的患者。为此，者。为此，首要目标为控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件；次要目标为逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生；附加要求为防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。亚太地区亚太地区NAFLD的处理原则的处理原则推荐推荐 5.2寻找并治疗代谢紊乱，具体措
6、施包括有效控制寻找并治疗代谢紊乱，具体措施包括有效控制2型型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治疗血脂紊乱。糖尿病患者的血糖和血脂，以及治疗血脂紊乱。NAFLD患者使用他汀类药物（患者使用他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑还原酶抑制剂）是安全的，制剂）是安全的，根据需要可正常用于代谢综合根据需要可正常用于代谢综合征患者的治疗，一般无需加强肝酶监测。征患者的治疗，一般无需加强肝酶监测。Chalasani et al.,Hepatology 2005中国中国NAFLD诊疗指南诊疗指南:调脂药物调脂药物参照IDF2005推荐代谢综合症的治疗目标用药目的用药目的 防治心脑血管事件而非促进肝脂肪消退和降酶？在
7、治疗原发疾病，控制饮食、增加运动在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动36月后月后 TC6.46mmol/L LDL-C4.16mmol/L HDL-C0.90mmol/L TG 2.26mmol/L 药物选择药物选择 他汀类他汀类（II-2)：高高LDL-C、低、低HDL-C，如阿托伐他汀，如阿托伐他汀 贝特类贝特类（II-2）：）：TG增高为主的混合性高脂血症，如吉增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐非罗齐 普罗布考（普罗布考（II-1）：降脂兼胰岛素增敏及抗氧化特性）：降脂兼胰岛素增敏及抗氧化特性作者/年份 药物 例数 研究类型 疗程 剂量 改善结果Laurin 安妥明 24 随机对照 12
8、月 2g/d 无效 1996 Basaranoglu 吉非罗齐 46 随机开放 1月 600mg/日 转氨酶 1999 安慰剂对照 Horlander 立普妥 7 开放 12月 10-30mg/d 组织学 2001Rallidis 普伐他丁 5 开放 6月 20mg/d 肝酶和 2004 组织学Ekstedt 他汀类 15/53 开放对照 6.5年 组织学 2006Merat 普罗布考 30 随机双盲 6月 500mg/日 转氨酶 2003 NAFLD的疗效评估的疗效评估 NLA肝脏安全性专家组的建议肝脏安全性专家组的建议无需监测肝功能，但是n需监测肝中毒的各种症状：黄疸、不适、疲乏、无力等n
9、考虑用总胆红素及其分类，检测肝功能异常(而非ALT/AST)n如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停止使用他汀n如在治疗期间，ALT 或 AST 在 1-3倍 正常上限之间，不必停用他汀n如果治疗期间，ALT或 AST 超过3 倍正常上限，随访病人并重复这种测试，不必停用他汀n慢性肝病、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者，可安全地接受他汀治疗McKenney JM et al.Am J Cardiol.2006;97:89C-94C结结 论论1.目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良好。目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合目前综合目前已有证据，支持他汀是对肝脏安全的药物ALT升高：起始或中等剂量的发生率1%，高剂量80mg/d 3%，转氨酶异常与临床肝病发生率增高不具有相关性他汀相关的孤立转氨酶升高，不代表肝损害或肝功能异常2.从预防心血管死亡的获益来看，使用他汀获益更多，从预防心血管死亡的获益来看，使用他汀获益更多，在临床中需充分使用他汀。在临床中需充分使用他汀。
