1、重症感染脓毒血症脓毒血症和脓毒血症休克概念脓毒血症和脓毒血症患者动力学PK和药效学PD变化脓毒血症和脓毒血症休克患者PK和PD变化在药物治疗中关注点主要内容主要内容引言引言v重度脓毒血症和脓毒血症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一个特别受关注的问题v重度脓毒血症和脓毒血症休克各种病理生理的状态可能已经改变了药物的PK运行状况.v重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康志愿者vICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同脓毒血症和脓毒血症休克概念（一）脓毒血症和脓毒血症休克概念（一）定义定义v脓毒血症定义：脓毒血症是病原体与宿主免疫系统、炎症反脓毒血症定
2、义：脓毒血症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合症。临床综合症。vSepsis=Sepsis=感染感染+SIRS+SIRSvSevere sepsis=Sepsis+Severe sepsis=Sepsis+急性器官功能不全急性器官功能不全vSeptic shock=Severe sepsis+Septic shock=Severe sepsis+液体复苏难以纠正的低血压液体复苏难以纠正的低血压vMODS=MODS=超过一个器官的机能障碍超过一个器官的机能障碍 诊断不需要阳性的血培养结果诊
3、断不需要阳性的血培养结果 全身炎症反应综合症全身炎症反应综合症(SIRS):(SIRS):n体温体温 38 38 或或 36;90 90 次次/min;/min;n呼吸频率呼吸频率 20 20 次次/min/min 或或PaCO2 32 mm Hg PaCO2 12 12 10109 9/L /L 或或 4 10%10%。符合以上符合以上2 2项项脓毒血症和脓毒血症休克概念（二）脓毒血症和脓毒血症休克概念（二）全身炎症综合症全身炎症综合症Sepsis SyndromeSystemic inflammatory response Syndrome(SIRS)系统性炎症反应综合征系统性炎症反应综合
4、征Sepsis脓毒症脓毒症Bacteremia(fungemia)菌血症菌血症Severe sepsis严重脓毒症严重脓毒症Septic shock脓毒性休克脓毒性休克Multiple organ dysfunction syndrome（MODS）多器官功能障碍多器官功能障碍脓毒血症和脓毒血症休克概念（三）脓毒血症和脓毒血症休克概念（三）具有血液动力学改变，可分为下列二种状态高动力学阶段具有高心输出量，低肺动脉契压，低周围血管阻抗等特征低动力学阶段低心输出量，增高全身血管阻抗特征脓毒血症和脓毒血症休克概念（四）脓毒血症和脓毒血症休克概念（四）特点特点治疗感染提供血液动力学和呼吸支持清除致病病
5、原体药物治疗，包括抗微生物药物，正性肌力和血管收缩药，麻醉剂，镇痛剂和镇静剂，并使应用药物在靶组织达到安全有效浓度应实行个体化治疗脓毒血症和脓毒血症休克概念（五）脓毒血症和脓毒血症休克概念（五）处理原则处理原则Roberts JA,et al.对水溶性抗生素有较大的影响lactams、glycopeptides、aminoglycosides。ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同Therapeutic drug monitoring of betalactams in critically ill patients:proof of concept脓毒血症
6、和脓毒血症休克患者PK变化（十一）代谢变化（四）对低抽提率药物代谢影响Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324以上八点因素在脓毒血症和脓毒血症患者休克时可发生变化，从而影响分布容积脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（一）吸收变化从六个方面影响药物吸收，叙述如下中图普遍出现抗生素的Vd增大和较低的抗生素浓度；2010;36:332-339ICU重症感染急性肾衰发生率为1533%，导致原型药物和代谢物积累Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十）代谢变化（三）对高抽提率药物代谢影响脓毒血症和脓毒血症休克患
7、者PK变化（二）分布变化（一）影响药物分布基本因素药物分布速率和分布量取决于下列各项因素Sepsis=感染+SIRS感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因，与细菌毒素反应和自身毒素的损害有关；有时间依赖性的浓度依赖型抗生素 伴中等度至延长的持续效应E=(cacv)/ca=cl/QH=fu*Clint/(QH+fu*Clint)靶组织游离药物浓度，此浓度将受到患者PK特点决定药物固有效应终端器官敏感性脓毒血症和脓毒血症休克患者药动学特征及作用部位药物浓度效应和终端受体敏感性三者关系脓毒血症和脓毒血症休克概念（六）脓毒血症和脓毒血症休克概念（六）影响药理学效应因素影响药理学效应因素按照理化溶解特
8、性按照理化溶解特性 水溶性抗生素水溶性抗生素优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度内不能通过渗透到达有效的浓度.分布容积（分布容积（volume of distribution，Vd)等于细胞外水，通等于细胞外水，通常符合分布于常符合分布于0.1 L/kg 和和 0.3 L/kg 之间之间 脂溶性抗生素脂溶性抗生素能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织脂溶性抗生素脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的
9、量通常与总体重成比例体重成比例Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324抗生素按照理化溶解特性分类及特性抗生素按照理化溶解特性分类及特性 循环障碍，肌肉、皮肤和内脏器官灌注下降局部血流调节障碍内脏静脉淤血，大多数骨骼肌和皮肤血管阻力降低，特别是高心排时内脏血流量降低，由此造成血流损伤部位药物吸收减慢或不完全，故不宜用非血管外给药，宜采用血管内给药心衰引起前血流减少（降低器官灌注）及肠循环背压力增加（静脉充血）使肠道药物吸收减少低蛋
10、白血症引起组织水肿，恶化肠血流灌注，药物吸收更受干扰影响内分泌胰腺功能，PH值下降可影响药物吸收程度和吸收量肝功能受损，可见有广泛首过作用药物，吸收好药物吸收量增加，生物利用度增高 以上六大方面影响无完整数据，但可推测其潜在影响脓毒血症和脓毒血症休克患者脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（一）变化（一）吸收变化吸收变化从六个方面影响药物吸收，叙述如下从六个方面影响药物吸收，叙述如下心输出量区域血流药物对组织膜渗透性药物对血和组织相对分布能力药物对血和组织结合力组织中量药物脂溶性和解离度环境PH值，药物Pka以上八点因素在脓毒血症和脓毒血症患者休克时可发生变化，从而影响分布容积以上八点因素在脓毒
11、血症和脓毒血症患者休克时可发生变化，从而影响分布容积脓毒血症和脓毒血症休克患者脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（二）变化（二）分布变化（一）分布变化（一）影响药物分布基本因素影响药物分布基本因素药物分布速率和分布量取决于下列各项因素药物分布速率和分布量取决于下列各项因素脓毒血症和脓毒血症休克患者脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（三）变化（三）分布变化（二）分布变化（二）组织灌注变化对分布影响组织灌注变化对分布影响v血流再分配血流从较少重要生命器官诸如肠肾分配至较多重要器官心脑。这时，采用IV给药方式特别是推注方式，这将增加药物在心脑分布比例，对于高脂溶药物中枢神经系统效应增加v微循环血流分
12、配障碍，损害组织灌注，产生药物分布障碍。例如庆大霉素小血管中浓度远低于体循环中药物浓度，损伤清除感染能力，因此需提高血清浓度，但需平衡毒副作用脓毒血症和脓毒血症休克患者脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（四）变化（四）分布变化（三）分布变化（三）组织膜穿透力变化对分布影响组织膜穿透力变化对分布影响v体循环血管内皮损伤，出现第三房室影响分布对分布容积低的药物更明显，例如庆大霉素v其它组织血管内皮损伤例如血脑屏障变化可增加药物血脑屏障穿透率，对于亲水性抗菌药物具有临床意义右图ICU患者中呈现PK的改变，可能改变了抗生素中细菌的暴露；重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，
13、对铜绿假单胞菌或MIC值更高细菌血药浓度不足Critical Care 2011,15:R206脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十一）代谢变化（四）对低抽提率药物代谢影响在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，50.Sepsis Syndrome时间依赖型抗生素减剂量，不减次数；重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或MIC值更高细菌血药浓度不足MODS时对抗生素PK的影响QH=通过肝血流反应输送至肝药量循环障碍，肌肉、皮肤和内脏器官灌注下降高动力相阶段增加肝血流药物清除增加脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（六）分布变化（五）
14、体重和组织重量变化对分布影响肝灌注降低，降低高抽提率药物清除对抗生素PK/PD的影响因素药物治疗，包括抗微生物药物，正性肌力和血管收缩药，麻醉剂，镇痛剂和镇静剂，并使应用药物在靶组织达到安全有效浓度应实行个体化治疗右图ICU患者中呈现PK的改变，可能改变了抗生素中细菌的暴露；脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十二）代谢变化（五）对中抽提率药物代谢影响对水溶性抗生素有较大的影响lactams、glycopeptides、aminoglycosides。中图普遍出现抗生素的Vd增大和较低的抗生素浓度；脓毒血症和脓毒血症休克患者脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（五）变化（五）分布变化（四）分布变
15、化（四）蛋白结合率变化对分布影响蛋白结合率变化对分布影响v急性反应蛋白增高1酸性糖蛋白增高，血浆中未结合药物比例下降，分布容积下降，对于碱性药物应予关注，例如Alfontanil.v血清白蛋白水平下降，可造成游离药物比例增高，分布容积增大，抗生素分布和清除增加v白蛋白分子构型变化在肾衰时较多见，造成酸性药物与白蛋白结合下降v内源性废物竞争结合，造成游离药物增多v故此时对治疗窗窄的抗菌药物应监测总血药浓度及游离药物浓度脓毒血症和脓毒血症休克患者脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（六）变化（六）分布变化（五）分布变化（五）体重和组织重量变化对分布影响体重和组织重量变化对分布影响v体液滞留和复苏，液
16、体补给，增加分布容积，使靶组织抗菌药物浓度下降v组织容积变化由于瘦肉体重和体内脂肪变化引起，使分布容积变化，产生低灌注，末梢药物浓度下降脓毒血症和脓毒血症休克患者脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（七）变化（七）分布变化（六）分布变化（六）组织组织PH值变化对分布影响值变化对分布影响v组织PH值变化可改变药物解离度，因只有未解离分子可穿透细胞膜PH值降低，使弱酸性药物解离度下降，增强分布PH值增高，使弱碱性药物解离度下降，增高分布脓毒血症和脓毒血症休克患者脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（八）变化（八）代谢变化（一）代谢变化（一）v体内药物主要代谢器官为肝，重症感染患者中50%患者可有肝功能
17、不全，故可影响药物代谢v代谢变化可按药物在肝脏代谢程度差异分为下例三种情况v对高抽提率药物影响v对中抽提率药物影响v对低抽提率药物影响脓毒血症和脓毒血症休克患者脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（九）变化（九）代谢变化（二）代谢变化（二）几个有关肝代谢概念基本名词几个有关肝代谢概念基本名词 v肝清除率vClH=QH*fu*Clint/(QH+fu*Clint)vQH=通过肝血流反应输送至肝药量vClint肝酶固有清除率vFu未结合药物比例v肝抽提率E指药物肝清除对血流比例vE=(cacv)/ca=cl/QH=fu*Clint/(QH+fu*Clint)vCa指混合门静脉和肝动脉药物浓度vCv指
18、门静脉药物浓度vE范围01.0v0指无肝代谢 1.0指肝清除率=肝血流，即1.5L/分v肝抽屉率分级(指每通过一次肝脏）v高抽提率 E0.7v低抽提率QHv肝灌注降低，降低高抽提率药物清除v高动力相阶段增加肝血流药物清除增加v低动力相阶段降低肝血流药物清除下降v微循环障碍降低药物供给至肝细胞，导致药物清除下降v机械辅助通气影响降低肝血流，降低高抽提率药物清除率v低蛋白影响游离药物比例变化可影响药效v 例如高抽提高蛋白结合丙泊芬，其游离药物浓度在低蛋白血症时可增加50%，从而影响药效脓毒血症和脓毒血症休克患者脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十一）变化（十一）代谢变化（四）代谢变化（四）对低抽
19、提率药物代谢影响对低抽提率药物代谢影响 v特点fu*Clint 4 MIC(%)的均值部分药物在肾受损时可通过代谢途经清除，例如环丙沙星3 L/kg 之间Tulien Textoris,et al.Critical Care 2010;14(4):126-135浓度依赖型抗生素减次数，不减剂量。如果条件容许，对重症患者使用 8、12、或24小时的尿 CrCL估计GFR或许更佳。对水溶性抗生素有较大的影响lactams、glycopeptides、aminoglycosides。Critical Care 2010,14:R126特点fu*ClintMIC的减少相联系。的减少相联系。Joao G
20、oncalves-Pereira,et al.Critical Care 2011,15:R206 ICU患者脓毒症时不同患者脓毒症时不同内酰胺抗生素内酰胺抗生素 Vd的不均一性变化的不均一性变化空心圈健康自愿者的空心圈健康自愿者的Vd；实心方块；实心方块57项研究的项研究的Vd平均值；实线平均值；实线57项研究项研究Vd的平均值分布范围。的平均值分布范围。Joao Goncalves-Pereira,et al.Critical Care 2011,15:R206 重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK的影响的影响Marta Ulldemolins et al.CH
21、EST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324Therapeutic drug monitoring of betalactams in critically ill patients:proof of concept 内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物浓度检测概念的证明浓度检测概念的证明Roberts JA,et al.Int J Antimicrob Agents.2010;36:332-339Therapeutic drug monitoring
22、 of betalactams in critically ill patients:proof of concept 在脓毒症的开始阶段，在脓毒症的开始阶段，Vd和和CL通常增加，抗生素剂量必须通常增加，抗生素剂量必须调整调整通过对危重患者，包括通过对危重患者，包括MODS的的b lactam抗生素的治疗监抗生素的治疗监控控(TDM)发现发现在治疗的开始阶段，在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治疗的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，浓度，50.4%的患者需要增加剂量，的患者需要增加剂量，23.7%需要减少需要减少Roberts JA,et al.Int J Antimicro
23、b Agents.2010;36:332-339Insufficient lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足Taccone et al.Critical Care 2010,14:R126内酰胺类药物推荐剂量在内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群严重感染人群 是否足量？是否足量？ICU重症感染人群重症感染人群(严重脓毒症和感染性休克严重脓毒症和感染性休克)体内状态与普通患体内状态与普通患者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化
24、者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化纳入比利时纳入比利时4家家ICU80例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进行连续血药浓度监测，研究如下四种行连续血药浓度监测，研究如下四种内酰胺类药物内酰胺类药物观测指标观测指标血药浓度血药浓度4倍铜绿假单胞菌倍铜绿假单胞菌MIC的时间比例的时间比例(T 4 MIC(%)药物是否足量判断标准药物是否足量判断标准T 4 MIC(%)是否达到理论要求是否达到理论要求哌拉西林哌拉西林他唑巴坦他唑巴坦头孢吡头孢吡肟肟美罗培美罗培南南头孢他头孢他啶啶结果除美罗培南外，其余药物剂量均不足结果除美罗培南外，其余药物剂量均不足美罗培南美罗
25、培南(n=16)头孢他啶头孢他啶(n=18)头孢吡肟头孢吡肟(n=19)哌拉西林他唑哌拉西林他唑巴坦巴坦(n=27)首剂标准剂量1g2g2g4.5g理论要求的T 4 MIC(%)40%70%70%50%实际T 4 MIC(%)的均值57%45%34%33%达标患者数(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否达标重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或准剂量后，对铜绿假单胞菌或MIC值更高细菌血药浓度不足值更高细菌血药浓度不足美罗培南标准剂量使用后，美罗培南标准剂量使用后，T 4
26、 MIC(%)均值高于理论要求，使均值高于理论要求，使75%患者达标患者达标液体改变对抗生素液体改变对抗生素PK特性的影响特性的影响药物肾清除包括滤过，排泄，重吸收三过程重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK的影响ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同血清白蛋白水平下降，可造成游离药物比例增高，分布容积增大，抗生素分布和清除增加CHEST 2011;139:1210 1220重度脓毒症和脓毒症休克时抗生素的最初优化剂量Marta Ulldemolins et al.Tulien Textoris,et al.内源性废物竞争结合，造成游离药物增多具有血液动力学改变
27、，可分为下列二种状态实际T 4 MIC(%)的均值Taccone et al.脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（六）分布变化（五）体重和组织重量变化对分布影响Sepsis=感染+SIRS脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（四）分布变化（三）组织膜穿透力变化对分布影响Tulien Textoris,et al.高动力相阶段增加肝血流药物清除增加脓毒血症和脓毒血症休克概念 液体改变对抗生素液体改变对抗生素PK特征的影响特征的影响根据肾功能，推荐肾排除抗生素的使用剂量根据肾功能，推荐肾排除抗生素的使用剂量CRRT时常用抗生素的推荐剂量时常用抗生素的推荐剂量MODS时对抗生素时对抗生素PK的影响的影
28、响重度脓毒症和脓毒症休克时重度脓毒症和脓毒症休克时抗生素的最初优化剂量抗生素的最初优化剂量按照抗生素的按照抗生素的杀菌方式分类杀菌方式分类浓度依赖型抗生素伴延长的持续效应浓度依赖型抗生素伴延长的持续效应氨基糖甙类氨基糖甙类 喹诺酮类喹诺酮类PK/PD参数与参数与 AUC024/MIC 或或 Cmax/MIC相关相关时间依赖型时间依赖型 抗生素不伴持续效应抗生素不伴持续效应内酰胺酶类内酰胺酶类PK/PD参数与参数与MIC上的时间上的时间(TMIC)相关相关有时间依赖性的浓度依赖型抗生素有时间依赖性的浓度依赖型抗生素 伴中等伴中等度至延长的持续效应度至延长的持续效应大环内酯类大环内酯类 氮杂内酯类
29、氮杂内酯类 克林霉素克林霉素 四环素四环素类类 糖肽类糖肽类 噁唑烷酮类噁唑烷酮类 PK/PD参数与参数与 AUC/MIC比值相关比值相关Craig,4th ISAAR,Seoul 2003抗生素的最初负荷剂量抗生素的最初负荷剂量最初最初24h首次剂量负荷剂量首次剂量负荷剂量(LD)单独依赖于药物的单独依赖于药物的Vd(LD=VdCt（目标药物浓度）（目标药物浓度）)，与肝、肾功能无关，应该高于，与肝、肾功能无关，应该高于常规的标准剂量；常规的标准剂量；出现稀释效应或第三间隙现象毛细血管渗漏和液体复苏，使出现稀释效应或第三间隙现象毛细血管渗漏和液体复苏，使细胞外液容积扩大，扩大了抗生素的细胞外
30、液容积扩大，扩大了抗生素的Vd和和CL，出现稀释效，出现稀释效应或第三间隙现象，当使用标准抗生素应或第三间隙现象，当使用标准抗生素LD时，时，Ct可能被减可能被减少；少；对水溶性抗生素有较大的影响对水溶性抗生素有较大的影响lactams、glycopeptides、aminoglycosides。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324重度脓毒症和脓毒症休克抗生素重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量的最佳维持剂量必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；时间依赖型抗生素减剂量，不减次数；时间依赖型抗生素减剂量，不减次数；浓度依赖型抗生素减次数，不减剂量。浓度依赖型抗生素减次数，不减剂量。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
