1、首次复发事件是脑转移首次复发事件是脑转移仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？三周方案：平均谷浓度约47.Cancer Treat Rev.Annu Rev Pharmacol Toxicol.“血脑屏障”放疗后“开屏”了-脑脊液（CSF)中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗？LANDSCAPE研究存在的问题曲妥珠单抗6mg/kg q3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天 q3wN Engl J Med 2005;353:1659-1672.Pivot X,et al.拉帕替尼1250mg/天+卡培他滨2000mg/m2/天，第1-14天，q3w究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？广州
2、预防“登革热”引发的思考观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？血脑屏障 vs 抗HER2靶向药物脑部血管IgG Fc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运80%的BM事件是发生在非脑转移时间后既往 WBRT 或SRS内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着gov Identifier:NCT00820222.4%75/1012MBC诊断时就有CNS转移一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发生生Musolino等进行回顾性研究，对1458例临床-期浸润型乳腺癌患者随访分析，曲妥珠单抗辅助治疗可显著延缓脑转移的发
3、生。为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？Mehta,A.I.,et al.Cancer Treat Rev.2013;39(3):261-269.CNS作为首次复发部位的发生率抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加9 ug/mL，峰浓度104ug/ml。78%的进展发生在 CNS，且中位CNS进展时间5.不论是早期，还是晚期HER2+乳腺癌的肿瘤负荷是BM事件的极其关键的影响因素-策略：降低肿瘤负荷（）SABCS 2007 Abstract 6049.曲妥珠按单抗最低有效浓度是10-20ug/ml第一次PD时还有其他病
4、灶观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组Gianni L,et al.什么是一个比较相对合适的评价指标？每3周(n=1701)lapatinib 1250 mg qdLancet Oncol 2013;14:6471内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着LANDSCAPE研究：一个单臂2期临床研究脑部血管IgG Fc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？目前能看到的证据是一些单臂前瞻性研究、病例分析以及回顾性分析。拉帕替尼1250mg/天+卡培他滨2000mg/m2/天，第1-14天，q3wAnnals of Oncology 17:935944,200
5、6减轻减轻HER2+乳腺癌的乳腺癌的肿瘤负荷肿瘤负荷抗抗-HER2治疗治疗抗抗HER2治疗应该尽早提供给治疗应该尽早提供给HER2+MBC患者，除非有使用禁忌。患者，除非有使用禁忌。2014年年解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受2014年对于诊断为脑转移时接受了标准的手术或放疗并正在接受含抗-HER2方案治疗的患者，如果没有全身性疾病（颅外如果没有全身性疾病（颅外病灶）进展，不应变更系统治疗方案病灶）进展，不应变更系统治疗方案。Am J Clin Oncol 2012;35:302306T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BMHER2阳性乳腺癌脑转移患者既往
6、 WBRT 或SRS内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着曲妥珠单抗会促进脑转移吗？CNS作为首次复发部位的发生率Gianni L,et al.Lancet Oncol 14:244-248,2013LANDSCAPE研究存在的问题Pivot X,et al.Lancet Oncol 2013;14:244-248.CNS转移作为首个DFS事件Cancer Treat Rev 2013;39:261-9.答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移峰浓度189ug/ml76=2.答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。Smith I,et al.Clinical
7、Trials.2011 May 1;117(9):1837-46曲妥珠单抗6mg/kg q3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天 q3wLANDSCAPE研究：一个单臂研究：一个单臂2期临床研究期临床研究X 2000 mg/m2 d1-14 3周方案周方案 lapatinib 1250 mg qdPatients18岁岁HER2+BM 10 mm 排除标准：可手术排除标准：可手术的脑转移病灶的脑转移病灶既往既往 WBRT 或或SRSN=45中位随访：中位随访：212 monthsCNS病灶病灶ORLancet Oncol 2013;14:6471CNS ORR 65.9%CNS病灶
8、有反应者PFS优于无反应者Lancet Oncol 2013;14:6471LANDSCAPE研究存在的问题研究存在的问题Lancet Oncol 2013;14:64718 mg/kg6 mg/kgAnnu Rev Pharmacol Toxicol.曲妥珠单抗6mg/kg q3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天 q3w(053213)曲妥珠按单抗最低有效浓度是10-20ug/mlClinicalTrials.降低肿瘤负荷-曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制血脑屏障通透性增高可以通过69000 蛋白质非蛋白质小分子药物容易通过（500)晚期HER2+乳腺癌发生率远高于早期乳腺癌（3
9、6.N Engl J Med 2005;353:1659-1672.HER2阳性乳腺癌脑转移患者Pivot X,et al.Pivot X,et al.仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？78%的进展发生在 CNS，且中位CNS进展时间5.gov Identifier:NCT00820222.既往 WBRT 或SRSPivot X,et al.Gianni L,et al.Musolino等进行回顾性研究，对1458例临床-期浸润型乳腺癌患者随访分析，曲妥珠单抗辅助治疗可显著延缓脑转移的发生。观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组Annals of Oncology 17:93594
10、4,2006抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加Pestalozzi BC,et al.任何时间CNS进展的发生率MBC诊断时n=75（19.脑部血管IgG Fc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.每3周(n=1701)Pivot X,et al.LANDSCAPE研究存在的问题Pivot X,et al.为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？Pivot X,et al.(053213)曲妥珠单抗会促进脑转移吗？既往蒽环类或紫杉烷治疗HER2+MBC患者HER2+乳腺癌脑转移的发生具有持续性无T组：首次非BM
11、转移者在发生颅外转移前死亡2011 May 1;117(9):1837-46答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？Lancet Oncol 2013;14:244-248.与HER2-乳腺癌相比，HER2+乳腺癌脑转移发生率高1倍左右Pivot X,et al.lapatinib 1250 mg qdgov Identifier:NCT00820222.Pivot X,et al.曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？“血脑屏障”放疗后“开屏”了-脑脊液（CSF)中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗？曲妥
12、珠单抗会延缓脑转移吗？究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？广州预防“登革热”引发的思考在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？答案：曲妥珠单抗可能是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加1978-1999年共10个乳腺癌临床研究-无T组颅外转移DFS事件基数远高于T组Lancet 2007;369:29-36.55)和至CNS转移时间，两组间无统计学差异曲妥珠单抗组：1703例Pestalozzi BC,et al.无T组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡曲妥珠单抗会延
13、缓脑转移吗？Lancet Oncol 2013;14:6471gov Identifier:NCT00820222.抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加无T组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡脑部血管IgG Fc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运该研究只统计了首发转移部位是脑转移的病例，并没有考虑其他部位转移后续发生的脑转移事件。曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？不论是早期，还是晚期HER2+乳腺癌的肿瘤负荷是BM事件的极其关键的影响因素-策略：降低肿瘤负荷（）T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BMlapatinib 1250 mg qdCancer Treat Rev 2013;39:261-9.血脑屏障 vs 抗HER2靶向药物第一次PD时仅有CNS复发曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率88(47%)（5.内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着曲妥珠单抗6mg/kg q3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天 q3w
