1、v我国人口中有我国人口中有20%-25%20%-25%的人患有各种遗传病！其的人患有各种遗传病！其中单基因遗传病约中单基因遗传病约3%-5%3%-5%，多基因遗传病约，多基因遗传病约15%-15%-20%20%，染色体异常遗传病约，染色体异常遗传病约0.5%-1%0.5%-1%。v每年新出生的儿童中，有先天性缺陷的约每年新出生的儿童中，有先天性缺陷的约1.3%1.3%，其中其中70%70%80%80%是遗传因素所致。在自然流产儿中，是遗传因素所致。在自然流产儿中，约约50%50%是染色体异常引起的！是染色体异常引起的！v我国人口中患我国人口中患2121三体综合症的人就在三体综合症的人就在100
2、100万以上。万以上。遗传病的遗传病的危害危害2、目的：减少残疾儿的出生，提高人口素质 3、遗传筛查方案的标准 n被筛查疾病在被筛查人群中应有较高的发病率；严重影响健康；n筛查出后，有治疗或预防的方法 n筛查方法应是非创伤性的、容易实施、且价格便宜 n筛查方法应统一，易于推广；易于为被筛查着接受；n被筛查者应自愿参与，做到知情选择；并为被筛查者提供全部有关医学信息和咨询服务 4、出生缺陷病因 n遗传因素 25 n环境因素：接触化学物品，放射性物质或各种感染 10 n环境与遗传的共同作用 65 5、出生缺陷的预防 n一级预防（孕前干预）针对各种可能导致出生缺陷的原因在孕前采取各种有效措施，防止出
3、生缺陷的产生，这是预防出生缺陷最关键的环节,也应该是最有效的途径。5、出生缺陷的预防n二级预防:实施“产前诊断管理办法”，建立全国性产前诊 断网络，实现产前筛查诊断的有机结合。5、出生缺陷的预防n三级预防:使出生缺陷及时得到治疗和控制，开展新生儿和婴幼儿体系体检。6、遗传筛查的主要病种 7、筛查确诊 n产前诊断本着自愿参加的原则，由医务人员指导您开展产前保健。可能出现假阳性和假阴性 n对于高危孕妇最后确诊还需要做羊水穿刺，行羊水染色体检查常用的产前诊断技术n羊膜腔穿刺术羊膜腔穿刺术：最常用的侵袭性产前诊断技术，在孕16-20周左右经腹抽取羊水，进行胎儿细胞染色体核型分析，及酶学检测，从而对胎儿
4、的染色体病和代谢性遗传病作出诊断。n绒毛活检术绒毛活检术：妊娠9-11周B超监护下，电吸术从宫颈或腹部吸取绒毛组织进行细胞染色体核型分析。常用的产前诊断技术n脐血穿刺术脐血穿刺术：妊娠17周后B超引导进行脐血管穿刺获取羊水，对脐血细胞进行核型分析，诊断染色体病，由于对宫内感染，胎儿血液系统疾病进行诊断与风险统计对胎儿宫内出生迟缓及胎儿宫内状况进行诊断评估，同时利用脐血管对胎儿溶血性贫血进行宫内输血治疗。n超声影像诊断超声影像诊断n胎儿镜检查胎儿镜检查血清筛查标志物及概念血清筛查标志物及概念n产前筛查中最常用的血清标志物是AFP、游离-HCG、游离雌三醇（uE3）。以往的实验报告常常的报告检测血
5、清标志物的浓度值。n由于AFP等血清标志物在不同孕周中有不同的值，而且孕妇个体间的差异也在人群中呈非正态分布，用中位数表示集中趋势，所谓的正常范围大，用测得的绝对值来评价某一孕妇血清标志物水平显得烦琐，容易搞错。因此，运用MOM概念来评估某一孕妇某一孕周的AFP、Free-HCG是否异常。nMOM值：中位数值的位数，指产前筛查中，孕妇个体的血清标志物的检测 结果是正常孕妇群在该孕周时血清标志物浓度中位数的多少倍。n假阳性率：在筛查中为高风险孕妇但在产前诊断中未发现异常的孕妇在整个参与筛查人群中的比例。n检出率：通过筛查发现的经过产前诊断证实 的患 筛查疾病的异常胎儿占分娩的患有被筛查疾病出生缺
6、陷的出生儿比例。AFPnAFP：正常孕妇中AFP是一种胎儿来源的糖蛋白、由胎儿肝脏和卵黄囊分泌，通过胎尿排泄到羊水中也可通过血循环到达母体外周血，孕期血清AFP 浓度 较非孕期高，不同孕周时母血清AFP浓度量不同的24周后个体差异明显增加；NTD中由于神经管未闭合，大量的AFP进入羊水中导致，AFP浓度大大升高。nDS AFP低，一般以2.5MOM值为标准，以0.7MOM为临界标准（不是绝对的），胰岛素依赖型糖尿病，AFP低10%。孕妇体重高者AFP低，吸烟者AFP高3%,肝功能异常AFP增高HCG n胎盘滋养层细胞分泌，亚基具有特殊性氨基酸顺序，检测可避免交叉反应，更能反应胎盘功能及胎儿状况
7、，怀孕时，母血清Free-HCG的水平是总HCG的1%，在妊娠早期，Free-HCG升高很快，孕8周到达高峰，后逐渐下降，在18周维持一 定水平。nDS-胎儿母血清HCG和Free-HCG均在 呈持续上升趋势，一般为通常孕妇的1.8-2.3MOM值和2.2-2.5MOM；18三体，Free-HCG表现为降低异常，一般在0.25MOM 作为18-三体的高风险界定值。uE3 n胎儿胎盘单位产生的主要雌激素。nDS uE3表现为降低，异常一般为0.7MOM。妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）n胎盘合体滋养细胞分泌的糖蛋白，是早期筛查DS可靠指标抑制素An血清筛查指标的选择，孕早期（7-12周）多采用
8、PAPP-A+Free-HCG孕中期多采用AFP+Free-HCG（或+uE3）检出率65%左右。妊娠早期孕妇体内血清标志物 n时间:孕8-14周n标志物 中位数MoM值 水平 n妊娠相关蛋白 （PAPP-A）0.43 nFree-HCG 2.0-2.5 n1:300为截点n检出率:63%n及早发现,实行人工流产.妊娠早期孕妇超声形态学n超声时间:孕9-13末周n颈背透明带(nuchal translucency,NT)nNT：3mm风险6%nNT:4mm风险飙升31%nNT:7.5mm风险50%妊娠早期超声发现异常n胎儿鼻骨缺乏n95%以上胎儿鼻骨在孕9-13周末可观察n21-三体胎儿中，6
9、0-70%胎儿鼻骨缺失，结合血清学检查，检出率可达95%-97%n18-三体胎儿中，50%鼻骨缺失n13-三体胎儿中，30%鼻骨缺失妊娠中期的孕妇体内血清标志物 n时间:怀孕15-20周，有二联或三联n标志物 MoM值 水平nAFP 0.7-0.8 nuE3 0.6 nHCG 1.8 n截断点：1：270n检出率：67%患儿n假阳率：5%超声波检查在胎儿畸形产前筛查中有重要作用 n长期高分辨率超声波 图像可进一步提供 胎儿解剖学信息 n1次妊娠建议至少 3次超声检查 建议3次超声检查时间n孕1822周：最佳检出期，查大多畸形。n孕3234周：查出部分畸形n孕3839周：再次确认有无畸形，监测胎
10、儿生长发育、胎盘、羊水产前筛查流程图 孕妇产前检查门诊采集标本产前检查实验室高风险B超核准孕周低风险重新测定风险继续妊娠高风险随访产前诊断高风险孕妇的处理n对于筛查中21-三体、18-三体的高风险孕妇，医生应在核对孕周等因素后建议在进行羊水胎儿染色体核型分析，以排除染色体，对NTD高风险孕妇，应首先用B超诊断排除神经系统发育异常的可能性，并密切观察胎儿发育情况，还可建议孕妇行羊膜腔穿刺后作乙酰胆碱脂酶的检查，以排除闭合性神经管畸形及隐性脊柱裂可能在筛查中，高风险孕妇的阳性率可能上整个筛查人群的5-10%n但其中真正异常的胎儿的高风险孕妇的 1-1.4%，由于筛查的局限性，并不是100%的异常胎
11、儿均表现出为高风险。因此在产前筛查中应告知 孕妇有漏检的可能并叫孕妇签字同意，以减少医疗纠纷二、产前诊断prenatal diagnosis n在胎儿出生之前应用各种先进的检测手段、测定血、生物化学、细胞遗传学及分子生物学等技术，n了解胎儿在宫内的发育状况，n分析胎儿染色体核型有无异常n检测胎儿细胞的生化项目和基因，对先天性和遗传性疾病做出诊断。n产前诊断产前诊断是预防有严重遗传性疾病或先天性缺是预防有严重遗传性疾病或先天性缺陷胎儿出生的一项有效而可靠的措施，使优生陷胎儿出生的一项有效而可靠的措施，使优生和提高人口质量的重要保障之一和提高人口质量的重要保障之一 产前诊断对象 n（1）夫妇之一有
12、）夫妇之一有染色体异常染色体异常（数目或结构），（数目或结构），或生育过染色体病患儿的孕妇，特别是表型正或生育过染色体病患儿的孕妇，特别是表型正常，而具有染色体异常的携带者。常，而具有染色体异常的携带者。n（2）夫妇之一为某种）夫妇之一为某种单基因病患者单基因病患者，或曾生，或曾生育过单一单基因病患儿的孕妇。育过单一单基因病患儿的孕妇。n（3）夫妇之一有）夫妇之一有神经管畸形神经管畸形或生育过神经管或生育过神经管畸形儿的夫妇。畸形儿的夫妇。n（4）不明原因的）不明原因的自然流产、畸胎史、死产或自然流产、畸胎史、死产或新生儿死亡史新生儿死亡史的孕妇。的孕妇。产前诊断对象n（5）羊水过多羊水过多的
13、孕妇。的孕妇。n（6）夫妇之一有）夫妇之一有致畸因素接触史致畸因素接触史。n（7）大于）大于35岁的岁的高龄孕妇高龄孕妇。n（8）具有）具有染色体断裂综合征家系染色体断裂综合征家系的孕妇。的孕妇。n（9）具有）具有遗传病家族史遗传病家族史又属于近亲婚配又属于近亲婚配的孕妇的孕妇常用产前诊断技术 n影像学诊断 n细胞学诊断 n生化检查 n基因诊断影像学诊断：B超 n图像清晰，分辨力强，应用广泛。n可发现胎儿体表畸形，内脏畸形，测定胎儿指标判断有无生长迟缓，判断有无与肢体畸形有关的疾病。细胞学检查 n染色体核型分析 n染色体显带技术 n高分辨率显带技术 n原位杂交技术生化诊断 n测定血、尿、红细胞
14、、白细胞、皮肤或纤维细胞中酶和蛋白质或中间代谢产物 血氨基酸分析 n血红蛋白测定 n酶活性测定基因监测 nDNA分子杂交 n限制性内切酶 nPCR技术检测DNA产前诊断疾病 n染色体病 n性连锁遗传病 n遗传性代谢缺陷病 n非染色体性先天畸形现在您能回答之前的问题了吗？n患儿呈特殊面容：n眼裂小，低鼻梁，颌小，n舌常外伸，拇指与小指短，n常伴心脏病和其它疾病，n智力下降。英国学者英国学者高尔高尔顿顿在在18831883年首先年首先提出提出“优生学优生学”一词一词 ：即运用遗：即运用遗传学原理改善人传学原理改善人类遗传素质的科类遗传素质的科学。学。高尔顿（高尔顿（S.F.Galton)优生学创始
15、人唐氏综合征 n是人类最常见的一种染色体病。由于在配子（生殖细胞）形成期或核子期（约在受精后24小时内）细胞内多了一条 21号染色体 母亲生育年龄母亲生育年龄21三体综合征发病率三体综合征发病率45岁岁1/50母亲生育年龄与母亲生育年龄与21三体综合征发病率之间的关系三体综合征发病率之间的关系患儿及母亲染色体检查患儿及母亲染色体检查n先核实患儿核型是否先核实患儿核型是否21三体性。如果证三体性。如果证实核型为实核型为47，XX（XY），），21，则其，则其再发风险为再发风险为165011000。如果此。如果此妇女已妇女已32岁则再发风险会增加至岁则再发风险会增加至1100（即（即6倍到倍到10
16、倍）。倍）。n又如发现母亲为易位型携带者，则风险又如发现母亲为易位型携带者，则风险率大大增高，此时应嘱该妇女作率大大增高，此时应嘱该妇女作绒毛绒毛、羊水细胞羊水细胞的产前细胞遗传学诊断。的产前细胞遗传学诊断。如何才能确诊胎儿患有染色体疾病 n确诊唯一的方法:当您得到一个筛查阳性结果时，必须通过绒毛或羊水穿刺获取胎儿细胞,并进行胎儿细胞染色体核型分析作出最后的明确诊断。n绒毛采检术：在怀孕810周期间做 n羊膜腔穿刺:时间:娠1620周进行。方法:需B超引导 羊水量:约20mL。离心、胎儿细胞进行培养和分析 出结果:34周，现在您能回答之前的问题了吗？n其二其二 一对夫妇曾生育过一个无脑儿，拟再
17、生一对夫妇曾生育过一个无脑儿，拟再生育，前来咨询是否会再生育先天性畸形儿。育，前来咨询是否会再生育先天性畸形儿。现代遗传学之父 孟德尔Gregor Mendel n单纯性无脑儿（不伴其他畸形）属单纯性无脑儿（不伴其他畸形）属多基因遗传病多基因遗传病，其发病率在中，其发病率在中国北方较高，与其他开放性神经管畸形一起统计可达国北方较高，与其他开放性神经管畸形一起统计可达1以上，以上，南方较少。南方较少。n其其再发风险再发风险（包括其他开放性神经管缺损）为（包括其他开放性神经管缺损）为5左右。如在其左右。如在其他亲属中有神经管缺损，则再发风险按下表经验风险概率估计。他亲属中有神经管缺损，则再发风险按
18、下表经验风险概率估计。n 患者患者 再发风险率再发风险率（）（）n一个同胞一个同胞 5 n两个同胞两个同胞 12 n一个二级亲属一个二级亲属 2 n一个三级亲属一个三级亲属 1n双亲之一双亲之一 4 n一般性的再发风险估计不会使咨询者满意，应告诉咨询者本病产一般性的再发风险估计不会使咨询者满意，应告诉咨询者本病产前诊断的可行性及可靠性，以解除其精神压力前诊断的可行性及可靠性，以解除其精神压力 神经管畸形Neural tube defects n是一组主要包括无脑畸形和脊柱裂等疾病的严重出生缺陷,大约1500个出生婴儿中有一个婴儿发生脊柱裂 开放性神经管畸形（ONTD）n基于不同人群，发生率为1
19、/1000 n95的ONTDS是偶然发生的,无家族史n基因和环境因素可发产生影响放射性污染化学污染有关脊柱裂咨询n如果妇女生育过一个脊柱裂婴儿，再次怀孕生育脊柱裂孩子的危险性增大。约1/40的可能。n如果生育过二个脊柱裂的婴儿，再次怀孕生育脊柱裂孩子的危险 约1/20个可能。n妇女有某些慢性健康问题，包括糖尿病，癫痫（服用某些搞癫痫药物）都会增加生脊柱裂婴儿的危险性，约1/100。18 三体综合征三体综合征 n18 三体综合征(trisomy 18 syndrome)的发病率为 1/5000-1/7000 n女婴多于男婴(3:1)，1 年以上存活率仅 5。n 80%患者的核型为 47，XX(X
20、Y),+18,症状典型18 三体综合征三体综合征n主要表型为生长发育迟缓，典型面部特征(眼距宽、小耳或低位耳、小嘴、小颚、小下颌)，肌张力亢进，特殊握拳姿势：第 3、4 指贴掌心，第 2、5 指重叠其上，智力低下，常有唇裂和/或腭裂，足内翻，摇椅型足底，手掌纹理示高三叉点 t”，手指弓型纹多，先天性心脏病等。18 三体综合征三体综合征n本病缺乏根治办法，常死于某些严重的并发症，选择性流产是减少本病发生的唯一办法。n与唐氏征的产前筛查相似，通过 孕早、中期 测定母血中的生化标志物,对筛查阳性者进一步进行 产前诊断 几种临床常见问题咨询常染色体隐性代谢病咨询n已生过一个常染色体隐性代谢病患儿（如白
21、化病、先天性聋哑、侏儒、苯丙酮尿症等）的母亲，再次生育时孩子的发病率为25%。性连锁疾病咨询n孕妇为严重的性连锁疾病（如血友病）患者 男性胎儿全部是患儿，女性胎儿为在病基因的携带者；n如果孕妇为性连锁疾病基因的携带者，则男性胎儿是患儿的风险为50%。单脐动脉n其发生有两种假说n一种：先天性未发育，从胚胎发育开始就只有一条脐动脉。n另一种：开始发育时有两条，以后有一条继发萎缩而逐渐消失。nFOX学者在显微镜下观察大多数只有一条A，完全无第二条A的痕迹，少数病例在显微镜下有一条细小而萎缩闭锁的血管。单脐动脉临床处理n据造成单脐动脉原因不同，其预后也有差异n有一组资料：22例单脐动脉，13例致死性畸
22、形 9例新生儿正常n当产前超声诊断单脐动脉，而未诊断胎儿畸形，可考虑继续妊娠。泌尿生殖道n肾盂积水？：胎儿肾盂在妊娠20周后很容易显示，正常肾脏的肾盂在妊娠33周以前为4mm，33周以后为7mmn肾发育不全：在新生儿中发生率1/4000n多囊肾发育不全胎儿颅脑积液n临床医生对胎儿颅脑积液程度及预后初步判断n随访统计资料：孕期最大积液量10mm者多为正常变异，10-14mm者若无合并颅内外畸形或染色体异常，预后多良好 双侧、多部位、最大积液量15mm的患儿合并颅 内外畸形及染色体异常率明显增高，预后较差，建议引产胎盘绒毛血管瘤n小的绒毛血管瘤无临床意义n5cm者可有多种影响母亲、胎儿或新生儿的并
23、发症n大的绒毛血管瘤可伴有羊水过多，占16-33%n羊水过多的程度与绒毛血管瘤大小有关多发、大的胎盘绒毛血管瘤对胎儿新生儿影响n胎儿死亡率增加：胎儿血通过肿瘤的死腔返回的血是不含氧的血，宫内胎儿窘迫和死亡是由于缺氧的结果n也可能由于绒毛血管瘤类似外周的动静脉瘘或巨大肿瘤压迫脐带而致死胎盘绒毛血管瘤产时并发症n胎盘早剥；大的绒毛血管瘤可在分娩时胎儿分离，或先从阴道排出n产后出血：防治多选择剖宫产双胎输血综合症TTTSn一般发生于单绒毛膜双胎n常出现胎儿发育不均衡nB超检查：BPD相差5mm，小胎儿BPD低于正常发育曲线值2倍标准差 头围差5%腹围差20mm 胎儿体重差20%双胎输血综合症治疗n是
24、临床上的一大难题，尽管积极治疗其围产儿病死率一直徘徊在40%-80%n严密的产前超声监测和安胎剂应用是主要的保守治疗方法n也可同时进行宫内侵入性治疗，世界上仅有的几个医疗中心胎儿异常的产前咨询技巧n仔细聆听n尽可能准确提供信息，告之病因，可能的选择及预后n可帮助孕妇做选择：对致命性畸形及严重畸形，建议终止妊娠；微小畸形对生后生活质量影响不大，能生后治疗，继续妊娠n避免评论：尊重孕妇的任何选择，是胎儿惟一的合法监护人，具有知情选择权法律保护意识n知情权告之并签字n绒毛采检术造成流产的几率是3一5 n羊水穿刺的风险 n1流产：流产的发生率大约为1 n2大约不到1的羊水标本由于细胞不能很好的生长，而不能得到结论。此种情况下需要再次羊水穿刺，抽取样水进行检查。法律保护意识n产前诊断本着自愿参加的原则，由医务人员指导您开展产前保健。n由于目前科学技术的局限性和孕妇的个体差异，在筛查正常的孕妇人群中，也可能遗漏极个别的染色体异常和其他的先天性畸形n医院对此将不承担任何的法律和经济赔偿。73 结束语结束语
