1、June 2009 Yung-Feng Liao1關於老年癡呆症的一些統計數字v中老年人最常見的失智症:65歲以上約有13%而85歲以上則約有50%會得老年癡呆症v美國境內約有520萬的老年癡呆症患者(2008)v據估 到西元2050年時 65歲以上會有近25%亦即會有近11001600萬的美國人得老年癡呆症 v西元2005年時 美國政府支出近1120億美元於老年癡呆症患者的醫療補助v西元2002年時 美國企業也支出近365億美元於提供老年癡呆症患者的各項協助v西元2002年會計年度中 美國政府提供近6億美元的研究經費支持老年癡呆症的相關研究v大部分老年癡呆症患者屬散發型 只有約10%左右的患
2、者為遺傳性疾病June 2009 Yung-Feng Liao2失智症的流病統計v50-60%的失智症病例屬老年癡呆症v失智症在60-64歲當中的好發率小於1%可是到了85歲以上時其好發率可達到於24-33%v約有近60%失智症的患者居住於開發中國家v在西元2001年時統計發現全球有超過2400萬的 失智症患者 若以每20年患者會加倍來估算 則到西元2040年時就會有超過八千萬的失智症患者June 2009 Yung-Feng Liao3老年癡呆症會造成腦部負責語文學習與記憶功能的區域萎縮同時造成細胞能量代謝功能退化正常的腦老年癡呆症的腦葡萄糖分子葡萄糖分子正電子發射斷層掃描正電子發射斷層掃描
3、June 2009 Yung-Feng Liao4老年癡呆症主要的臨床症狀v於西元1906年由德國醫生Alois Alzheimer首先在一位年約五十多歲的婦女診斷出此病,當時對症狀之描述依然可被現今醫界引用v漸進式的記憶功能退化v語文認知功能障礙v易產生社交與行為偏差,e.g.焦譟不安,幻覺v漸進式的言語功能退化v通常病人的警覺性、感官及運動協調功能尚未被影響到v惟疾病末期時,會因神經退化區域擴大,造成如運動協調性及體姿步態等運動功能也受損,導致有些病人亦會表現如帕金森式症般的病徵June 2009 Yung-Feng Liao5失智症十大警訊1.記憶衰退影響工作處理2.東西擺放雜亂無章3.
4、行為與情緒出現改變4.語言表達能力衰退5.對時間、地點毫無概念6.決策能力、警覺性大幅降低7.無法進行抽象思考8.個性劇變9.喪失創造能力10.對於原本熟悉的事務亦無法順利處理台灣失智症協會提供 http:/www.tada2002.org.tw/index_news.php?ncid=2&nc2id=16June 2009 Yung-Feng Liao6老年癡呆症患者腦部組織的主要神經病理特徵v老年斑塊Neuritic Plaquesv鬆散斑塊 Diffuse(Preamyloid)Plaquesv神經纖維糾結 Neurofibrillary Tanglesv凋萎的大腦皮質神經突Dystro
5、phic Cortical Neuritesv類澱粉蛋白微血管栓塞Amyloid MicroangiopathyJune 2009 Yung-Feng Liao7老年癡呆症患者腦部結構的主要病理特徵June 2009 Yung-Feng Liao8老年癡呆症患者腦部結構在細胞層次上的主要病理特徵之一：類澱粉斑塊(Amyloid Plaques)又稱老年斑塊(Neuritic Plaques)June 2009 Yung-Feng Liao9老年癡呆症患者腦部結構在細胞層次上的主要病理特徵之二：神經纖維糾結 Neurofibrillary TanglesJune 2009 Yung-Feng L
6、iao10老年斑塊 Neuritic Plaquesv老年癡呆症腦部最主要的病理特徵之一v主要是由類澱粉蛋白(amyloid-protein,A)於細胞外堆積形成 v其周圍常與伴隨著凋萎的神經突以及被激活的微膠細胞和星狀細胞(activated microglia and reactive astrocytes)v斑塊中的纖維化類澱粉蛋白大部份是由42個氨基酸長且親水性差的類澱粉蛋白(A42)所組成v親水性稍好且細胞產量較多的40個氨基酸長的類澱粉蛋白(A40)也會被群聚至富含A42的斑塊June 2009 Yung-Feng Liao11神經纖維糾結 Neurofibrillary Tang
7、lesv是由過度磷酸化的Tau蛋白所形成一種不屬於膜蛋白的異常大型胞內蛋白纖維,且常分佈於細胞核周圍.v被過度磷酸化的tau蛋白很容易自原本與之結合的微管蛋白束(microtubules)上剝離,而自身堆疊成不可溶的雙螺旋纖維(paired helical filaments,PHF).v已知有像是cdk5和GSK-3這等胞內的激酶(kinases)能磷酸化tau蛋白,所以這些激酶的活性若失去正常的調控就有可能會促使老年癡呆症患者腦部神經纖維糾結的產生.v而神經纖維糾結和老年斑塊的產生並無從屬關係.June 2009 Yung-Feng Liao12老年癡呆症的致病機轉:類澱粉蛋白假說(Amy
8、loid Hypothesis)APP,PS1,或PS2的基因突變A42產量增加A42寡聚作用並堆積於胞外成糜狀斑塊(diffuse plaques)A42寡聚分子(oligomers)干擾神經突觸(synapse)功能膠狀細胞及星狀細胞被活化漸進式地神經突觸及神經突(neurite)的功能障礙神經細胞離子通透失衡並過氧化物之傷害(oxidative injury)磷酸脢及去磷酸脢活性異常 神經纖維糾結蛋白累積神經細胞及神經突大規模地失能以致神經細胞死亡病造成神經傳導物短缺老年癡呆症及失智症老年癡呆症及失智症June 2009 Yung-Feng Liao13類澱粉蛋白(Amyloid-)的來
9、源:類澱粉蛋白前驅蛋白(Amyloid Precursor Protein,APP)NH2KPI1ATMCOOH18289671770中央研究院中央研究院 廖永豐廖永豐June 2009 Yung-Feng Liao14唐氏症(Downs syndrome):多一條第21號染色體的啟發 早發性老年癡呆症的典型神經病變 (即老年斑塊與神經纖維糾結)從一出生即大量產生A40與A42類澱粉蛋白 更凸顯A42類澱粉蛋白在腦部堆積,的確是引發老年癡呆症典型 神經病變的要件.染色體編號染色體編號發生突變之基因發生突變之基因 表現型表現型21b-APP mutations Production of all
10、 Ab peptides19ApoE4 polymorphism Density of Ab plaques Vascular deposits14Presenilin 1 mutations Production of Ab42 1Presenilin 2 mutations Production of Ab42家族遺傳性老年癡呆症的基因突變June 2009 Yung-Feng Liao15在與老年癡呆症有關的基因當中,有些基因的功能特別會影響到A的生成及代謝A2M A clearanceADAM9-secretaseADAM10-secretaseADAM17-secretaseAPH1
11、A-secretaseBACE1-secretaseBACE2-secretaseECE2A degradationIDEA/AICD degradationLRP1A clearanceNCSTN-secretaseNEPA degradationPEN2-secretasePLATA degradation(via plasmin)PLAUA degradation(via plasmin)PLGA degradation(via plasmin)June 2009 Yung-Feng Liao16與老年癡呆症致病有關的一些危險因子流病統計顯示：流病統計顯示：年齡女性有頭部創傷病史有中年高
12、血壓病史有中風病史頭圍小基因性因子：基因性因子：Apo-e4基因型SORL1基因型家族中有老年癡呆症病史生理性因子：生理性因子：甲狀腺功能衰退高血膽固醇糖尿病患者低血壓（舒張壓）血中homocysteine濃度過高June 2009 Yung-Feng Liao17利用利用PiB化合物標定患者腦部的類澱化合物標定患者腦部的類澱粉斑塊可顯著提升以粉斑塊可顯著提升以正電子發射斷正電子發射斷層掃描層掃描診斷老年癡呆症的可性度診斷老年癡呆症的可性度KlunkweJune 2009 Yung-Feng Liao18APPAbAICDb-APPsC99abggp3AICDa-APPsC83bg類澱粉前驅蛋
13、白被Secretases分解產生類澱粉蛋白的反應路徑以及與老年癡呆症致病機轉的相關性中央研究院中央研究院 廖永豐廖永豐June 2009 Yung-Feng Liao19在老年癡呆症中造成神經突觸失能之幾種可能不同的病理反應v不同程度的A聚合物可能經由以下反應造成各種不同的神經細胞死亡變異：減低神經突觸傳導效率扭曲神經軸突傳遞路徑神經樹突軸的萎縮活化膠狀細胞自由基的釋放免疫發炎之變異June 2009 Yung-Feng Liao20APPAbAICDb-APPsC99abggp3AICDa-APPsC83-Secretase在類澱粉前驅蛋白代謝及老年癡呆症致病機轉中所佔的地位中央研究院中央研
14、究院 廖永豐廖永豐June 2009 Yung-Feng Liao21多種預防與治療老年癡呆症的可行策略及其作用標的路徑的選擇中央研究院中央研究院 現代生物學現代生物學 廖永豐實驗室廖永豐實驗室 環境因子或遺傳因子或兩者結合所引起1類澱粉蛋白的製造,堆疊,與清除2過氧化反應異常鈣離子濃度及訊息失調3神經突觸功能異常4神經細胞可塑性及生長異常5神經纖維糾結產生及神經細胞死亡6降低致病風險的方法刺激腦力(1-6)運動(1-6)飲食控制(1-6)A疫苗接種(2)-及g-secretase抑制劑(2)脂肪調節劑(1,2,3,4)A疫苗接種(2)銅離子及鐵離子剃除(2,3,4)-及g-secretase
15、抑制劑(2)抗氧化劑及維生素B(2,3,4,6)抗發炎藥(2,3,4)神經生長因子(3,4,6)脂肪調節劑(1,2,3,4)乙醯膽鹼提昇劑(4)抗憂鬱藥(3,4,5)June 2009 Yung-Feng Liao22四種目前核可用於臨床治療老年癡呆症的藥物之特性DonepezilGalantamineRivastigmineMemantine輕中度AD輕中度AD輕中度AD中重度AD 乙醯膽鹼酯化酶抑制劑乙醯膽鹼酯化酶抑制劑乙醯膽鹼酯化酶抑制劑非競爭性NMDA接受器抑制劑70小時7-8小時1小時60-100小時122210 mg/day16-24 mg/day6-12 mg/day20 mg/dayJune 2009 Yung-Feng Liao23總結v更積極研發治療老年癡呆症的新藥v環境因素的刺激可減低發生老年癡呆症的風險v豐富的環境刺激甚至能促進老年癡呆症病灶的清除 v常運動 多動腦 有益於降低老年癡呆症的風險版權聲明頁版權聲明頁1版權聲明頁版權聲明頁2
