1、主要内容主要内容尿嘧啶尿嘧啶抗肿瘤活性最佳抗肿瘤活性最佳氟尿嘧啶的体积与氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等尿嘧啶几乎相等细胞代谢中细胞代谢中不易分解不易分解氟尿嘧啶氟尿嘧啶n 5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)，是尿嘧啶，是尿嘧啶的氟化物的氟化物 1957 年首次合成年首次合成 5-FU是对增殖细胞各期均有是对增殖细胞各期均有杀伤力的抗代谢药，在肿瘤杀伤力的抗代谢药，在肿瘤内科学尤其是消化道肿瘤治内科学尤其是消化道肿瘤治疗方面占有重要地位疗方面占有重要地位 C-F 特别稳定特别稳定氟的半径与氢相近氟的半径与氢相近5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-FU本身并无生物学活性本
2、身并无生物学活性 在体内乳清酸磷酸核糖转移酶在体内乳清酸磷酸核糖转移酶(OPRT)作用作用下，转化为活性代谢产物下，转化为活性代谢产物:氟尿嘧啶核苷酸氟尿嘧啶核苷酸(FUMP)氟尿嘧啶脱氧核苷酸（氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP)5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶FUMP在分子水在分子水平上伪装成尿嘧平上伪装成尿嘧啶核苷酸，欺骗啶核苷酸，欺骗性地掺入性地掺入RNA 中，影响核酸的中，影响核酸的功能，干扰蛋白功能，干扰蛋白质合成质合成 5-FUFdUMP作为胸苷作为胸苷酸合成酶抑制剂酸合成酶抑制剂，阻断，阻断DNA 复制复制的必需原料脱氧的必需原料脱氧胸苷酸的合成而胸苷酸的合成而发挥抗肿瘤作用发挥抗肿瘤作用
3、 5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶+Enz-Nu胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶合成酶氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸5,10-次甲基四氢叶酸次甲基四氢叶酸DNA合成终止合成终止胸腺嘧啶脱氧核苷酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸Nu-Enz失活失活5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶n临床应用：临床应用：消化系统恶性肿瘤（食管癌、胃癌、肠癌、消化系统恶性肿瘤（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）、乳腺癌；胰腺癌、肝癌）、乳腺癌；其他实体瘤：卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性其他实体瘤：卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、膀胱癌等葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、膀胱癌等5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 用法用量：用法用量：单药静脉推注剂量
4、一般为按体重一日单药静脉推注剂量一般为按体重一日1020mg/kg，连用，连用510日，每疗程日，每疗程510克；克；若为静脉滴注，通常按体表面积一日若为静脉滴注，通常按体表面积一日300500mg/m2，连用，连用35天，每次静脉滴注时天，每次静脉滴注时间不得少于间不得少于68小时，每疗程小时，每疗程810克克5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶n不良反应：不良反应：消化道反应消化道反应：恶心、呕吐，偶见腹泻：恶心、呕吐，偶见腹泻 骨髓抑制：骨髓抑制：白细胞减少，第一次用药后白细胞减少，第一次用药后714日，白细胞下降到最低点日，白细胞下降到最低点 神经系统毒性：头痛、眩晕、共济失调等神经系统毒性：头痛
5、、眩晕、共济失调等 心脏毒性：偶见用药后心肌缺血，可出现心心脏毒性：偶见用药后心肌缺血，可出现心绞痛和心电图的变化绞痛和心电图的变化5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-Fu治疗的不足之处：治疗的不足之处：口服吸收不完全，需注射给药口服吸收不完全，需注射给药;半衰期短（半衰期短（10-20分钟），血药浓度维持时间分钟），血药浓度维持时间短；短；在消化道发生磷酸化反应，可导致胃肠道毒副在消化道发生磷酸化反应，可导致胃肠道毒副作用；作用；在肝部易被二氢嘧啶脱氢酶降解，代谢快在肝部易被二氢嘧啶脱氢酶降解，代谢快5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶替加氟替加氟n替加氟（替加氟（tegafur，FT-207）最初由苏联学者
6、合成，但静脉应用并未提高最初由苏联学者合成，但静脉应用并未提高疗效，后来日本学者通过口服疗效肯定而成疗效，后来日本学者通过口服疗效肯定而成为第一个氟尿嘧啶口服衍生物。为第一个氟尿嘧啶口服衍生物。化疗指数为氟尿嘧啶的化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿倍，毒性仅为氟尿嘧啶的嘧啶的l/7l/4，相对较安全。，相对较安全。在体内经肝脏在体内经肝脏P450酶活化逐渐转变为氟尿嘧酶活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用，在体内干扰、阻断啶而起抗肿瘤作用，在体内干扰、阻断DNA、RNA及蛋白质合成及蛋白质合成替加氟替加氟n临床应用临床应用 消化道肿瘤，例如胃癌、结肠癌、直肠癌和消化道肿瘤，例如胃癌、结肠癌
7、、直肠癌和胰腺癌胰腺癌 也可用于治疗乳腺癌和肝癌等也可用于治疗乳腺癌和肝癌等n不良反应不良反应 消化道反应消化道反应 骨髓抑制骨髓抑制 神经系统毒性神经系统毒性替加氟替加氟n替吉奥（替吉奥（S-1）替加氟替加氟(FT)起抗肿起抗肿瘤作用瘤作用 吉美嘧啶吉美嘧啶(CDHP)起增效作用起增效作用 奥替拉西钾奥替拉西钾(OXO)能减低替加氟毒能减低替加氟毒性反应性反应替吉奥替吉奥替加氟替加氟血浆血浆组织组织5-Fu池池DHFUFdUMP降解降解磷酸化磷酸化FdUMPFdUMP肿瘤肿瘤抗肿瘤抗肿瘤活性活性骨髓骨髓胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道毒性毒性毒性毒性DPD肝脏肝脏P450酶酶5-FU肝脏毒性肝脏毒性
8、替吉奥替吉奥吉美嘧啶吉美嘧啶奥替拉西钾奥替拉西钾n临床应用临床应用 不能切除的局部晚期或转移性胃癌不能切除的局部晚期或转移性胃癌 用法用量：用法用量：A：体表面积：体表面积1.25m2的患者，每次用的患者，每次用40mg，每天，每天两次，早餐和晚餐后服用，两次，早餐和晚餐后服用，28天为一个周期，间隔天为一个周期，间隔14天再重复天再重复 B：体表面积在：体表面积在1.25m2和和1.5m2之间的患者，每次用之间的患者，每次用50mg，每天两次。早餐和晚餐后服用。，每天两次。早餐和晚餐后服用。28天为一天为一个周期，间隔个周期，间隔14天再重复。天再重复。C：体表面积：体表面积1.5 m2的患
9、者，每次用的患者，每次用60mg，每天，每天两次。早餐和晚餐后服用。两次。早餐和晚餐后服用。28天为一个周期，间隔天为一个周期，间隔14天再重复天再重复替吉奥替吉奥n不良反应不良反应 消化道反应：恶心、呕吐、腹泻消化道反应：恶心、呕吐、腹泻 骨髓抑制：白细胞、血小板减少骨髓抑制：白细胞、血小板减少替吉奥替吉奥注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合用，合用后可导致严重的血液系统障碍用，合用后可导致严重的血液系统障碍以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍n卡培他滨（卡培他滨（capecitabine，CAP）卡培他滨卡培他滨选择性抗肿瘤口服药
10、选择性抗肿瘤口服药独特的代谢特点，使得药物在肿瘤部位优先独特的代谢特点，使得药物在肿瘤部位优先活化，既增强疗效，又减少了毒性反应，化活化，既增强疗效，又减少了毒性反应，化疗指数高于疗指数高于5-FU卡培他滨卡培他滨5-DFCR5-DFURCyDCECE 羧酸脂酶羧酸脂酶CyD 胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶CyD5-DFCR5-DFUR5-FU 5-DFCR 5-脱氧脱氧-5-氟胞嘧啶核苷氟胞嘧啶核苷5-DFUR 5-脱氧脱氧-5氟嘧啶核苷酸氟嘧啶核苷酸胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶(TP)肿瘤肿瘤 正常组织正常组织卡培他滨卡培他滨作用机制作用机制TP酶在健康及肿瘤组织内活性分布TP活性活性(g 5-FU
11、/mg蛋白蛋白/小时小时)0100200300400500结直肠结直肠胃胃乳腺乳腺宫颈宫颈子宫子宫卵巢卵巢肾脏肾脏膀胱膀胱胸腺胸腺肝脏肝脏肝脏肝脏(转移灶转移灶)肿瘤组织肿瘤组织健康组织健康组织卡培他滨卡培他滨1.1.已知已知TPTP酶与肿瘤血管生成因子为同一物质酶与肿瘤血管生成因子为同一物质2.2.具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性3.3.与肿瘤关系与肿瘤关系-快速恶性生长相关快速恶性生长相关-肿瘤浸润性生长相关肿瘤浸润性生长相关-患者预后不良患者预后不良胸苷磷酸化酶（胸苷磷酸化酶（TPTP）与肿瘤血管生成的关系与肿瘤血管生成的关系卡培他滨卡
12、培他滨卡培他滨最终只能在卡培他滨最终只能在TP作用下转换生成作用下转换生成5-Fu而发挥作用，而肿瘤组而发挥作用，而肿瘤组织中织中TP含量远远大于正常组织，使得卡培他滨对肿瘤组织选择性强，含量远远大于正常组织，使得卡培他滨对肿瘤组织选择性强，对正常组织伤害小，进而达到增效减毒作用对正常组织伤害小，进而达到增效减毒作用n临床应用临床应用 乳腺癌（紫杉醇类与蒽环类药治疗无效的晚乳腺癌（紫杉醇类与蒽环类药治疗无效的晚期原发乳腺癌或者转移乳腺癌）期原发乳腺癌或者转移乳腺癌）结肠、直肠癌结肠、直肠癌 胃癌胃癌n用法用量用法用量 每日每日2500mg/m2，连用，连用2周，休息周，休息1周，周，3周周为一疗程。每日总剂量分早晚两次于饭后半为一疗程。每日总剂量分早晚两次于饭后半小时用水吞服小时用水吞服卡培他滨卡培他滨
