1、整理课件1造血干细胞移植进展造血干细胞移植进展整理课件2干细胞的定义干细胞的定义干细胞是具有自我更干细胞是具有自我更新、高度增殖和多向新、高度增殖和多向分化潜能的细胞群体。分化潜能的细胞群体。造血干细胞是造血和造血干细胞是造血和免疫系统的起源细胞。免疫系统的起源细胞。整理课件3HSCTHSCT的定义的定义指患者骨髓受到侵犯和增殖受到抑制时，将指患者骨髓受到侵犯和增殖受到抑制时，将正常或相对正常正常或相对正常HSCHSC输入到患者体内，使患者输入到患者体内，使患者造血和免疫功能恢复正常或相对正常的一种造血和免疫功能恢复正常或相对正常的一种治疗方法。治疗方法。GVLGVHDDonorPatient
2、MobilizationAHSCAllo-HSCTEP.整理课件4造血干细胞移植历史回顾造血干细胞移植历史回顾19391939年，金制剂年，金制剂诱发诱发再障妇再障妇女女输注血型相同兄弟的骨髓输注血型相同兄弟的骨髓2020世纪世纪5050年代，骨髓移植能保护动物死于致死性放疗年代，骨髓移植能保护动物死于致死性放疗随后，临床对一些终末期血液肿瘤患者进行骨髓移植随后，临床对一些终末期血液肿瘤患者进行骨髓移植19601960年以后，年以后，HLAHLA系统的发现及系统的发现及HLAHLA配型技术的发展使骨髓移植配型技术的发展使骨髓移植进入新阶段进入新阶段19651965年，第一例异基因骨髓移植获得成
3、功年，第一例异基因骨髓移植获得成功 ThomasThomas因骨髓移植中的创造性贡献获因骨髓移植中的创造性贡献获19901990年诺贝尔奖年诺贝尔奖目前，全球超过目前，全球超过1010万的病人接受各种造血干细胞移植万的病人接受各种造血干细胞移植整理课件5整理课件6造血干细胞移植治疗疾病的机制造血干细胞移植治疗疾病的机制l以尽可能大的放化疗强度杀灭肿瘤细胞以尽可能大的放化疗强度杀灭肿瘤细胞 肿瘤细胞对放化疗有剂量依赖性肿瘤细胞对放化疗有剂量依赖性 放化疗的主要副作用是骨髓抑制放化疗的主要副作用是骨髓抑制l替代替代 重建造血和免疫功能重建造血和免疫功能l免疫机制免疫机制 移植物抗肿瘤效应（移植物抗
4、肿瘤效应（GVT）整理课件7造血干细胞移植的分类造血干细胞移植的分类移植物类型移植物类型 骨髓移植骨髓移植 外周干细胞移植外周干细胞移植脐带血移植脐带血移植胎肝细胞移植胎肝细胞移植免疫学免疫学 自体自体 同基因同基因 异基因异基因 异种异种HLA配型配型 全相合全相合 单倍型相合单倍型相合 血缘关系血缘关系 亲缘亲缘 非亲缘非亲缘 预处理强度预处理强度 清髓清髓 标准强度标准强度 减低强度减低强度 非清髓非清髓 小小移移植植整理课件8异基因骨髓移植异基因骨髓移植整理课件9自体骨髓移植自体骨髓移植整理课件10适应症适应症Allo-HSCT恶性血液病：恶性血液病：AL,CML,MDS,MM,ML非
5、恶性血液病：非恶性血液病：AA,PNH,急性放射病，急性放射病，重症地中海贫血，重症地中海贫血，重症联合免疫缺陷病等重症联合免疫缺陷病等Auto-HSCT恶性血液病：恶性血液病：MM,ML,AL,CML实体瘤：实体瘤：乳腺癌乳腺癌 卵巢癌卵巢癌 小细胞肺癌小细胞肺癌 儿童实体瘤儿童实体瘤 其他其他 整理课件11造血干细胞移植造血干细胞移植HLAHLA配型配型供体选择供体选择移植时机移植时机移植方案移植方案并发症的防治并发症的防治整理课件12人白细胞抗原系统（HLA）组织相容系统HLAHLA HLA HLA A、B、CHLADR、DQ、DO、DN、DP以糖蛋白形式存在于所有有核细胞表面仅存在部分
6、细胞上主要是抗原递呈细胞如B细胞、DC等HLA 和HLADR 与移植相关性较大整理课件13HLA配型技术配型技术lHLA是人类主要组织相容性抗原复合物（是人类主要组织相容性抗原复合物（MHC）l编码编码HLA的基因的基因位于第位于第6条染色体短臂条染色体短臂P21区区，包，包含含360万个碱基，共有万个碱基，共有224个的基因个的基因 lHLA类基因（类基因（HLA-A、B、C）HLA类基因类基因（HLA-DRB1、DQB1、DPB1）对异基因造血干对异基因造血干细胞移植影响最大细胞移植影响最大lHLA基因具有高度多态性基因具有高度多态性l目前为止，已发现的等位基因：目前为止，已发现的等位基因
7、：HLA-A 125个，个，HLA-B 260个，个，HLA-C 225个，个，HLA-DRB1 225个、个、HLA-DQB1 40个个整理课件14HLA配型技术和造血干细胞移植配型技术和造血干细胞移植lHLA的血清学配型（的血清学配型（1998年前）年前）lHLA的基因学配型（的基因学配型（1998年以后）年以后）l血清学配型相合的患者仍有血清学配型相合的患者仍有30%基因学配型不相合基因学配型不相合 lHLA-类基因不合和移植物排斥有关类基因不合和移植物排斥有关l HLA-类基因不相合和类基因不相合和GVHD有关有关,多个多个HLA-类位点不相合及类位点不相合及HLA-、位点都有不合的异
8、基位点都有不合的异基因造血干细胞移植患者长期生存率明显下降因造血干细胞移植患者长期生存率明显下降整理课件15HLA基因位点相合程度和供者选择基因位点相合程度和供者选择根据患者的疾病类型和疾病阶段选择根据患者的疾病类型和疾病阶段选择l对于低危组，常规化疗预期生存时间长的患者，应该对于低危组，常规化疗预期生存时间长的患者，应该选择选择HLA基因位点完全相合的供者；基因位点完全相合的供者；l处于疾病进展期的高危组患者，常规化疗预期生存时处于疾病进展期的高危组患者，常规化疗预期生存时间很短，对于这些患者，因为原发病带来的风险比移间很短，对于这些患者，因为原发病带来的风险比移植更大植更大，可以选择可以选
9、择1个基因位点不合的供者，甚至个基因位点不合的供者，甚至1个个抗原位点不合、抗原位点不合、2个基因位点不合的供者。个基因位点不合的供者。整理课件16供体的选择供体的选择没有传染性疾病没有传染性疾病没有恶性肿瘤史没有恶性肿瘤史能耐受采集手术能耐受采集手术HLAHLA相合的程度相合的程度年龄年龄CMVCMV的状态的状态性别性别种族种族整理课件17HLA-A,-B&-DR Serologically Matched Pairsnumber of allele mismatches HLA-A,-B,-C&-DR3+mismatched loci(n=65)2 mismatched loci(n=17
10、2)1 mismatched locus(n=394)0 mismatched loci(n=791)National Marrow Donor ProgramP-value 6-86-810108 8/kg/kg CD34+CD34+细胞数细胞数2210106 6/kg/kg CFU-GM2 CFU-GM210105 5/kg/kg整理课件33三、自体外周血干细胞移植的动员、分离和净三、自体外周血干细胞移植的动员、分离和净化化动员方案动员方案 化疗化疗+G-CSF+G-CSF采集时间、仪器、采集细胞要求同异基因外周采集时间、仪器、采集细胞要求同异基因外周血干细胞移植血干细胞移植冻存冻存净化净
11、化 CD34+CD34+细胞分选细胞分选 单克隆抗体，如美罗华（抗单克隆抗体，如美罗华（抗CD20CD20）药物，如药物，如4-4-氢过氧环磷酰胺氢过氧环磷酰胺(4-HC)(4-HC)整理课件34 四、脐血采集、处理和保存四、脐血采集、处理和保存脐血来自正常足月分娩胎儿的脐带和胎盘脐血来自正常足月分娩胎儿的脐带和胎盘分离脐血单个核细胞分离脐血单个核细胞加适量冻存保护剂加适量冻存保护剂计算机程控速率（计算机程控速率（1/min)1/min)降至降至-80-80置置-196-196液氮长期保存液氮长期保存整理课件35移植时机移植时机 国际骨髓移植登记处对国际骨髓移植登记处对19891989年年-1
12、995-1995年年108108个移植中心进个移植中心进行的行的sib-allo HSCTsib-allo HSCT进行分析后发现，进行分析后发现，ANLLANLL患者在获得完患者在获得完全缓解（全缓解（CRCR）直接进行移植和）直接进行移植和CRCR接受标准阿糖胞苷或大接受标准阿糖胞苷或大剂量阿糖胞苷巩固化疗后再进行移植相比，剂量阿糖胞苷巩固化疗后再进行移植相比，CRCR后的巩固后的巩固治疗并不能提高无病生存率（治疗并不能提高无病生存率（DFSDFS），相反，），相反，CRCR后巩固治后巩固治疗可能造成严重的毒副作用并增加移植相关死亡率。疗可能造成严重的毒副作用并增加移植相关死亡率。2004
13、2004年美国血液学年会中建议高危年美国血液学年会中建议高危ANLLANLL患者在患者在CRCR后应立后应立即进行造血干细胞移植。即进行造血干细胞移植。整理课件36移植时机移植时机IBMTRIBMTR有关有关ALL allo-HSCTALL allo-HSCT的资料的资料 CR1 CR2CR1 CR2及及CR2CR2以后以后 复复发状态下发状态下DFS(%)54DFS(%)544 40 4 40 3 20 3 20 5 5复发率复发率(%)25(%)25 4 40 4 40 4 68 4 68 7 7成人成人ALL在在CR1、儿童、儿童ALL在在CR2应考虑进行应考虑进行allo-HSCT。整
14、理课件37移植时机移植时机IBMTR有关CML allo-HSCT的资料 慢性期慢性期 加速加速期期 急变期急变期DFS(%)592 375 177复发率复发率(%)162 366 61112002年美国血液学年会中建议，年龄低于年美国血液学年会中建议，年龄低于5565岁岁CML患者应在患者应在慢性期进行慢性期进行allo-HSCT。整理课件38自体造血干细胞移植自体造血干细胞移植 是经过大剂量化疗是经过大剂量化疗/放疗预处理后将预先保存的自放疗预处理后将预先保存的自身造血干细胞（骨髓和身造血干细胞（骨髓和/或外周血造血干细胞）移或外周血造血干细胞）移植到受者体内，使其重建造血和免疫，以达到治
15、植到受者体内，使其重建造血和免疫，以达到治疗目的的一种治疗方法。疗目的的一种治疗方法。移植方案移植方案整理课件39ASCT与与Allo-SCT的比较的比较 ASCT Allo-SCT 自身干细胞来源自身干细胞来源 正常供者正常供者 无供者限制无供者限制 复发率低复发率低 移植年龄放宽（移植年龄放宽（70Y）长期无病生存率高长期无病生存率高 移植相关死亡率低移植相关死亡率低 适应症广泛适应症广泛 无无GVHD 治愈的主要方法治愈的主要方法 移植并发症少移植并发症少 无须体外净化无须体外净化 移植后生活质量好移植后生活质量好 复发率高复发率高 供者来源受限供者来源受限 无无GVL作用作用 发生发生
16、GVHD，并发症多见，并发症多见 需冷冻保存干细胞需冷冻保存干细胞 移植相关死亡率高移植相关死亡率高 可能需体外净化可能需体外净化 患者年龄受限患者年龄受限 整理课件40ASCT发展趋势发展趋势lAPBSCT与与ABMT比较占绝对优势（比较占绝对优势（95%95%）l实体性肿瘤比例高实体性肿瘤比例高l患者年龄限制进一步放宽（患者年龄限制进一步放宽（7070岁）岁）l移植相关死亡率低移植相关死亡率低15%15%，适应症增加，适应症增加整理课件41异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植清髓性方案清髓性方案目的：目的：最大程度地杀灭白血病细胞及肿瘤细胞（对白血病及恶最大程度地杀灭白血病细胞及肿瘤细
17、胞（对白血病及恶性肿瘤而言），抑制机体的免疫功能以减轻受者对植入性肿瘤而言），抑制机体的免疫功能以减轻受者对植入造血干细胞的排斥反应，以利造血干细胞的顺利植入，造血干细胞的排斥反应，以利造血干细胞的顺利植入，使受者骨髓龛腾空，以利造血干细胞的使受者骨髓龛腾空，以利造血干细胞的“归巢归巢”和植入。和植入。整理课件42清髓性方案清髓性方案经典预处理方案经典预处理方案 Bu 1mg/kg/q6h Bu 1mg/kg/q6h CY 50mg/kg/d CY 50mg/kg/d Bu-CY -7,-6,-5,-4d Bu-CY -7,-6,-5,-4d -5,-4,-3,-2d-5,-4,-3,-2d
18、总剂量总剂量16mg/kg 16mg/kg 总剂量总剂量200mg/kg200mg/kg改良改良Bu-CY Bu-CY 同上同上 CY CY 60mg/kg/d 60mg/kg/d -3,-2d-3,-2d 总剂量总剂量120mg/kg120mg/kgTBI-CY TBI 200cGYTBI-CY TBI 200cGY，Bid CY60 mg/kg/d Bid CY60 mg/kg/d -3,-2,-1d -3,-2,-1d -5,-4d-5,-4d 总剂量总剂量12GY 12GY 总总剂量剂量120 mg/kg 120 mg/kg 整理课件43减低强度的预处理方案减低强度的预处理方案强度低于
19、经典方案，但强度低于经典方案，但 需移植才能恢复造血而且为完全供体嵌合需移植才能恢复造血而且为完全供体嵌合 移植排斥后发生延迟性造血不良移植排斥后发生延迟性造血不良整理课件44减低强度的预处理方案减低强度的预处理方案TBI+FludaTBI 2Gy 0dFluda 30mg/m2/d -4,-3,-2 dFluda+BuATG Fludarabine 30mg/m2/d -10-5dBusulfan 4mg/kg q6h -6,-5dATG 10mg/kg/d -4,-3,-2,-1d整理课件45非清髓方案非清髓方案目的：目的：抑制受者的免疫功能使移植物不被排斥，而不是抑制受者的免疫功能使移植
20、物不被排斥，而不是要完全清除受者骨髓造血细胞和恶性肿瘤细胞。在要完全清除受者骨髓造血细胞和恶性肿瘤细胞。在移植后一定时间内再回输供者淋巴细胞，使混合嵌移植后一定时间内再回输供者淋巴细胞，使混合嵌合体逐渐变成完全嵌合体从而发挥移植物抗白血病合体逐渐变成完全嵌合体从而发挥移植物抗白血病（graft-versus-leukemia,GVLgraft-versus-leukemia,GVL）作用，藉）作用，藉GVLGVL效效应清除体内残存的白血病细胞。应清除体内残存的白血病细胞。整理课件46非清髓预处理方案非清髓预处理方案应具备两点：应具备两点：1.未彻底清除宿主造血细胞，不经移植亦能未彻底清除宿主造
21、血细胞，不经移植亦能 恢复自身造血（恢复自身造血（0.50.510109 9/L/L。继发植入失败继发植入失败 植入后，中性粒细胞绝对值又降到植入后，中性粒细胞绝对值又降到0.50.510109 9/L/L以下以下 整理课件114植入失败的影响因素植入失败的影响因素HLAHLA位点位点 移植物造血干细胞的质和量移植物造血干细胞的质和量 移植物去移植物去T T细胞细胞 造血微环境造血微环境 预处理方案预处理方案 移植前多次输血移植前多次输血骨髓纤维化，脾肿大影响归巢骨髓纤维化，脾肿大影响归巢移植并发症：移植并发症：CMVCMV，EBVEBV，GVHDGVHD整理课件115造血干细胞移植植入失败的
22、预防造血干细胞移植植入失败的预防植入失败的发病机制植入失败的发病机制 预防措施预防措施造血干细胞的质和量造血干细胞的质和量 增加造血干细胞的数量增加造血干细胞的数量 尽量减少造血干细胞体外的冻存和净尽量减少造血干细胞体外的冻存和净化化,避免不必要的损失避免不必要的损失 自体移植前减少化疗的次数自体移植前减少化疗的次数 移植后细胞因子的应用移植后细胞因子的应用骨髓微环境骨髓微环境 间充质干细胞移植间充质干细胞移植,重建造血微环境重建造血微环境免疫因素免疫因素 增加预处理方案免疫移植的程度增加预处理方案免疫移植的程度 增加增加HLAHLA配型精确程度配型精确程度 移植前尽量避免不必要的输血移植前尽
23、量避免不必要的输血 尽量不用去尽量不用去T T细胞移植细胞移植整理课件116植入失败的治疗植入失败的治疗细胞因子细胞因子 GM-CSFGM-CSF G-CSF G-CSF 二次移植二次移植 自体移植自体移植 异基因移植异基因移植整理课件117疾病复发疾病复发一、自体移植高于异基因移植二、复发多发生在移植后2年之内三、复发后治愈的可能性很小整理课件118疾病复发后的治疗复发放、化疗DLI二次移植CML：6070%AML：15.429%ALL：018.2%GVHD:4260%全血减少:18.634%有效率诱导整理课件119心脏：约2%，为致死性的。心力衰竭可能与CTX有关神经系统：不常见，与感染和使用更昔洛韦有关或CTX有关内分泌系统：不育、儿童发育迟缓、甲状腺功能低下白内障：与TBI有关移植相关TTP和溶血综合征：与使用环孢菌素有关继发性肿瘤：较正常人风险增加。其它并发症其它并发症整理课件120谢谢 谢！谢！
