1、替比夫定对慢乙肝患者肾功能的影响徐潜 教授中日友好医院2肾小球滤过率（GFR)的临床意义SEB1430313HBV病毒导致肾脏损伤机制1.Bhimma R,Coovadia HM et al.Am J Nephrol 2004;24:198211 病毒介导细胞损伤 病毒抗原和宿主抗体免疫复合物的沉积 病毒介导特异性免疫效应机制导致肾脏损伤(如特异性T淋巴细胞或抗体)病毒诱导肾脏组织产生细胞因子、介质对肾脏损伤SEB1430313核苷类似物如ADV肾毒性导致肾脏损伤2.Cihlar et al.Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2001;20:641-8
2、一项旨在评价人尿酸盐转运蛋白(hOAT1)在抗病毒核苷酸类似物肾毒性作用的体外研究证实，核苷类似物如ADV的肾毒性可能通过作用近曲小管上皮细胞导致肾脏损伤阿德福韦酯阿德福韦酯替诺福韦替诺福韦12010080604020 012010080604020 011010010001101001000血药浓度(M)血药浓度(M)CC50=495120MEC50(HBV)=0.2-0.5MTI=1,000-2,500CC502000MEC50(HIV-1)=1.0-2.0MTI1,000细胞生长（实验组/对照组，%）细胞生长（实验组/对照组，%）SEB1430313近年来发现eGFR 60-90ml/m
3、in/1.73m2即已增加CV和ESRD死亡的风险研究显示，eGFR下降至 60-90ml/min/1.73m2，CV和ESRD死亡风险升高3.Matsushita K et al.JAMA.2012 May 9;307(18):1941-51.美国一项meta研究，共入选 2011年3月至2012年3月1,100,000例正常健康、心血管疾病高风险人群以及慢性肾脏病患者，旨在比较分析采用CKD-EPI公式和MORD公式计算GFR.68 mL/min/1.73m277 mL/min/1.73m270 mL/min/1.73m282mL/min/1.73m2SEB1430313血肌酐，是人体肌肉
4、代谢的产物。血肌酐与体内肌肉总量关系密切，不易受饮食影向。是小分子物质，可通过肾小球滤过，在肾小管内很少吸收，每日体内产生的肌酐，几乎全部随尿排出，一般不受尿量影响。临床上检测血肌酐是常用的了解肾功能的主要方法之一。血肌酐正常值？血肌酐正常值不同的试剂衡量标准不一样，一般来说血肌酐正常值标准为：44-133umol/L,当血肌酐超过133umol/L时意味着肾脏出现损伤，已经肾功能不全、肾衰竭，晚期为尿毒症。评估肾功能方法-血肌酐SEB1430313NKF-DOQI慢性肾脏病指南指出：单纯的血清肌酐不足以评价肾功能血清肌酐在监测肾功能长期变化时(月/年)并不可靠计算eGFR是最佳的肾功能评价指
5、标GFR已被广泛接受作为肾功能评价指标4.National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis 39:S1-S266,2002(suppl 1)NKF-DOQI指南推荐:GFR是最佳的肾功能评价指标SEB14303138从替比夫定单药或与其他药物联合治疗的随机临床研究中，我们了解到替比夫定对肾功能具有改善作用SEB14303139失代偿性肝硬化的治疗2301研究：替比夫定与拉米夫定治疗 2年随机双盲对照SEB1430313替比夫定治疗失代偿性肝硬化：研究设计目的:评估替比夫定或拉米夫定用于失代偿性肝硬化患者治疗的临床及病毒学转归替比夫定 600 mgN=116拉
6、米夫定 100 mgN=116筛查4个月安全性随访4个月安全性随访基线52 周分析104 周最终分析双盲治疗5.Chan H,et al.J Viral Hepat.2012 Oct;19(10):732-74310SEB1430313替比夫定与拉米夫定治疗失代偿性肝硬化的生存率比较11N(LDT)116103 99 85 66N(LAM)115 102 97 79 6397%91%替比夫定87%拉米夫定79%5.Chan H,et al.J Viral Hepat.2012 Oct;19(10):732-74300.20.40.60.81081624324048566472808896104
7、生存率周 SEB1430313替比夫定治疗失代偿性肝硬化 为期2年治疗期间的肾功能改变（血肌酐,mg/dL）60周时，P=0.05;68周时，P=0.04;84周时，P=0.08125.Chan H,et al.J Viral Hepat.2012 Oct;19(10):732-7430.770.780.790.80.810.820.830.840.850.860.87基线12245276104血肌酐,mg/dL周替比夫定拉米夫定SEB1430313替比夫定治疗失代偿性肝硬化为期2年治疗期间，基于MDRD/CKD-EPI的肾功能改变60周，P0.01;68周，P0.01;84周，P=0.016
8、0周，P=0.08;68周，P=0.06;84周，P=0.07 135.Chan H,et al.J Viral Hepat.2012 Oct;19(10):732-7439293949596979899基12571eGFR.mL/min/1.73 m2周MDRD替比夫定拉米夫定92949698100102104106108基12571eGFR.mL/min/1.73 m2周CKD-EPI替比夫定拉米夫定SEB143031314假设问题1:当对大样本代偿性慢乙肝患者进行检测时，eGFR改变仍然存在吗？GLOBE 研究分析:替比夫定与拉米夫定治疗2年随机、双盲研究的疗效比较SEB1430313G
9、LOBE研究设计:迄今为止为期2年最大规模随机、双盲CHB相关研究(ITT,N=1367)替比夫定N=680拉米夫定 N=68752周分析 104 周最终分析HBeAg(+)和HBeAg()延长治疗至4年：研究2303随机分组 1:16.Liaw Y-F et al.Gastroenterology 2009;136:486-495.15SEB1430313替比夫定治疗代偿性慢乙肝2年肾功能改变（ITT）-4-20246810BL4122440526884100基于MDRD的GFR较基线变化%周MDRD替比夫定,N=680拉米夫定,N=687Novartis,data on file.40周，
10、P0.01;48至104周，P0.00011640周，P0.01;48至104周，P0.0001-4-20246810基线4122440526884100基于CKD EPI的GFR较基线变化%替比夫定,N=680拉米夫定,N=687周SEB1430313治疗2年时，总人群的eGFR改变8.5-0.5-10-505101520总人群,GFR较基线变化%替比夫定拉米夫定P 50岁GFR较基线变化%替比夫定拉米夫定P 0.0001P0.0001188.Gane E,et al.2012 EASL Poster presentation April 18-22,2012,Barcelona,Spain
11、.SEB1430313治疗2年时，eGFR降低患者的eGFR改变19P 0.0001P0.0001P0.00018.Gane E,et al.2012 EASL Poster presentation April 18-22,2012,Barcelona,Spain.8.511.417.2-0.5-2.44.3-10-505101520总人群年龄50岁人群基线GFR(6090)降低人群,GFR较基线变化%替比夫定拉米夫定SEB143031320假设问题2:抗-HBV疗效（DNA水平）和耐药与eGFR改变相关吗？对基线eGFR偏低替比夫定治疗患者亚组（N=256）进行的分析SEB14303130
12、20406080100基线245276104eGFR(MDRD)in mL/min/1.73 m2周MDRDHBV DNA 300 copies/mL,N=157HBV DNA 300 copies/mL,N=9921020406080100基线245276104eGFR(MDRD)in mL/min/1.73 m2周MDRD耐药,N=59无耐药,N=157HBV DNA水平和耐药与eGFR改变无关 基线eGFR为6090替比夫定治疗患者（N=256）治疗2年实现和未实现HBV DNA检测不到患者的eGFR变化相似Novartis,data on file.SEB143031322假设问题3：
13、HBeAg状态与 eGFR改变相关吗？对基线eGFR偏低患者亚组进行的分析SEB1430313020406080100基线245276104eGFR(MDRD)in mL/min/1.73 m2周HBeAg(+),N=170HBeAg(-),N=8623HBeAg阳性或阴性患者的eGFR变化相似基线eGFR为6090替比夫定治疗患者（N=256）Novartis,data on file.SEB143031324假设问题4：替比夫定治疗产生的eGFR改变持久吗？对入组GLOBE延长研究患者进行的分析SEB1430313514141819211815020406080100120基线N=6552
14、45276104(N=637)128156(N=587)180204(N=511)eGFR increase基线GFR（平均值)增加259.Wang et al.J.Vir Hep.accepted Oct 2012.Gane E,et al.2011 AASLD Poster#1439.10.Gane Oral APASL 2012.在39例基线eGFR轻度降低(6090 ml/min)患者中，连续替比夫定治疗6年后，随访结束时，37/39(95%)患者的eGFR恢复至正常水平。替比夫定长期治疗4年的疗效1,2:GLOBE延长研究中eGFR较基线改变SEB143031326假设问题5：替比夫
15、定与其他核苷（酸）类药物联合治疗仍可观察到eGFR改变吗？SEB1430313 “替比夫定路线图策略I”EFFORT 研究(加用阿德福韦)27未治疗CHB 患者(N=599)被随机分组组I-LDT组II-LDT 单药治疗I-A:24周HBV DNA 300 copies/mL 自28周加用ADVI-B:24周HBV DNA 90 mL/min90 mL/minGFR较基线变化%替比夫定,N=300替比夫定+阿德福韦,N=24228EFFORT研究：76周eGFR改变 替比夫定+阿德福韦基线GFR较低患者的GFR增加较显著11.J Hou,et al.J Hepatol,2012;56(S2):
16、S203-204.SEB1430313“替比夫定路线图策略II”CLDT600A2410 研究(加用替诺福韦)29300 copies/mL,Ldt+TDF,N=45Ldt 单药治疗N=10512.T.Piratvisuth et al.J Hepatol,2012;56(S2):S214SEB14303132410研究(LDT 对 LDT+TDF):基线GFR为6090 mL/min患者的GFRa-2002040608010012014012345678910 11 12 13 14 15 16 17GFR每例患者的GFRLDT 单药治疗,N=17Baseline GFRGFR较基线变化-2
17、00204060801001201401601234567891011121314GFR每例患者的GFRLDT+TDF治疗,N=14Baseline GFRGFR较基线变化30104周 GFR(MDRD)=+11.4 mL/min(P=0.0122)104周GFR(MDRD)=+14.1 mL/min(P=0.0463)12.T.Piratvisuth et al.J Hepatol,2012;56(S2):S214SEB1430313Real life研究：核苷（酸）类药物联合治疗31替比夫定600 mg+替诺福韦300 mg(LDT+TDF)恩替卡韦0.5 mg+替诺福韦300 mg(ET
18、V+TDF)N=5313.Amarapurkar DN and Patel N.submitted to Annals of Hepatol and EASL 2012.拉米夫定100 mg+替诺福韦300 mg(LAM+TDF)主要疗效终点为病毒学应答，包括自基线至24、52和104周的HBV DNA水平平均改变和实现PCR检测阴性(HBV DNA 300 copies/mL)的患者比例SEB1430313Real life 研究：联合替比夫定可显著改善eGFR32+14.4+18.9+18.6 P=0.003P=0.005-6.4-11.1-12.7P=0.045 P=0.09+2.1+4
19、.4+4.7All Ps=NS13.Amarapurkar DN and Patel N.submitted to Annals of Hepatol and EASL 2012.替比夫定+替诺福韦组,N=19拉米夫定+替诺福韦组,N=19恩替卡韦+替诺福韦组,N=15周周周SEB1430313基线 24 52 104基线 24 52 104基线 24 52 10433假设问题6：替比夫定诱导的eGFR改变在各研究中一致吗？SEB1430313替比夫定诱导的eGFR改变回顾性总结持续时间研究治疗(n)N基线GFRGFR较基线改变1年CN03LDT983 98.1 3.82年GLOBELDT68
20、01042.8LAM687106-4.02301 LDT1141022.0LAM114100-4.6Roadmap 2410 LDT4393.36.6LDT+TDF*3891.077.8Real LifeLDT+TDF1986.718.6LAM+TDF1992.5-11.1EFFORT(76 weeks)LDT300110.169.21LDT+ADV*242115.248.214年GLOBE-2303LDT6559418*LDT单药治疗24周，若PCR检测阳性，加用TDF或ADV1 较基线变化百分比34Novartis,data on file.SEB1430313结 论纳入约2500例患者的
21、7项不同研究显示，对于接受替比夫定单药治疗或替比夫定与其他核苷（酸）类药物联合治疗的代偿性和失代偿性慢乙肝患者，替比夫定治疗均能够持续改善其肾功能（eGFR）替比夫定长期治疗期间，肾功能(GFR)持续改善替比夫定使基线合并轻度肾损伤患者的肾功能（GFR）持续改善 该效应在接受替比夫定和替诺福韦联合治疗患者中仍然存在替比夫定诱导肾功能改善的机制未明确，仍在研究中35SEB1430313谢 谢！36Cockroft-Gault.公式内生肌酐清除率(ml/min)=(140-年龄)x 体重(kg)/(72x血清肌酐)x0.85如为女性)MDRD公式eGFR(ml/min/1.73m2)=170 x(血清肌酐)-0.999x(年龄)0.176 xBUN-0.170 x血清白蛋白0.318 x0.762(女性)简化MDRD公式eGFR(ml/min/1.73m2)=186x(血清肌酐)1.154x(年龄)x0.7420.203(女性)x1.210(黑人)CKD-EPI公式eGFR(ml/min/1.73m2)141xmin(血清肌酐/k,1)xmax(血清肌酐/k,1)x0.993x 1018(女性）x1159(黑人)*K 0.7(女性);0.9(男性)目前临床常用eGFR计算公式38 以上有不当之处，请大家给与批评指正，以上有不当之处，请大家给与批评指正，谢谢大家！谢谢大家！
