1、.1药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病叶晓磊叶晓磊2014.12.2主要内容主要内容1.1.定义、分类和发生机制定义、分类和发生机制2.2.药物不良反应和药源性疾病的诊断和处理药物不良反应和药源性疾病的诊断和处理3.3.药物不良反应和药源性疾病的监测药物不良反应和药源性疾病的监测2023-1-19.3“反应停反应停”致致“海豹样婴儿海豹样婴儿”2023-1-19.4蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血2023-1-19.5环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎2023-1-19.6环丙沙星和诺氟沙星环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜致过敏性紫癜2023-1-19.7环丙沙星致双手剥脱性
2、皮炎环丙沙星致双手剥脱性皮炎.8复方氨基比林注射液致史约综合征复方氨基比林注射液致史约综合征2023-1-19.91.1.定义、分类和发生机制定义、分类和发生机制2023-1-19.10定定 义义（adverse reaction,ADRadverse reaction,ADR）药物不良反应药物不良反应2023-1-19.11药源性疾病（drug induced diseases,DID）2023-1-19.12分分 类类分类依据2023-1-19.13根据不良反应与药物剂量有无关系分类根据不良反应与药物剂量有无关系分类 与药物剂量有关与药物剂量有关(A(A型反应型反应)与药物剂量无关与药物剂
3、量无关(B(B型反应型反应)2023-1-19.14（量变型异常）A型不良反应2023-1-19.15B型不良反应（质变型异常）2023-1-19.16A型与B型药物不良反应的特点及区分2023-1-19.17根据不良反应的性质分类 副作用副作用(side effect)(side effect)毒性作用毒性作用(toxic effect)(toxic effect)后遗效应后遗效应(residual effect)(residual effect)依赖性依赖性(dependence)(dependence)特异质反应特异质反应(idiosyncratic reaction)(idiosync
4、ratic reaction)变态反应变态反应(allergic reaction)(allergic reaction)致癌作用致癌作用(carcinogenesis)(carcinogenesis)致畸作用致畸作用(teratogenesis)(teratogenesis)致突变作用致突变作用(mutagenesis)(mutagenesis)特殊毒性特殊毒性特殊反应特殊反应2023-1-19.18副作用（副作用（side effectside effect）是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。2023-1-19.19毒性反应（toxi
5、c reaction）多数药物均有一定的毒性，可引起用药后中毒反应。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（acute toxicity）。长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（chronic toxicity）。2023-1-19.20后遗效应（residual effect）停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象）。有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。2023-1-19.21特殊反应（unusual effect）与药理作用无关的，难以预测的不良反应。根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊
6、反应和免疫反应异常引起的变态反应（allergy）。2023-1-19.22依赖性（dependence）反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。2023-1-19.23特殊毒性致畸作用（teratogenesis）致癌作用（carcinogenesis）致突变作用（mutagenesis）是药物引起的三种特殊毒性。2023-1-19.24药物不良反应和药源性疾病的病因学基础药物不良反应和药源性疾病的病因学基础
7、 病人反应先天性异常病人反应先天性异常 获得性异常获得性异常 药物因素药物因素 药物相互作用药物相互作用 间接反应间接反应 2023-1-19.25NoImageTHANK YOUSUCCESS2023-1-19.26病人反应先天性异常 变态反应变态反应 型型 、型、型、型、型、型和自身免疫反应型和自身免疫反应 遗传因素决定的不良反应遗传因素决定的不良反应 先天性敏感性增高引起的其他反应先天性敏感性增高引起的其他反应 年龄、性别、妊娠等年龄、性别、妊娠等2023-1-19.27获得性异常 肝脏疾患肝脏疾患 肾脏疾患肾脏疾患 药物受体异常药物受体异常 2023-1-19.28药物因素 由于剂量过
8、大、生物利用度改变、不恰当由于剂量过大、生物利用度改变、不恰当的给药途径等引起的不良反应。的给药途径等引起的不良反应。停药反应停药反应 立体异构药物和不良反应立体异构药物和不良反应 2023-1-19.29联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-10811-152516-2040药物相互作用药物相互作用 2023-1-19.30间接反应 胎儿畸形：胎儿畸形：反应停引起海豹儿反应停引起海豹儿 第三代效应第三代效应 ：己烯雌酚引起少女阴道癌己烯雌酚引起少女阴道癌2023-1-19.312.2.药物不良反应和药源性疾病的药物不良反应和药源性疾病的诊断和处理诊断和处理 2023-1-19.32
9、WHOWHO的因果关系评定标准的因果关系评定标准用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？反应是否符合该药已知的不良反应类型？反应是否符合该药已知的不良反应类型？停药或减量后，反应是否消失或减轻？停药或减量后，反应是否消失或减轻？再次使用可疑药品是否再次出现同样反应？再次使用可疑药品是否再次出现同样反应？反应是否是可用并用药的作用、患者病情的进反应是否是可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？展、其他治疗的影响来解释？诊断药物不良反应的主要依据2023-1-19.33不良反应的可能度(degree of probability)1 12 2
10、3 34 45 5肯定肯定很可能很可能？可能可能？可能无关可能无关？待待 评评 价：需要补充材料才能评价价：需要补充材料才能评价无法评价：评价的必需资料无法获得无法评价：评价的必需资料无法获得2023-1-19.34符合“肯定(definite)”的标准 用药后符合合理的时间顺序；用药后符合合理的时间顺序；符合被怀疑药物的反应特点；符合被怀疑药物的反应特点；停止用药即可改善，或者再次用药又发生；停止用药即可改善，或者再次用药又发生；再次使用可疑药品再次出现同样反应；再次使用可疑药品再次出现同样反应；不能由病人的疾病所解释。不能由病人的疾病所解释。2023-1-19.35符合“很可能(proba
11、ble)”的标准 用药后符合合理的时间顺序；用药后符合合理的时间顺序；符合被怀疑药物的反应特点；符合被怀疑药物的反应特点；停止用药即可改善，或者再次用药又发生；停止用药即可改善，或者再次用药又发生；不能由病人的疾病所解释。不能由病人的疾病所解释。2023-1-19.36符合“可能(possible)”的标准 有合理的时间顺序；有合理的时间顺序；可能符合，也可能不符合已知的反应方式；可能符合，也可能不符合已知的反应方式；可以由患者的临床表现或已知的药物反应可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释。特征解释。2023-1-19.37符合“可能无关”的标准 时间顺序合理；时间顺序合理；反应很可能
12、是由被怀疑药物以外的其他因反应很可能是由被怀疑药物以外的其他因素引起。素引起。2023-1-19.38药物不良反应和药源性疾病的治疗原则 首先是首先是停止应用所有药物停止应用所有药物，此后根据病情采取，此后根据病情采取治疗方案。治疗方案。药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，药物消除后，可以缓解。殊处理，药物消除后，可以缓解。症状严重时须进行对症治疗，可症状严重时须进行对症治疗，可选用特异性选用特异性拮抗剂拮抗剂。若是药物变态反应，应将致病药物告知病人若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日后再度发生。防止日后再度发生。2023-1-19.
13、393.3.药物不良反应和药源性疾病的监测药物不良反应和药源性疾病的监测2023-1-19.40 药品上市前安全性试验研究的局限性病例有限研究时间有限观察期短试验对象选择范围有限(不包括特殊用药人群)用药条件控制严格(患有某些疾病不得参试)研究目的单纯(仅限于试验规定的内容)因此，加强药品上市后的监测有利于及时发现各种不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应。为何要加强药品不良反应监测?2023-1-19.411922-1979年17起重大药害时代时代地区地区药物药物用途用途毒性反应毒性反应受害人数受害人数1922-1934美国、欧洲氨基比林退热止痛粒细胞缺乏美死美死1981，欧死，欧死2001
14、935-1937美国二硝基酚减肥眼及骨髓损害失明失明1%，骨髓抑制，骨髓抑制177，死，死91937-1938美国二甘醇制备磺胺肝肾损害中毒中毒358，死，死1071900-1948美国、欧洲蛋白银消毒抗炎银质沉着症死死1001939-1948英国甘汞通便驱虫汞中毒儿童死儿童死5851939-1950美国黄体酮治先兆流产女婴外生殖器男性化6001930-1960各国醋酸铊治头癣脱发铊中毒死万余人死万余人1940-1960各国硫代硫酸金钠治类风湿、哮喘肝肾骨髓损害1/3用药者中毒用药者中毒.42时代时代地区地区药物药物用途用途毒性反应毒性反应受害人数受害人数1953美国、欧洲非那西丁止痛退热肾损
15、伤、溶血肾损害肾损害2000，死，死5001954-1956法国二碘二乙基锡治疮、粉刺神经毒性、脑炎、失明中毒中毒270，死死1101959-1962美国三苯乙醇治高脂血症白内障、阳痿、脱发、乳房大100001959-1962日、欧、美、澳、南美反应停（沙立度胺）治妊娠期呕吐海豹样畸形12000，近，近半数死亡半数死亡1960-1966美国、澳大利亚异丙肾上腺素气雾剂治哮喘严重心律失常、心衰死约死约35001967欧洲氨苯恶唑啉减肥肺动脉高压70%用药者用药者1955-1972日本氨碘喹啉治肠炎脊髓变性、失明7685，死亡，死亡率率5%1966-1972美国己烯雌酚治先兆流产阴道腺癌（女儿）3
16、00余人余人1968-1979美国普萘洛尔抗心律失常角膜、心包、腹膜损害22572023-1-19.43及时发现严重罕见的及时发现严重罕见的ADRADR避免重复发生避免重复发生药品再评价的依据药品再评价的依据为政府决策提供技术支持为政府决策提供技术支持药物流行病学与临床药理学研究基础药物流行病学与临床药理学研究基础促进生产商的自律行为促进生产商的自律行为 ADRADR信息通报制度信息通报制度 (马兜铃酸肾毒性警示马兜铃酸肾毒性警示)ADR监测在药品上市后安全性评价中的作用2023-1-19.44自愿呈报系统自愿呈报系统(spontaneous reporting system(spontane
17、ous reporting system）处方事件监测处方事件监测(prescription event(prescription event monitoring)monitoring)医院集中监测医院集中监测(intensive hospital(intensive hospital monitoring)monitoring)病例对照研究病例对照研究(case-control studies)(case-control studies)队列研究队列研究(cohort studies)(cohort studies)医学记录链医学记录链(record linkage)(record lin
18、kage)ADR监测的主要方法 2023-1-19.45队列研究 常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和前瞻性研究两种。前瞻性研究两种。回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。发生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料而能收集到全部资料 。队列研究不能发现罕见的不良反应。队列研究不能发现罕见的不良反应。2023-1-19.46病例对照研究 病例对照研究是在
19、怀疑某种不良事件是药物的病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。L己烯雌酚引起女儿阴道腺癌己烯雌酚引起女儿阴道腺癌L反应停引起反应停引起 “海豹肢畸形海豹肢畸形(phocomelia)”(phocomelia)”婴婴儿儿 2023-1-19.47自愿呈报系统 由于队列研究和病例对照研究的缺陷，自愿由于队列研究和病例对照研究的缺陷，自愿呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的早期信号；早期信号；是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。可行方法。2023-1-19.482023-1-19.49NoImageTHANK YOUSUCCESS
