1、回本溯源，立足诊疗急诊重症肺炎的诊治?肺部感染及其治疗关注点细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略细菌-药物：MDR感染的危害与治疗药物&PK/PD-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择用药）1肺炎是ICU常见的感染性疾病，病死率高50%40%30%20%10%0%我国ICU-肺炎和VAP发生率与死亡率33.7%37.4%34.5%ICU-肺炎16.2%呼吸机相关性肺炎发生率死亡率对2007-2012年间的344篇文献进行系统回顾与荟萃分析，结果显示我国ICU-肺炎病死率高达37.4%以上，相关诊疗措施亟待改善。1.Zhang Y,et al.Int J Infect Dis.2014 Dec
2、;29:84-90.细菌，尤其是G G-菌，是引起肺炎的2 2主要病原体2011 年中国CHINET 呼吸道主要病原菌分布20%15%10%5%0%鲍曼不动菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌大肠埃希菌嗜麦芽窄食单胞菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌金黄色葡萄球菌肺炎链球菌化脓链球菌17.1%16.3%14.2%12.7%7.5%6.0%3.9%2.6%3.7%1.5%G G-菌是肺炎的主要病原体，占所有病原体的80.8%80.8%。2.杨青,等.中国感染与化疗杂志,2013,13(5):357-64.回本溯源，立足诊疗始终从三个角度3,4关注肺炎患者的治疗病原体细菌-患者：病人特征及疾病严重程度的分层，是否危及
3、生命细菌-药物：是否存在 MDR感染风险药物药物-患者：是否遵循PK/PD 的原理用药3.Waterer GW,et al.Am J Respir Crit Care Med.2011 Jan 15;183(2):157-64.4.Delacher S,et al.J Antimicrob Chemother.2000 Nov;46(5):733-9.肺部感染及其治疗关注点?细菌治疗策略-患者：重症肺部感染的识别与细菌-药物：MDR 感染的危害与治疗药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择&PK/PD 用药）重症肺部感染的识别1评分模式：PSI&CURB-652中华医学会呼吸病学分会：重症肺炎
4、诊断标准中国医师协会专家共识：重症肺炎（ICU）的标准3肺部感染严重程度分层两大评分模式5-75-7PSI 与CURB-65是目前肺炎严重程度分级应用最为广泛的两种模式，且被多个国家CAP 诊疗指南所推荐，用于患者肺炎严重程度的预测。美国5.Mandell LA,et al.Clin Infect Dis.2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72.6.Miyashita N,et al.Intern Med.2006;45(7):419-28.日本英国7.National Clinical Guideline Centre(UK).Pneumonia:Diagnosis and
5、 Management of Community-andHospital-Acquired Pneumonia in AduLts.2014.肺部感染严重程度分层评分模式PSI8PSI对患者对患者20个临床及实验室指标进个临床及实验室指标进行评估，分为行评估，分为5个风险等级（个风险等级（I-V级），级），且将患者分为轻度（且将患者分为轻度（I-III级）、中度级）、中度（IV级）和重度（级）和重度（V级）。级）。得 分I级II级III级IV级V级0130等 级低风险/轻度建 议门诊治疗短期留观住院治疗中风险/中度高风险/重症住院治疗8.Fine MJ et al.N Engl J Med.1
6、997;336:243-250.可根据PSI评分选择适当的治疗场所PSI评分PSI评分患者特征得分患者特征得分年龄PH30mg/dL+20女性年龄+10钠130 mEq/L+20肿瘤+30肝脏疾病+20葡萄糖250mg/dL+10充血性心力衰竭+10红细胞压积30%+10脑血管疾病+10PaO或O260mmHg+102饱和度90%肾脏疾病+10胸膜渗出液+10精神状态改变+20呼吸频率30次/分+20收缩压90mmHg+20体温低于或高于4035度度+15心率125次/分+10E.Polverino et al.Minerva.Anestesiol.2011;77:196-211.年龄50岁，
7、无左侧表格所列体征是否危险因素评估(分值，危险等级)I级130分II级III级IV级V级门诊治疗观察24h住院治疗肺部感染严重程度分层评分模式CURB-659?意识不清、呼吸频率高、低血压、尿毒症、年龄 6565岁共5 5项，每项1 1分?CURB-65CURB-65 评分 2 2分的患者即达到住院护理标准9.Lim WS,et al.Thorax.2003 May;58(5):377-82.8,98,9CAPCAP 和HAPHAP 患者风险评估 根据各种评分标准，评估患者是否为重症肺炎评分标准优点缺点PSIPSI8 8可很好的区分患者应接受门诊简单易行治疗还是住院治疗不宜在临床急诊开展CUR
8、B-65CURB-659 9对区分普通CAP 与重症 CAP 是否需要ICU 监护治疗存在一定缺陷1.采用PSI联合CURB-65 评分标准。2.将PSI I、II 级归为门(急)诊治疗，PSI III 级归为短期留观住院治建议标准疗，PSI IV、V级归为入院治疗。3.CURB-65 评分为2分时归为入院治疗评分，3分时归为ICU 治疗。执行建议?临床医生可采用CUBR-65CUBR-65 评价标准快速评估肺炎患者病情?有条件的情况下，可联合参考CUBR-65CUBR-65 与PSIPSI评价标准评估患者疾病严重情况，及时采取有效的处理措施8.Fine MJ et al.N Engl J M
9、ed.1997 Jan 23;336(4):243-50.9.Lim WS et al.Thorax.2003;58:377-382.1010CAPCAP 和HAPHAP 患者风险评估 根据中华医学会呼吸病学分会重症肺炎诊断标准：出现下列征象中1 1项或以上者可诊断为重症肺炎，需密切观察，积极救治，有条件时，建议收住ICUICU 治疗意识障碍呼吸频率 30 次/min动脉血氧分压(PaO2)60 mmHg，PaO2/吸入氧分数值(FiO2)300，需行机械通气治疗动脉收缩压 90 mmHg并发脓毒性休克X 线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48 h 内病变扩大 50%少尿:尿量20 ml/h，
10、或14 天?入住ICU?插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)?机械通气25.Kang CI et al.Ann Hematol.2012 Jan;91(1):115-21.26.Wu UI et al.J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316.27,2827,28MDRMDR 鲍曼不动杆菌感染的高危因素?鲍曼不动杆菌定植?住院时间延长(达15天)?入住ICU?插管(包括经鼻胃管、中心静脉插管)?机械通气?既往接受抗菌治疗(尤其接受 2种以上药物治疗的患者)?重症感染(APACHE 评分达24分)27.Anunnatsiri S
11、et al.Southeast Asian J Trop Med Public Health.2011;42(3):693-703.28.Shih MJ et al.J Microbiol Immunol Infect.2008;41:118-123.2929MDRMDR 铜绿假单胞菌感染的高危因素?粒细胞缺乏(粒细胞计数20天)?插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)?机械通气?既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗29.Tumbarello M et al.Epidemiol.Infect.2011;139:17401749.MDR GMDR G-菌感染高危因素汇总25-2925-29
12、患者存在以下高危因素：住院时间 5 5天、入住ICUICU、既往接受抗菌治疗（9090天内）、插管、机械通气细菌产ESBL 肠杆菌感染MDR鲍曼不动杆菌感染?共同点不同点MDR铜绿假单胞菌感染?尤其与既往接受头孢菌素或青长期住院(14天)霉素治疗相关入住ICU既往接受抗菌治疗?鲍曼不动杆菌定植插管(如尿路插管、中?住院时间更长，多 20 天心静脉插管、经鼻胃?化疗、皮质激素治疗、外科引管)流、全身营养、粒细胞缺乏(粒?机械通气细胞计数1.00RR1.00表明美罗培南疗效优于亚胺培南/西司他丁RR1.00RR1.00表明美罗培南不良反应少于亚胺培南/西司他丁0.75 0.80 0.85 0.90
13、 0.95 1.00 1.05 1.10美罗培南比亚胺培南有更卓越的临床和细菌学疗效（有统计学差异）美罗培南比亚胺培南有更少的不良反应（有统计学差异）40.Steven J.CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2005;21(5):785794.美罗培南和亚胺培南退热能力与退热时间相当41,4241,42204例重症高龄肺炎住院患者，平均退热天数65退102例中性粒细胞减少伴发热患者，未退热患者比率4.74.25.15.4未退热患者比率热4时间天2103美罗培南500mg*3亚胺培南500mg*3克拉霉素500mg+克拉霉素500mg+阿米卡星250mg*
14、2头孢曲松1000mg*2治疗天数41.Craig WA.Clin Infect Dis.1998 Jan;26(1):1-10;quiz 11-2.42.Arnold HM,et al.Pharmacotherapy.2009 Aug;29(8):914-23.小结?美罗培南抗G G-菌较比亚胺培南覆盖面更广，敏感性更高?美罗培南抗G G-菌MICMIC9090值比亚胺培南低2-322-32倍?美罗培南较亚胺培南具有更优的临床疗效与细菌清除率、低的不良反应等特点?同等剂量下，美罗培南治疗肺炎的退热时间与亚胺培南相当或更低美罗培南是治疗重症肺炎的首选药物！肺部感染及其治疗关注点细菌-患者：重症
15、肺部感染的识别与治疗策略细菌-药物：MDR感染的危害与治疗药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择&PK/PD用药）?肺部组织药物浓度是决定肺部感染治疗成功的关键43,4443,44毛细血管壁肺泡上皮细胞肺泡-毛细血管屏障的结构图?肺泡上皮细胞间连接致密，是抗生素进入肺部组织的主要屏障，因此根据血药浓度与值所制定的体外药物敏感性折MICMIC点不完全适用于肺部感染?肺泡可显著降低水溶性抗生素（如-毛细血管屏障的存在，因而对-内酰胺类）在肺部的浓度，亚治疗浓度，达不到其MICMIC 值高的细菌易出现目标值PK/PDPK/PD43.Marta uLldemolins et al.CHEST 201
16、1;139:12101220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.43,4443,44肺泡毛细血管屏障的特性和影响因素?肺泡上皮细胞连接紧密，可影响抗生素在细胞间的被动扩散；抗生素必须通过血-肺泡屏障才能够到达肺部组织，有窗的毛细血管床预计能够容许分子量 1000 的抗生素被动扩散特性和影响因素?抗生素被动扩散通过肺泡上皮细胞间紧密连接的影响因素感染部位的pH 值感染部位支气管粘膜和肺泡的炎症抗生素的极性和扩散性：脂溶性抗生素能够较好的通过肺泡上皮细胞脂质膜，水溶性抗生素通过肺泡上皮细胞较困难蛋白连接的程度：仅
17、游离的抗生素能够在血清和间质液之间平衡，蛋白连接可影响间质液和肺部组织中的抗生素浓度43.Marta uLldemolins et al.CHEST 2011;139:1210-1220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.43,4443,44按照理化溶解特性抗生素的分类水溶性抗生素：?优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，不能杀灭细胞内的病原菌，ELF/ELF/血浆浓度比率111?脂溶性抗生素VdVd 依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例，有较大的V
18、dVd 值；主要在肝脏代谢43.Marta uLldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.常见的水溶性和脂溶性抗生素4545水溶性-内酰胺氨基糖苷类糖肽类达托霉素多粘菌素脂溶性氟喹诺酮大环内酯类美罗培南与亚胺培南到达肺部组织中的浓度如何？林可酰胺类四环素和替加环素利福平甲硝唑棘白菌素类利奈唑胺45.Crit Care Med 2009;37(3):840-51.美罗培南在肺部组织达峰速度快，浓度高4646静脉滴注美罗培南1 g，20 m
19、in美罗培南浓度Tmax=0.16 hCmax约为10 mg/L(mg/L)时间(h)46.Tomaselli F,et al.Antimicrob Agents Chemother.2004 Jun;48(6):2228-32.亚胺培南肺部组织浓度，最高为 2.1 mg/L2.1 mg/L左右4747静脉滴注亚胺培南1 g，30 min，1次亚35胺30培南31.0425血浆浓度支气管分泌物浓度17.2910.464.881.660.64浓20度15m10g5/L00.851.962.11.260.51时间（h）246亚胺培南在单一静脉输注给药后2小时，平均渗透率约为20%47.MuLler
20、-Serieys C,et al.J Antimicrob Chemother.1987 Oct;20(4):618-9.临床研究：美罗培南治疗重症肺部感染临床疗效满意率高于或等同于亚胺培南48,4948,49100%89%76%美罗培南68.3%亚胺培南68.6%临满80%床60%意40%33/3732/4241/6035/51率20%0%院内重症HAP患者aICU 重症LRTI患者ba.一项多中心、随机研究：比较同等剂量美罗培南与亚胺培南（均为1 g t.i.d）治疗院内获得性重症感染研究，其中重症 HAP患者85例；b.一项多中心、开放、随机研究：比较同等剂量美罗培南与亚胺培南（均为1
21、g/8h，静脉滴注）治疗院 ICU重症感染研究，其中重症 HAP患者111 例48.Garau J,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.1997 Nov;16(11):789-96.49.Verwaest C,et al.Clin Microbiol Infect.2000 Jun;6(6):294-302.临床研究：美罗培南治疗重症 HAP细菌学疗效优于或等同于亚胺培南48-49100%细菌80%学疗60%76%76%美罗培南亚胺培南61.5%19/2522/2932/5257.1%24/42效40%满意20%率0%院内重症HAP患者aa.b.ICU重
22、症LRTI患者b一项多中心、随机研究：比较同等剂量美罗培南与亚胺培南（均为1 g t.i.d）治疗院内获得性重症感染研究，其中重症 HAP患者85例；一项多中心、开放、随机研究：比较同等剂量美罗培南与亚胺培南（均为1 g/8h，静脉滴注）治疗院 ICU重症感染研究，其中重症 HAP患者111例48.Garau J,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.1997 Nov;16(11):789-96.49.Verwaest C,et al.Clin Microbiol Infect.2000 Jun;6(6):294-302.临床研究：美罗培南治疗老年重度 H
23、APHAP 临床疗效和细菌清除率优于亚胺培南5050美罗培南100%80%60%40%20%0%总有效率痊愈率分离株体外总敏感率细菌清除率亚胺培南90.1%94.3%88.6%88.6%75.9%95.9%93.5%93.2%美罗培南组（n=53），亚胺培南组（n=79）：两药均为 500 mg,bid,iv,疗程5-16 d50.蒋丽娟,等.中国抗生素杂志,2005,30(9):542-5.临床研究：美罗培南根除 ICUICU 重症LRTILRTI 感染G G-分离株能力显著高于亚胺培南515159/72(81.9%)54/86(62.8%)51.Verwaest C,et al.Clin
24、Microbiol Infect.2000 Jun;6(6):294-302.荟萃分析：美罗培南治疗中、重度肺部感染的临床治愈率高于亚胺培南5252美罗培南与亚胺培南临床治愈率荟萃分析80%合计临床治愈率71.6%70%65.9%60%50%美罗培南亚胺培南52.肖红丽,等.中国感染与化疗杂志,2010,10(4):264-269.荟萃分析：美罗培南治疗中、重度肺部感染的细菌清除率高于亚胺培南52美罗培南与亚胺培南细菌清除率荟萃分析100%90%80%70%60%50%87.9%82.6%合计细菌清除率美罗培南亚胺培南52.肖红丽,等.中国感染与化疗杂志,2010,10(4):264-269.
25、荟萃分析：美罗培南的癫痫发生率低于亚胺培南同非碳青霉烯抗生素比较，碳青霉烯总的增加了的癫痫发生率，这种差异主要2/10002/1000患者是由于亚胺培南，其增加了4/10004/1000其他碳青霉烯抗生素却没有增患者的癫痫发生率，而加癫痫的发作同其他抗生素比较，发生癫痫危险的OROR 值分别是：亚胺培南3.503.50南1.321.32、美罗培南和多利培南1.041.040.440.44、厄他培美罗培南的癫痫发生率更低53.Cannon JP,et al.J Antimicrob Chemother.2014 Aug;69(8):2043-55.?荟萃分析：美罗培南治疗中、重度肺部感染的中枢神
26、经系统不良反应发生率显著低于亚胺培南52美罗培南与亚胺培南安全性评价荟萃分析50%中枢神经系统不良反应40.63%40%30%20%10%0%5.00%美罗培南亚胺培南52.肖红丽,等.中国感染与化疗杂志,2010,10(4):264-269.小结?肺泡-毛细血管屏障的存在，可显著降低水溶性抗生素（如-内酰胺类）进入肺部的浓度，因而是肺部感染治疗成功的关键?美罗培南在肺部组织的达峰浓度时间与亚胺培南相当?在肺部组织中，美罗培南（最高达 1010 mg/Lmg/L）具有较亚胺培南（最高为2.12.1 mg/Lmg/L）更高的浓度，即具有更好的肺部PK/PDPK/PD 目标值，是重症肺炎的首选药物
27、?临床研究愈荟萃分析表明，美罗培南在治疗重症肺部感染在同等剂量下，临床疗效满意率、细菌学疗效满意率和G G-菌的清除能力均优于或等同于亚胺培南，且美罗培南的不良反应低于亚胺培南美罗培南具有更优的肺部 PK/PDPK/PD 目标值，是治疗重症肺炎的首选药物总结?PSIPSI与CURB-65CURB-65 评分模式、中国医师协会专家共识?重症肺炎（ICUICU）患者标准、中华医学会呼吸病学分会?重症肺炎标准，是目前我国评估肺炎患者疾病严重程度的三大标准?MDRMDR菌感染风险是决定抗菌治疗方案的关键，碳青霉烯类抗生素美罗培南是治疗存在 MDRMDR风险重症肺炎患者的首选药物，同时应挽救给予充足的剂量、缩短给药间期和延长滴注?美罗培南治疗肺部感染比亚胺培南具有更低的 MICMIC9090、更优的临床疗效与细菌清除率、更低的不良反应等特点细菌药物?抗生素肺部PK/PDPK/PD 达标值是决定肺部感染治疗成功的关键，美罗培南具有更优的肺部PK/PDPK/PD 目标值，是重症肺炎治疗的首选药物?临床研究表明，美罗培南治疗重症肺部感染疗效优于亚胺培南生命
