1、探索与反思探索与反思 血糖达标与低血糖的再思考血糖达标与低血糖的再思考xxxxxxxxxxxx医院医院内容概要 2型糖尿病中的低血糖流行病学病理生理学 与1型糖尿病相比的异同 低血糖致死的可能机制 低血糖与死亡风险的再思考糖尿病低血糖风险随着疾病的进展而增加糖尿病低血糖风险随着疾病的进展而增加*ns报告过至少一次严重低血糖的患者比例1.00.80.60.40.20使用SU的T2DMT2DM 5年 T1DM 15 年Diabetologia.2007;50(6):1140-7n=50n=57n=77n=89n=108低血糖的原因低血糖的原因 低血糖的生理防御机制受损 反调节激素释放受损 对低血糖
2、无感知 不恰当的胰岛素浓度1型糖尿病随病程延长而出现进行性内分型糖尿病随病程延长而出现进行性内分泌反调节激素反应受损泌反调节激素反应受损 050100150200250300350非糖尿病非糖尿病1 个月个月1-5 年年14-31年年020406080100120肾肾上腺素上腺素胰高糖素胰高糖素肾上腺素(pg/ml)胰高糖素(pg/ml)对胰岛素诱发低血糖(2.5mM)的激素反应峰值1型糖尿病患者型糖尿病患者 Bolli G et al.Diabetes 1983*P0.05*随着随着2型糖尿病的进展，胰高糖素对低血糖的反应下降型糖尿病的进展，胰高糖素对低血糖的反应下降020406080100
3、胰高糖素(pg/ml)非糖尿病对照组n=15使用OAD治疗的2型糖尿病n=7使用胰岛素治疗的2型糖尿病n=6血浆葡萄糖2.5mM时的胰高糖素反应Diabetes.2002;51(3):724-33*P=0.0252*胰岛素诱发的低血糖胰岛素诱发的低血糖IV IV 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.胰高血糖素胰高血糖素门脉胰岛素门脉胰岛素细胞对低血糖的反应在一定程度上取决于细胞对低血糖的反应在一定程
4、度上取决于细胞的功能细胞的功能内源性胰岛素分泌决定胰高血糖素反应内源性胰岛素分泌决定胰高血糖素反应01234567血糖血糖 2.5mM时时的的肾肾上腺素上腺素(nM)0510152025303540血糖血糖 2.5mM时时的症状的症状评评分分前前 后后前前 后后*健康志愿者低糖钳夹2.5mM相隔相隔1天测定的反应天测定的反应Diabetes.1991 Feb;40(2):223-6先前先前1次低血糖发作对肾上腺素反应的影响次低血糖发作对肾上腺素反应的影响*P0.05*P0.01严格血糖控制对严格血糖控制对2型糖尿病低血糖时肾上腺素型糖尿病低血糖时肾上腺素反应的影响反应的影响2345血浆葡萄糖(
5、mmol/l)出现明显肾上腺素反应的血糖阈值2型糖尿病患者型糖尿病患者非糖尿病非糖尿病对照组对照组血糖控制差时严格控制后Diabetes Care.1998;21(2):283-90.强化血糖控制可强化血糖控制可增加增加重度低血糖发生率重度低血糖发生率1.UKPDS Group.Lancet 1998;352:83753;2.Patel et al;ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med 2008;358:256072;3.Gerstein et al;ACCORD Group.N Engl J Med 2008;358:254559;4.Duckwo
6、rth et al.N Engl J Med 2009;360:12939*这些试验中强化控制血糖的定义不同。降糖试验中需要任何帮助的低血糖。Conv,常规治疗;gly,格列本脲;HR,风险比;ins,胰岛素;int,强化治疗;std,标准治疗Conv Gly InsStd IntStd IntStd IntUKPDS1ADVANCE2ACCORD3VADT4 重度低血糖事件发生率重度低血糖事件发生率 (/100患者患者/年年)P0.001Vs 常规治疗P0.001P0.001P=0.001HbA1c7.9 7.1 7.27.3 6.57.5 6.48.4 6.9DCCT和和UKPDS:强强化
7、血糖治化血糖治疗疗与低血糖与低血糖发发生的生的风险风险UKPDS(2UKPDS(2型糖尿病型糖尿病)1.DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-2861.DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286；2.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.2.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.DCCT(1DCCT(1型糖尿病型糖尿病)发生发生1 1次或次或1 1次以上严重低血糖次以上严重低血糖的患者比例（的患者比例（%）5 54 43
8、32 21 10 00 03 36 69 912121515随机化后时间（年）随机化后时间（年）强化组强化组常规组常规组研究期间研究期间HbAHbA1C 1C 水平水平(%)(%)10010080806060404020200 05 56 67 78 89 9 1010 1111 1212 1313 1414低血糖发作次数低血糖发作次数/100/100 病人年病人年强化组强化组常规组常规组 糖尿病病程长糖尿病病程长 严格血糖控制严格血糖控制 睡眠睡眠 锻炼锻炼(药物药物 非选择性非选择性 受体阻滞剂受体阻滞剂,酒精酒精)什么因素导致反调节防御反应受损和对低什么因素导致反调节防御反应受损和对低血
9、糖无感知血糖无感知?睡眠是反调节反应受损和低血糖无感知的睡眠是反调节反应受损和低血糖无感知的原因之一原因之一 睡眠降低了:肾上腺素反应 低血糖过程中的觉醒Jones et al,N Engl J Med 1998Banarer et al,Diabetes 2003 仰卧位姿势 减弱低血糖时的症状和肾上腺素反应Hirsch et al,Clin Sci 1992机制未明锻炼是导致机体对后续低血糖时交感肾上锻炼是导致机体对后续低血糖时交感肾上腺反应减弱的原因之一腺反应减弱的原因之一 既往的体育锻炼降低了机体对后续低血糖发作的反调节反应，减少了自主神经症状（但不包括脑低血糖症状）Galassett
10、i et al,Am J Physiol 2001McGregor et al,Diabetes 2002 机制未明使用胰岛素治疗的使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者低血糖发生型糖尿病患者低血糖发生率较率较1型糖尿病患者低型糖尿病患者低00.20.40.60.81.01.2Ins Rx Type 2Type 1每名患者年严重低血糖事件数1月余的预计记录;94 名1型糖尿病,173名使用胰岛素的2型糖尿病Donnelly LA et al.Diabetic Med 2005 1 1型糖尿病型糖尿病 使用胰岛素的使用胰岛素的2 2型糖尿病型糖尿病2型糖尿病强化胰岛素治疗期间的型糖尿病强化胰岛素治疗期间
11、的低血糖事件较低血糖事件较1型糖尿病少型糖尿病少每100人年的事件发生数Okubo et al 1995Abraira et al 1995Saudek et al1996DCCT 1993Lancet.2000;356(9246):1946-7为什么为什么2型糖尿病胰岛素强化治疗的低血型糖尿病胰岛素强化治疗的低血糖发生率较糖发生率较1型糖尿病少型糖尿病少 虽然胰高糖素反应受损，但是儿茶酚胺反应通常不受影响虽然胰高糖素反应受损，但是儿茶酚胺反应通常不受影响 2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗型糖尿病患者存在胰岛素抵抗 2型糖尿病患者存在残余的型糖尿病患者存在残余的细胞功能，可以调节自身胰岛细胞功能，
12、可以调节自身胰岛素分泌量素分泌量 2型糖尿病患者较少接受胰岛素强化治疗，所以重度低血糖型糖尿病患者较少接受胰岛素强化治疗，所以重度低血糖的发生风险较低，发生未察觉低血糖的可能性较低的发生风险较低，发生未察觉低血糖的可能性较低Lancet.2000;356(9246):1946-7内容概要 2型糖尿病中的低血糖流行病学病理生理学 与1型糖尿病相比的异同 低血糖致死的可能机制 低血糖与死亡风险的再思考低血糖对心血管的病理生理学影响低血糖对心血管的病理生理学影响Desouza et al.Diabetes Care 2010;33:138994CRP,C反应蛋白;IL-6,白细胞介素 6;VEGF,
13、血管内皮生长因子低血糖致死的可能机制低血糖致死的可能机制 由于心脏复极异常导致高危患者(缺血性心脏病，心脏自主神经病变)心律失常 血栓形成趋势增加/血栓溶解减少 儿茶酚胺导致的心血管改变心率增加无症状性心肌缺血心绞痛和心肌梗死Desouza et al.Diabetes Care 2010;33:138994充分证据显示充分证据显示1型糖尿病低血糖与猝死有关型糖尿病低血糖与猝死有关 Malins,1968 Tattersall and Gill,1991 Borch-Johnsen and Helwig-Larsen,1993 Sartor and Dahlquist,1995 Thordar
14、son and Svik,1995 Svik and Thordarson,1999 Ramsli et al.,2004 Twigg et al.,2008低血糖致死的可能机制低血糖致死的可能机制 由于心脏复极异常导致高危患者（缺血性心脏病，心脏自主神经病变）心律失常Robinson RT et al.Diabetes.2003 Jun;52(6):1469-74.低低血血糖糖低血钾低血钾交感交感神经神经活性活性增加增加心心肌肌复复极极化化异异常常QT间间期延期延长长QT离散离散度增度增加加心律失常心律失常猝死（心肌梗死等）猝死（心肌梗死等）同一名糖尿病患者在两种不同情况下的同一名糖尿病患者
15、在两种不同情况下的非卧床心电图监测情况非卧床心电图监测情况(12.9mmol/l)(9.6)(11.2)(13.5)(13.8)(10.2)(5.1mmol/l)(2.2)(2.0)(3.8)(10.2)IIIRobinson RT et al.Diabetes.2003 Jun;52(6):1469-74.在在2型糖尿病患者中，有低血糖事件的患者发生急性型糖尿病患者中，有低血糖事件的患者发生急性心血管事件的可能性比无低血糖事件的患者高心血管事件的可能性比无低血糖事件的患者高79%Johnston et al.Diabetes Care 2011;34:116470 风险比 评价期间出现的 低
16、血糖事件 年龄65+vs.18-34 岁 年龄55-64 vs.18-34 岁 年龄45-54 vs.18-34 岁 年龄35-44 vs.18-34 岁 男性 vs.女性 周围血管病 慢性肾脏病 糖尿病周围神经病变 糖尿病视网膜病变 既往心血管事件风险增加 一项回顾性、观察性研究一项回顾性、观察性研究(n=860,845)评价低血糖事件和急性心血管事件之间的相关性评价低血糖事件和急性心血管事件之间的相关性3.1%的患者在评价期间（的患者在评价期间（1年）曾有低血糖事件年）曾有低血糖事件 内容概要 2型糖尿病中的低血糖流行病学病理生理学 与1型糖尿病相比的异同 低血糖致死的可能机制 低血糖与死
17、亡风险的再思考“ACCORD试验中观察试验中观察到强化治疗组相对死到强化治疗组相对死亡风险增加不能用研亡风险增加不能用研究中出现的严重低血究中出现的严重低血糖解释糖解释”BMJ.2010;340:b4909死亡率增加是由于低血糖吗死亡率增加是由于低血糖吗?ACCORD试验研究者的观点试验研究者的观点00.5124 强化组强化组 常规组常规组HR 2.30(1.46,3.65)死亡率死亡率%ACCORD严重低血糖和死亡风险的关系严重低血糖和死亡风险的关系1 次或多次严重低血糖发作无严重低血糖HR 1.4195%CI(1.03,1.93)BMJ.2010;340:b4909026 强化组强化组 常
18、规组常规组死亡率死亡率%ADVANCE严重低血糖和死亡风险的关系严重低血糖和死亡风险的关系1 次或多次严重低血糖发作无严重低血糖N Eng J Med 2010;363:1410-84无严重低血糖无严重低血糖HR 0.93(0.82,1.06)1次严重低血糖次严重低血糖HR 0.67(0.37,1.21)从基础到临床从基础到临床-强化治疗中全因死亡率的增强化治疗中全因死亡率的增加不能完全归咎于低血糖加不能完全归咎于低血糖风险比(95%CI)0.512ADVANCEUKPDS0.92(0.78,1.10)0.93(0.82,1.05)有利于强化血糖控制有利于常规血糖控制风险比(95%CI)1.0
19、9(0.81,1.47)VADT1.28(1.06,1.54)ACCORDDiabetes Res Clin Pract.2009;86:S57-62强化治疗过程中死亡率增加的可能原因强化治疗过程中死亡率增加的可能原因特定药物特定药物体重增加体重增加低血糖低血糖一些重要因素影响对结果的解读：一些重要因素影响对结果的解读：严重低血糖发作反映了交感肾上腺反应缺陷严重低血糖发作反映了交感肾上腺反应缺陷偶尔发作低血糖更容易产生强烈的交感肾上腺反应，偶尔发作低血糖更容易产生强烈的交感肾上腺反应，该反应可能更加该反应可能更加 有致病性有致病性，而，而ACCORD 和其他和其他胰岛素强化研究通常并不系统记录
20、这类事件胰岛素强化研究通常并不系统记录这类事件为何低血糖对未强化治疗的患者更危险为何低血糖对未强化治疗的患者更危险?轻微轻微低血糖的代价和负担低血糖的代价和负担 在美国、英国和德国进行互联网调查 N=6756名应答者报告患有糖尿病 目的：调查在工作和非工作时间以及夜间发作的非重度低血糖对患者工作效率和糖尿病自我管理的影响Brod et al.Value in Health 2011;14(5):66571目的和研究概述目的和研究概述轻微轻微低血糖的代价和负担低血糖的代价和负担 焦虑增加 担心再次出现低血糖事件而降低血糖控制标准 生活质量降低和需要改变生活方式（如减少驾驶）Brod et al.
21、Value in Health 2011;14(5):66571健康情况下降健康情况下降 平均生产力丧失是2300美元/人/年 发生一次夜间低血糖后:23%上班迟到/不上班；32%错过会议/未按时完成任务；工作时间减少15小时生产力下降生产力下降血糖监测次数增加：低血糖后7天内额外监测血糖5.6次发作低血糖后，25%的人联系了医疗服务提供者治疗成本增加治疗成本增加重度低血糖经常需要入院和住院治疗重度低血糖经常需要入院和住院治疗每年需要医院服务的严重事件百分比Leese et al.Diabetes Care 2003;26:117680根据8655名糖尿病患者出现的244次事件 救护车救护车急
22、诊急诊 入院入院 91%63%21%对于使用胰岛素治疗的糖尿病患者而言，对于使用胰岛素治疗的糖尿病患者而言，低血糖的管理相当于支出成本的一个重大部分低血糖的管理相当于支出成本的一个重大部分每月个人用于糖尿病治疗的费用支出每月个人用于糖尿病治疗的费用支出Harris et al.Can J Diabetes 2007;31(1):2533年费用（加元）年费用（加元）占总体的比例占总体的比例(%)胰岛素胰岛素127.3815.8血糖监测试纸血糖监测试纸316.5139.2注射器注射器/针头针头94.5811.7泵装置泵装置(泵使用者泵使用者)31.083.9口服药口服药26.473.3低血糖治疗低
23、血糖治疗210.7126.1总体总体806.73总总 结结 证据表明低血糖很可能增加患者的死亡率证据表明低血糖很可能增加患者的死亡率 由于生理保护反应减弱和反调节反应缺陷，由于生理保护反应减弱和反调节反应缺陷，2型糖尿病随型糖尿病随病程延长更易发生低血糖病程延长更易发生低血糖 低血糖通过不同的机制导致猝死低血糖通过不同的机制导致猝死 对于低血糖高风险人群，我们应该考虑适当放宽强化血糖对于低血糖高风险人群，我们应该考虑适当放宽强化血糖控制目标或采用一些较少引起低血糖的治疗方案控制目标或采用一些较少引起低血糖的治疗方案 针对患者特点选择合适的治疗方案，减少低血糖的发生成针对患者特点选择合适的治疗方案，减少低血糖的发生成为临床医生需要关注的重点为临床医生需要关注的重点
