1、概概 述述肾小球肾病（肾小球肾病（C3 glomerulopathyC3 glomerulopathy，C3GC3G）是新近发现是新近发现的一类因补体旁路途径异常激活或异常调控导致的肾小球的一类因补体旁路途径异常激活或异常调控导致的肾小球肾炎。肾炎。VerroustVerroust等在等在19741974年最先描述此类疾病特征，即免疫荧光年最先描述此类疾病特征，即免疫荧光下仅见下仅见C3C3沉积，未见免疫球蛋白和沉积，未见免疫球蛋白和C1qC1q沉积。沉积。FakhouriFakhouri等在等在20102010年正式提出年正式提出C3C3肾小球肾炎的概念，免疫肾小球肾炎的概念，免疫荧光下见明
2、显的荧光下见明显的C3C3沉积，很少或无免疫球蛋白沉积，而不沉积，很少或无免疫球蛋白沉积，而不论沉积部位。论沉积部位。20122012年在英国剑桥首次召开了年在英国剑桥首次召开了C3C3肾病专家共识会，明确了肾病专家共识会，明确了C3C3肾小球肾病的概念。肾小球肾病的概念。历史分类历史分类I I 型型MPGNMPGNII II 型型MPGN MPGN 致密物沉积病致密物沉积病(DDDDDD)IIIIII型型 MPGNMPGN光镜改变光镜改变系膜增殖伴插系膜增殖伴插入及入及GBMGBM双轨双轨征（征（MPGNMPGN样改样改变）变）各类肾小球组织各类肾小球组织学改变伴或不伴学改变伴或不伴MPGN
3、MPGN样改变样改变MPGNMPGN样改变，样改变，通常伴膜性特通常伴膜性特征征电镜改变电镜改变系膜及内皮下沉积系膜及内皮下沉积系膜及膜内电系膜及膜内电子致密物沉积子致密物沉积系膜、内皮下、上系膜、内皮下、上皮下和皮下和/或膜内沉积或膜内沉积免疫荧光免疫荧光C3C3及及IgGIgG和和/或或IgMIgM，C1qC1q仅有仅有C3C3仅有仅有C3C3仅有仅有C3C3C3C3及及IgGIgG和和/或或IgMIgM，C1qC1q现代分类现代分类I I 型型MPGNMPGNC3 C3 肾病肾病IIIIII型型MPGNMPGNC3GNDDDC3GNDAgati VD,et al.KI.2012;81：4
4、34发病机制发病机制C3GC3G的发病机制主要因补体旁路途径异常激活或调节异常。的发病机制主要因补体旁路途径异常激活或调节异常。补体激活途径涉及经典途径、旁路途经及甘露糖结合凝集素活化途径。补体激活途径涉及经典途径、旁路途经及甘露糖结合凝集素活化途径。C3C3在上述在上述3 3条补体途径中起枢纽作用，条补体途径中起枢纽作用，3 3条途径具有共同的末端通路，即条途径具有共同的末端通路，即膜攻击复合物（膜攻击复合物（C5b-9C5b-9）。）。补体旁路途径中关键的活化蛋白是补体旁路途径中关键的活化蛋白是C3C3和补体和补体B B因子。补体因子。补体H H因子因子(CFH)(CFH)、补、补体体I
5、I因子因子(CFI)(CFI)和和CD46CD46是补体旁路途径中重要的抑制蛋白。是补体旁路途径中重要的抑制蛋白。补体系统补体系统补体相关检测补体相关检测补体C3、C4C3下降，C4正常提示补体旁路途径激活C3肾炎因子80%DDD患者C3肾炎因子阳性补体H因子与C3肾小球肾病相关，同时伴C3下降抗补体H因子抗体对C3下降、C3肾炎因子阴性者更具意义血清异常蛋白异常蛋白可能与补体异常激活相关Mayo Clin Proc.2013;88(11):1284-1293部分单克隆免疫球蛋白可能模拟补体调节蛋白或部分单克隆免疫球蛋白可能模拟补体调节蛋白或C3C3转化酶抗体，进转化酶抗体，进而激活补体旁路途
6、径，导致旁路途径的补体成分沉积于肾小球，诱而激活补体旁路途径，导致旁路途径的补体成分沉积于肾小球，诱发发C3C3肾病。肾病。浆细胞病相关浆细胞病相关C3C3肾病肾病临床表现临床表现C3GC3G临床表现多种多样，与病理改变可能有关。临床表现多种多样，与病理改变可能有关。主要表现为高血压、肾病型蛋白尿和进行性肾功能损害，主要表现为高血压、肾病型蛋白尿和进行性肾功能损害，也可表现为肉眼血尿发作和急性肾损伤，也可以无明显蛋白尿。也可表现为肉眼血尿发作和急性肾损伤，也可以无明显蛋白尿。C3C3肾小球肾病肾小球肾病:临床病理特征和结果预测因子临床病理特征和结果预测因子回顾分析英国和爱尔兰回顾分析英国和爱尔
7、兰19921992年年-2012-2012年年NHSNHS资料库资料库8080例符合例符合C3C3肾小球肾病诊断，其中肾小球肾病诊断，其中2121例致密物沉积病，例致密物沉积病，5959例例C3C3肾小球肾炎，占肾活检病例数肾小球肾炎，占肾活检病例数1.34%1.34%推算经肾穿刺证实推算经肾穿刺证实C3C3肾小球肾病人群发病率为肾小球肾病人群发病率为1/1001/100万人年万人年DDDDDD与与C3GNC3GN相比，患者更年轻化，相比，患者更年轻化，C3C3水平更低；水平更低；血肌酐、蛋白尿、血尿、血白蛋白、高血压、血肌酐、蛋白尿、血尿、血白蛋白、高血压、C4C4、肝功能无统计学差异。、肝
8、功能无统计学差异。DDDDDD：易出现新月体；：易出现新月体；C3GNC3GN：更易出现肾小球硬化、间质纤维化、小动脉硬化。：更易出现肾小球硬化、间质纤维化、小动脉硬化。光光 镜镜电电 镜镜 C3GNC3GN：可在上皮下、内皮下、系膜区及基底膜沉积；：可在上皮下、内皮下、系膜区及基底膜沉积；DDDDDD：主要沉积在基底膜。：主要沉积在基底膜。A.DDD电子致密物在基底膜沉积B.C3GN电子致密物在系膜和毛细血管基底膜沉积C.C3GN电子致密物在系膜区、基膜内和上皮下沉积D.C3GN电子致密物散在、稀疏地沉积于毛细血管基膜预预 后后 7070例随访患者，例随访患者，2020例（例（29%29%）
9、进展至终末期肾病，中位时间为）进展至终末期肾病，中位时间为2828个月个月根据根据CoxCox比例风险模型分析，比例风险模型分析，年龄大于年龄大于1616岁岁、DDDDDD亚型亚型、新月体新月体是是C3GNC3GN终末期肾病的独立预测因子。终末期肾病的独立预测因子。免疫抑制治疗免疫抑制治疗血浆置换血浆置换肾移植肾移植抗补体抗补体C5C5治疗：依库珠单抗治疗：依库珠单抗治治 疗疗免疫抑制治疗免疫抑制治疗目前证据目前证据不支持不支持免疫抑制治疗。免疫抑制治疗。KDIGOKDIGO指南建议：指南建议：成人和儿童特发性膜增生性肾炎伴肾炎成人和儿童特发性膜增生性肾炎伴肾炎 综合征和进行性肾功能下降初始治
10、疗可口服环磷酰胺或综合征和进行性肾功能下降初始治疗可口服环磷酰胺或 骁悉加小剂量激素，疗程骁悉加小剂量激素，疗程6 6个月。个月。激素：激素：治疗致密物沉积病无效；治疗致密物沉积病无效；骁悉和利妥昔单抗：骁悉和利妥昔单抗：不能改变不能改变C3C3肾小球肾病肾脏预后；肾小球肾病肾脏预后；激素激素+骁悉骁悉+利妥昔单抗：利妥昔单抗：肾移植复发疗效不佳；肾移植复发疗效不佳；雷公藤多苷雷公藤多苷1.Am J Transplant,2012,12(4):1046-1051.2.Kidney Int,2012,82(4):465-473.3.Clin J Am Soc Nephrol,2012,7(5):
11、748-756.1717例例C3C3肾小球肾炎患者，肾小球肾炎患者，1313例应用雷公藤例应用雷公藤+免疫制剂治疗免疫制剂治疗1 1例尿蛋白定量正常，尿沉渣镜检红细胞例尿蛋白定量正常，尿沉渣镜检红细胞2020万万/ml/ml6 6例尿蛋白和尿例尿蛋白和尿RBCRBC下降均超过下降均超过50%50%7 7例病情无变化例病情无变化1 1例血清肌酐倍增例血清肌酐倍增1 1例进入终末期肾病例进入终末期肾病 目前证据目前证据不支持不支持血浆置换，仅有个案报道。血浆置换，仅有个案报道。有报道致密物沉积病、补体有报道致密物沉积病、补体H H因子遗传缺陷在免疫抑制治疗因子遗传缺陷在免疫抑制治疗的同时进行血浆置
12、换治疗无明显获益；的同时进行血浆置换治疗无明显获益；有报道致密物沉积病经血浆置换后急性肾损伤得到恢复；有报道致密物沉积病经血浆置换后急性肾损伤得到恢复；有报道致密物沉积病经血浆置换后有报道致密物沉积病经血浆置换后C3NeFC3NeF得到清除，但临床得到清除，但临床未能获得持续缓解。未能获得持续缓解。McCaughan JA.Am J Transplant,2012,12(4):1046-1051.肾移植肾移植小样本临床数据显示小样本临床数据显示C3C3肾小球肾病肾移植后肾小球肾病肾移植后复发风险高复发风险高DDDDDD移植后复发率移植后复发率50-60%50-60%，移植后失功率，移植后失功率
13、10-20%10-20%22 22例例DDDDDD肾移植后肾移植后1010例复发（例复发（45.5%45.5%）10 10例例C3C3肾小球肾炎肾小球肾炎6 6例复发（例复发（60%60%）1.Pediatr Nephrol,2012,27(5):773-7812.Clin J Am Soc Nephrol,2012,7(5):748-756.依库珠单抗依库珠单抗依库珠单抗（依库珠单抗（eculizumabeculizumab），抗补体），抗补体C5C5单克隆抗体，单克隆抗体，20082008年被美国年被美国FDAFDA及欧洲及欧洲ECMPECMP批准用于阵发性睡眠性血红批准用于阵发性睡眠性血
14、红蛋白尿蛋白尿(PNH)(PNH)的治疗，的治疗，20112011年被批准用于治疗非典型溶血年被批准用于治疗非典型溶血尿毒症综合征（尿毒症综合征（aHUSaHUS）。）。个案报道和小样本临床试验结果对个案报道和小样本临床试验结果对C3C3肾小球肾病肾小球肾病有效。有效。依库珠单抗依库珠单抗库珠单抗治疗C3肾球肾病近端补体末端补体1.Soliris(eculizumab)Summary of Product Characteristics.Alexion Europe SAS;2012.2.Rother RP et al.Nature Biotech.2007;25(11):1256-1264.
15、3.Walport MJ.N Engl J Med.2001;344(14):1058-1066.4.Figueroa JE,Densen P.Clin Microbiol Rev.1991;4(3):359-395.补体级联反应依库珠单抗特异性地与末端依库珠单抗特异性地与末端补体补体C5C5结合，防止结合，防止C5C5转化酶转化酶将其裂解成为将其裂解成为C5aC5a和和C5bC5b。依库珠单抗治疗病例报道依库珠单抗治疗病例报道1717岁岁DDDDDD患者，病史患者，病史7 7年，表现为大量蛋白尿，肾功能正常，年，表现为大量蛋白尿，肾功能正常，肾活检示肾活检示40%40%肾小球硬化。肾小球硬化
16、。Vivarelli M,e.N Engl J Med 2012;366:11631165.IFIF：C3C3和和C5b-9C5b-9减少减少LMLM：系膜增生进行性减少，肾小球毛细血管袢厚度明显改善：系膜增生进行性减少，肾小球毛细血管袢厚度明显改善EMEM：致密物沉积减少：致密物沉积减少Vivarelli M,e.N Engl J Med 2012;366:11631165.1515岁岁DDDDDD患者，激素治疗患者，激素治疗5 5年无效；年无效；补体补体C3C3低，低，C3C3肾炎因子阳性，可溶性肾炎因子阳性，可溶性C5b-9C5b-9水平升高，水平升高，肾功能正常。肾功能正常。依库珠单抗
17、治疗病例报道依库珠单抗治疗病例报道Vivarelli M,e.N Engl J Med 2012;366:11611163.Vivarelli M,e.N Engl J Med 2012;366:11611163.依库珠单抗应用指征依库珠单抗应用指征新近诊断的新近诊断的C3C3肾小球病患者，有活动性炎症病变肾小球病患者，有活动性炎症病变(新月新月体形成和毛细血管内增生体形成和毛细血管内增生)及少量的间质纤维化，肾小球及少量的间质纤维化，肾小球出现硬化改变前早期应用出现硬化改变前早期应用血肌酐、蛋白尿水平和膜攻击复合物水平增高的患者血肌酐、蛋白尿水平和膜攻击复合物水平增高的患者通过测定通过测定C5-9C5-9的水平预估依库珠单抗治疗效果的水平预估依库珠单抗治疗效果1.Rev Clin Esp,2014;214（5）:266274.2.Semin Thromb Hemost,2014,40（4）：472-477 谢谢！35 结束语结束语
