1、浅谈肾上腺糖皮质激素浅谈肾上腺糖皮质激素主 要 内 容 激素分类激素分类 糖皮质激素分类糖皮质激素分类 结构及活性结构及活性 在人体的作用在人体的作用 临床应用的基本原则临床应用的基本原则 临床使用的不合理现象临床使用的不合理现象 经气道吸入及鼻腔给药的糖皮质激素常用药物、制剂及特点经气道吸入及鼻腔给药的糖皮质激素常用药物、制剂及特点 全身用糖皮质激素类药物体内相互作用全身用糖皮质激素类药物体内相互作用 特殊人群用药特殊人群用药肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素来源l 天然的肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones)肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成C21甾体 属于类固醇激素
2、(甾体激素)l 作为药物,人工合成的肾上腺皮质激素,分为两类 与天然结构类似的化合物 对天然产物进行改构的化合物肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素分类l按生理功能分类按生理功能分类肾上腺肾上腺糖糖皮质激素皮质激素(glucocorticoids)正常人体内主要为皮质醇(cortisol 考的索),又称氢化可的松(hydrocortisone)健康成人每天分泌量为1525 mg合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素(adreno cortico tropic hormone,ACTH)调节肾上腺肾上腺盐盐皮质激素皮质激素(mineralocorticoids)主要为醛固酮(aldosteron
3、e),去氧皮质酮(deoxycortone)和皮质酮(corticosterone)健康成人每天醛固酮分泌量为200 g在体内有很强的保钠排钾作用 天然肾上腺糖皮质激素结构天然肾上腺糖皮质激素结构cortisol氢化可的松肾上腺糖皮质激素分类肾上腺糖皮质激素分类l 按作用持续时间分类按作用持续时间分类 短效药物 氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时 中效药物泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙,作用时间为12-36小时 长效药物地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时按给药途径分类l全身给药全身给药 口服给药口服给药 静脉给药静脉给药 肌内给药肌内给药l局部给药局部给药 吸入给药吸入给药
4、经口吸入经口吸入 鼻腔喷雾鼻腔喷雾 关节内给药关节内给药 眼内局部给药眼内局部给药 滴眼剂滴眼剂 眼部注射眼部注射 滴耳给药滴耳给药 皮肤外用给药皮肤外用给药 皮损内注射给药皮损内注射给药 硬膜外给药硬膜外给药 直肠给药直肠给药应按不同治疗目的选择生理性或药理性的不同剂量Cushings综合征糖皮质激素类药物儿童用药正常人群口腔裂的发生率低：1/1000使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提 高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡通过消化道和呼吸道进入血液药物量小，大部分被肝脏灭活肾上腺皮质激素类药物的不良反应肾上腺皮质激素类药物的给药途径新月体性肾小球肾炎、肾病综合征等出现反跳现象应及时处
5、理Pinar Ce等於2006年观察了33例多发性硬化的患者，他们在两年中服用了10g以上的甲泼尼龙，5例(15.上呼吸道感染、咽炎、发热、肺炎、急性扁桃体炎等使用糖皮质激素，用药初期虽可明显缓解红、肿、热等症状，但其在抑制炎症因子同时，可降低机体抵抗力，使潜在感染灶扩散，病情加重盐皮质激素活性 0.新月体性肾小球肾炎、肾病综合征等GCs 促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血血浆半衰期主要是药代动力学半衰期，但实际上药物作用的时间并非（主要）由药代动力学决定，药效动力学常常更重要。糖皮质激素作用广泛，副作用同样累及各个器官，有时非常严重，甚至致命。肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌库欣综
6、合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养不良患者及手术后患者不宜使用l内源性内源性可的松可的松 Cortisone 氢化可的松氢化可的松 Hydrocortisonel外源性外源性泼尼松泼尼松 Prednisone泼尼松龙泼尼松龙 Prednisolone甲泼尼龙甲泼尼龙Methylprednisolone倍他米松倍他米松 Betamethasone地塞米松地塞米松 Dexamethasone全身用糖皮质激素常用药物内源性糖皮质激素可的松C11位羟化糖皮质激素活性内源性糖皮质激素结构氢化可的松VS可的松l 内源性糖皮质激素内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效与内源性糖皮质激素具有等效作用
7、的药物作用的药物)有哪些？有哪些？l 其中具有生理活性的是？其中具有生理活性的是？l 其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？l 两者之间的关系是什么？两者之间的关系是什么？l 发生代谢转换的部位是？发生代谢转换的部位是？氢化可的松可的松关联与差异：使用氢化可的松无需代谢的活性成分，直接发挥作用氢化可的松可的松在代谢中相互转化l肝功能障碍患者l可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松肝脏l急性或严重应激状态Langhoff等人的研究指出，甲泼尼龙免疫抑制强度优于其他同类药物增加血中游离脂肪酸含量盐皮质激素活性 0.肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则(1)
8、超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖Lipworth,Arch.肾上腺糖皮质激素类药物适应证(3)出现反跳现象应及时处理长期大剂量应用时，还应注意定期行双侧髋关节X线片检查及骨密度测定，必要时行MRI(磁共振）检查以便早期发现股骨头坏死及骨质疏松注意补钾、补钙或使用双膦酸盐GCs 促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体内总脂肪量重症药物性皮炎、药物热、皮炎、湿疹等多种皮肤疾患肾上腺糖皮质激素类药物适应证(3)感染性疾病在使用肾上腺糖皮质激素类药物治疗时，都要注意严格掌握适应证盐皮质激素作用没有增强GCs主要副作
9、用的发生机理(2)心血管系统严格掌握适应证和禁忌症长期过量的肾上腺糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质 疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长21-羟化酶、17-羟化酶、11-羟化酶缺陷长期使用后 撤药、停药时逐渐减量感染性疾病、心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、情绪不稳定或有精神病倾向、青光眼、肝功能损害、血脂谱异常症、高血压、甲状腺功能减退症、重症肌无力、骨质疏松、胃十二指肠溃疡、肾结石、凝血酶原过少症以及妊娠、哺乳期妇女应慎用糖皮质激素活性 4盐皮质激素活性 0.8C1=C2双键结构无需肝脏代谢活化亲脂性增加糖皮质活性 20盐皮质活性 0糖皮质活性盐皮质活性亲脂性增加糖皮质活性5盐皮质活性0.5外
10、源性糖皮质激素药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用没有增强略有下降生物半衰期抗炎作用血浆半衰期延长代谢降低化学结构变化水钠潴留蛋白结合降低游离增加抗炎作用增强作用时间延长C1,2位不饱和双键环A几何形态改变泼尼松龙泼尼松抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础关联与差异：l 肝功能障碍患者:直接使用活性成分泼尼松龙 泼尼松不能有效代谢成为活性产物泼尼松龙 VS 泼尼松泼尼松龙泼尼松在代谢中相互转化肝脏药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用更大幅度继续下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性更好代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积
11、更大抗炎作用增强作用时间延长C6位-甲基取代C1,2位不饱和双键甲泼尼龙脂溶性增加生物半衰期延长蛋白结合降低游离增加药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用明显下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性加强代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积变大抗炎作用增强作用时间延长C9位-氟代基团C16位-甲基取代C1,2位双键地塞米松脂溶性增加抗炎活性增加受体亲和力增加蛋白结合降低游离增加生物半衰期延长药物名称药物名称抗炎强度抗炎强度水钠潴留强水钠潴留强度度等效剂量等效剂量(mg)短效糖皮质激素(t1/2 36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮质激
12、素糖盐代谢作用激素名称激素名称血浆半衰血浆半衰期期(h)生物半衰生物半衰期期(h)HPA 轴轴抑制时间抑制时间(天天)短效可的松0.58-1 21.25-1.50氢化可的松1.68-121.25-1.50中效泼尼松2.6-318-361.25-1.50 泼尼松龙2-418-361.25-1.50 甲泼尼龙2-3 18-361.25-1.50长效地塞米松3-6 36-542.75 倍他米松3-636-543.25 糖皮质激素半衰期(血浆和生物)血浆半衰期主要是药代动力学半衰期，但实际上药物作用的时间并非（主要）由药代动力学决定，药效动力学常常更重要。比如说，药代半衰期6小时（药物清除速率），但药
13、效半衰期（比如药物与受体结合体的清除速率，就是所说的生物半衰期）要48小时，那可能就要考虑2天一次给药。下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴肾上腺轴皮质激素皮质激素激素结合蛋白激素结合蛋白白蛋白白蛋白可的松90(激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合)氢化可的松90(激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合)泼尼松70泼尼松龙70-90(与激素结合蛋白结合力强，可与内源性激素竞争结合，饱和后与白蛋白结合)甲泼尼龙 174倍他米松 1 64地塞米松 1 77糖皮质激素蛋白结合作用GCs 在人体内的作用在人体内的作用生理作用副作用药理作用肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的生理作用(1)l 生理剂量肾上腺糖
14、皮质激素维持生命,影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能l 糖代谢-机体调节糖代谢的重要激素之一l 升高血糖的机制：抑制外周组织对葡萄糖的利用 增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物 促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量 减慢葡萄糖氧化分解过程肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病,缺乏则可发生低血糖反应肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的生理作用(2)l蛋白质代谢蛋白质代谢促进蛋白质分解代谢抑制蛋白质合成，导致负氮平衡长期过量的肾上腺糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质 疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长l脂肪代谢脂肪代谢促进脂肪分解直接或通过增强儿
15、茶酚胺和生长激素的脂肪分解增加血中游离脂肪酸含量升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体内总脂肪量超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖新月体性肾小球肾炎、肾病综合征等感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用目前研究认为:糖皮质激素抗炎作用的分子机理有两条途径肾上腺糖皮质激素类药物适应证(2)苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝药酶诱导剂可加快皮质激素代谢，故同用时需适当增加剂量对感染(包括结核感染)者，应定期行胸部X线片等相关检查，并同时使用有效抗生素降低机体防御功能，可致感染扩散加重肾上腺皮质激素类药物的给药途径早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生，
16、如组织粘连、瘢痕挛缩等扩张血管，增强心肌收缩力肾上腺糖皮质激素的生理作用(2)长期大剂量应用时，还应注意定期行双侧髋关节X线片检查及骨密度测定，必要时行MRI(磁共振）检查以便早期发现股骨头坏死及骨质疏松吸入型糖皮质激素(特别是布地奈德)妊娠期间长期应用相对安全，未发现与致畸有相关性短效糖皮质激素(t1/2 36h)58例 每日服用 Prednisolone 7.正常人体内主要为皮质醇(cortisol 考的索),又称氢化可的松(hydrocortisone)生理剂量氢化可的松或可的松作替代或补充治疗肾上腺糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强,使钾从细胞内释出出现反跳现象应及时处理致水肿药物：蛋
17、白质同化激素治疗急性喉炎比甲泼尼龙、地塞米松静脉注射见效快，可缩短治疗时间盐皮质激素作用没有增强全身不良反应减少或减轻所以，按正确的使用方法，吸过后及时漱口，真正被吸收入血的药量很小吸入型糖皮质激素(特别是布地奈德)妊娠期间长期应用相对安全，未发现与致畸有相关性肾上腺皮质激素类药物的给药途径发生代谢转换的部位是？抑制外周组织对葡萄糖的利用小剂量肾上腺糖皮质激素主要抑制细胞免疫GCs 促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血作为联合化疗，用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病GCs的副作用的副作用GCs主要副作用的发生机理(1)骨骼改变抑制成骨细胞的骨钙蛋白转录诱
18、导成骨细胞凋亡增加破骨细胞活性骨质疏松、坏死GCs主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理(2)心血管系统心血管系统高血压钠潴留，血容量增加血管壁对血管紧张素和儿茶酚胺反应增加GCs主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理(3)糖尿病糖尿病血糖、血脂升高促进肝糖异生蛋白质与脂肪分解GCs主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理(4)免疫抑制免疫抑制l 淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR,GC与GR结合后激活核酸内切酶，DNA断裂，淋巴细胞溶解l 广泛抑制细胞因子和抗体合成l 嗜酸细胞凋亡GCs主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理(5)消化道出血消化道出血GCs 抑制细胞因子和胶原合成，原有
19、溃疡不愈、加重.GCs 促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血GCs引起的副作用与服用剂量的关系引起的副作用与服用剂量的关系(骨坏死骨坏死)lPinar Ce等於2006年观察了33例多发性硬化的患者，他们在两年中服用了10g以上的甲泼尼龙，5例(15.5%)发生了骨坏死。对照组未接受GC的27例MS患者无一例发生骨坏死 Eur J Neurology,2006:13(8):857-61GCs引起的副作用与服用剂量的关系引起的副作用与服用剂量的关系(高血压高血压)Rheumatology,2008 47(1):72-75l 据英国Panoulas等报告：在400例RA患者中,有高血压者
20、282例，占70.5%。其中：281例未曾服用或服用GC少于3个月者，发生高血压占比67.3%；58例 每日服用 Prednisolone 7.5mg/日、持续6个月以上者,发生高血压占比70.7%；而59例每日服用 Prednisolone 7.5mg/日、持续6个月以上者，发生高血压占比84.7%未曾服用或服用GC少于三个月者Prednisolone 1.5mg同样会出现全身副作用肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则(1)临床医师应根据不同疾病，按临床适应证，正确选择肾上腺皮质激素类药物临床医师应根据不同疾病，按临床适应证，正确选择肾上腺皮质激素类药
21、物l肾上腺皮质激素类药物的种类通过对肾上腺皮质激素的结构改造，而获得人工合成的肾上腺糖皮质激素类或盐皮质激素类药物肾上腺糖皮质激素类以氢化可的松为代表，主要调节糖，蛋白质和脂肪代谢，并具有抗炎、免疫抑制等药理作用肾上腺盐皮质激素类如去氧皮质酮和氟氢可的松则主要影响水、盐代谢肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则(2)应按不同治疗目的选择生理性或药理性的不同剂量应按不同治疗目的选择生理性或药理性的不同剂量l生理剂量肾上腺糖皮质激素是维持生命所必需的主要激素之一，对蛋白质、糖、脂肪、水、电解质代谢及多种组织器官的功能有重要影响l药理剂量肾上腺糖皮质激素具有抗炎
22、、抗过敏和免疫抑制等药理作用，临床应用剂量范围很宽 肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则(3)l 肾上腺皮质激素类药物的给药途径肾上腺皮质激素类药物的给药途径 全身用药(口服、注射)局部用药治疗皮肤、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病应根据疾病种类及病情轻重程度选择不同的给药途径应根据疾病种类及病情轻重程度选择不同的给药途径根据病情变化适时改换给药途径根据病情变化适时改换给药途径11 2.治疗原发性或继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症糖皮质激素类药物儿童用药促进脂肪分解直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解长期过量的肾上腺糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、
23、骨质 疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长肾上腺糖皮质激素的药理作用(1)规范使用糖皮质激素的重要性肾上腺糖皮质激素的药理作用(2)升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体内总脂肪量关于喷雾吸入GCs的副作用(全身)泼尼松不能有效代谢成为活性产物用药期间应定期检测血压、体重、血糖、血电解质、粪潜血，并进行眼科检查长期用药应寻找最适合的最小维持量肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象增加血中游离脂肪酸含量大、小剂量地塞米松抑制试验：用于库欣综合征(皮质醇增多症)的诊断、病因诊断和鉴别诊断超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖Lipworth,Arch.倍他米松 Be
24、tamethasone淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR,GC与GR结合后激活核酸内切酶，DNA断裂，淋巴细胞溶解内分泌性疾病诊断试验用药主要考虑以下相关因素：如 肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则(4)l 肾上腺皮质激素类药物的不良反应肾上腺皮质激素类药物的不良反应 应用生理剂量作为替代治疗时，无明显不良反应 应用药理剂量时，不良反应多与疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等有密切关系应注意药理剂量的不良反应应注意药理剂量的不良反应 肾上腺糖皮质激素类药物使用注意事项肾上腺糖皮质激素类药物使用注意事项l 剂量从足量足量开始l 长期使用后 撤药、停药时
25、逐渐减量逐渐减量l 长期用药应寻找最适合的最小维持量最小维持量l 出现反跳现象反跳现象应及时处理l 密切监测监测肾上腺糖皮质激素类药物的不良反应避免避免GCs副作用的原则副作用的原则l严格掌握适应证和禁忌症l患者已存在与GCs副作用相关的疾病时，慎重衡量应用GCs的利弊l在保证疗效的前提下，尽量减少GCs的用量与使用时间l采用预防GCs副作用的措施注意补钾、补钙或使用双膦酸盐抗酸药或质子泵抑制剂合理膳食避免与肝素、NSAID类药同时应用戒烟、酒 一旦发生严重副作用，及时减、停一旦发生严重副作用，及时减、停GCs肾上腺糖皮质激素类药物使用的注意事项肾上腺糖皮质激素类药物使用的注意事项l因服用后有
26、抑制免疫系统的作用，使患者更易感染，或掩盖感染，故应特别注意l用药期间应定期检测血压、体重、血糖、血电解质、粪潜血，并进行眼科检查l长期大剂量应用时，还应注意定期行双侧髋关节X线片检查及骨密度测定，必要时行MRI(磁共振）检查以便早期发现股骨头坏死及骨质疏松l如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素D,以防止骨质疏松和骨折的发生l对感染(包括结核感染)者，应定期行胸部X线片等相关检查，并同时使用有效抗生素GCs撤停综合征撤停综合征l在长期服用GCs后，减量或停用时出现乏力、困倦、纳差、周身不适等症状，为“激素激素撤停综合征撤停综合征”l注意与GCs副作用或疾病复发相鉴别 l 无指征滥用l 有指征
27、不敢用l 品种和剂量的错误选择l 使用方法及疗程的不合理安排l 使用中忽略了严重副作用肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命上呼吸道感染、咽炎、发热、肺炎、急性扁桃体炎等使用糖皮质激素，用药初期虽可明显缓解红、肿、热等症状，但其在抑制炎症因子同时，可降低机体抵抗力，使潜在感染灶扩散，病情加重癫痫、消化性溃疡、骨折、角膜溃疡、溃疡性角膜炎、真菌感染、寻常型银屑病、妊娠状态、骨质疏松雾化吸入：地塞米松为水溶性糖皮质激素，结构上无亲脂基，与糖皮质激素受体亲和力低，与气道黏膜组织结合少，雾化产生的颗粒较大，达不到35 m有效颗粒，肺内沉积率低
28、，局部抗炎作用弱。不推荐雾化给药。滥用于预防输液不良反应，且以长效地塞米松注射液为主一般应该 1/日 应用，而常见处方 3/日 应用，长期应用明显干扰生理性分泌经气道吸入及鼻腔给药的糖皮质激经气道吸入及鼻腔给药的糖皮质激素素常用药物、制剂及特点常用药物、制剂及特点l 优点优点 治疗范围局限在目标器官治疗范围局限在目标器官内，局部抗炎作用强内，局部抗炎作用强将药物直接输送到患病将药物直接输送到患病部位，直接作用于呼吸部位，直接作用于呼吸道道 病变部位药物浓度高病变部位药物浓度高 药物起效迅速药物起效迅速 全身不良反应减少或减轻全身不良反应减少或减轻局部用药较全身用药，局部用药较全身用药，药物剂量
29、显著降低药物剂量显著降低HPA轴抑制作用显著降轴抑制作用显著降低低通过消化道和呼吸道进通过消化道和呼吸道进入血液药物量小，大部入血液药物量小，大部分被肝脏灭活分被肝脏灭活l 缺点缺点给药装置种类繁多给药装置种类繁多对操作技能及患者对操作技能及患者培训要求较高，患培训要求较高，患者通常缺乏装置使者通常缺乏装置使用的知识用的知识吸入给药方式评价大、小剂量地塞米松抑制试验：用于库欣综合征(皮质醇增多症)的诊断、病因诊断和鉴别诊断肾上腺糖皮质激素的药理作用(3)抑制免疫复合物通过基底膜，减少补体成分及免疫球蛋白浓度降低机体防御功能，可致感染扩散加重广泛抑制细胞因子和抗体合成心血管系统高血压、血栓形成、
30、血管炎全身用药(口服、注射)重症药物性皮炎、药物热、皮炎、湿疹等多种皮肤疾患发生率略有增加，对整体畸形发生率影响很小肾上腺糖皮质激素类药物使用注意事项泼尼松不能有效代谢成为活性产物淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR,GC与GR结合后激活核酸内切酶，DNA断裂，淋巴细胞溶解长效糖皮质激素(t1/2 36h)甲泼尼龙地塞米松泼尼松龙 氢化可的松可的松肾上腺糖皮质激素类药物适应证(6)肾上腺糖皮质激素的药理作用(2)使用方法及疗程的不合理安排肾上腺糖皮质激素类药物适应证(3)吸入型糖皮质激素(特别是布地奈德)妊娠期间长期应用相对安全，未发现与致畸有相关性避免与肝素、NSAID类药同时应用心血管系统高
31、血压、血栓形成、血管炎局部抗炎活性VS全身作用吸入型糖皮质激素筛选和研制方向l 局部抗炎活性越强越好局部抗炎活性越强越好 亲脂性要高，与皮质激素受体亲和力要高亲脂性要高，与皮质激素受体亲和力要高 到达靶细胞药物要多，停留时间要长到达靶细胞药物要多，停留时间要长l 全身作用越少越好全身作用越少越好-药物代谢动力学性质药物代谢动力学性质 首过代谢要强，首过代谢要强，吸收要少，生物利用度低吸收要少，生物利用度低 代谢物活性要小代谢物活性要小 半衰期要短，半衰期要短，具有很快的全身清除率具有很快的全身清除率倍氯米松倍氯米松布地奈德布地奈德氟替卡松氟替卡松相对亲脂性相对亲脂性79432398031622
32、肺生物利用度肺生物利用度20%39%30%全身生物利用度全身生物利用度15-20%10%2%代谢代谢首过效应首过效应首过效应首过效应首过效应首过效应局部抗炎活性VS全身作用的比例布地奈德雾化吸入剂l肺内沉积率高肺内沉积率高治疗急性喉炎比甲泼尼龙、地塞米松静脉治疗急性喉炎比甲泼尼龙、地塞米松静脉注射见效快，可缩短治疗时间注射见效快，可缩短治疗时间l 第1个批准用于婴儿哮喘的药物和皮质激素雾化剂型；可用于治疗小儿毛细支气管炎和急性喉炎l 全身不良反应全身不良反应吸入给药具有较高的呼吸道内活性，局部用药的全身吸入给药具有较高的呼吸道内活性，局部用药的全身不良反应与全身用药相比少而轻不良反应与全身用药
33、相比少而轻 80-90沉积在口腔内沉积在口腔内 其中其中40-50进入消化道吸收入血，通过肝脏首过效应而使全进入消化道吸收入血，通过肝脏首过效应而使全身生物利用度明显降低身生物利用度明显降低 10-20 吸入呼吸道，其中吸入呼吸道，其中4呼出体外，其余沉积在下呼呼出体外，其余沉积在下呼吸道，有一部分被吸收入血吸道，有一部分被吸收入血 所以，按正确的使用方法，吸过后及时漱口，真正被吸收入血所以，按正确的使用方法，吸过后及时漱口，真正被吸收入血的药量很小的药量很小l 发生全身不良反应的危险因素增加发生全身不良反应的危险因素增加严重哮喘患者吸入激素的治疗剂量提高严重哮喘患者吸入激素的治疗剂量提高干粉
34、吸入剂储药量增加干粉吸入剂储药量增加l 咽喉部刺激咽喉部刺激 咽部不适，口干，咳嗽，嘶哑，咽部不适，口干，咳嗽，嘶哑，口咽部霉菌感染口咽部霉菌感染 吸入型糖皮质激素不良反应l吸入品种的选择不能随意用全身用糖皮质激吸入品种的选择不能随意用全身用糖皮质激素替代素替代地塞米松雾化吸入疗法：地塞米松雾化吸入疗法：全身吸收广泛，全身吸收广泛，HPA轴抑制轴抑制泼尼松雾化吸入疗法：泼尼松雾化吸入疗法：水溶性强，局部疗水溶性强，局部疗效弱效弱氢化可的松雾化吸入疗法：氢化可的松雾化吸入疗法：水溶性强，局水溶性强，局部疗效弱部疗效弱不同类激素在使用中不能随意替换吸入性糖皮质激素类药物使用注意事项l 参见说明书和
35、药学参考书参见说明书和药学参考书l 主要考虑以下相关因素：主要考虑以下相关因素：如如不良反应的叠加不良反应的叠加 致溃疡药物：非甾体解热镇痛药致溃疡药物：非甾体解热镇痛药 致感染药物：免疫抑制剂，疫苗致感染药物：免疫抑制剂，疫苗 致高血糖药物：噻嗪类利尿药：致高血糖药物：噻嗪类利尿药：致精神症状药物：三环类抗抑郁药致精神症状药物：三环类抗抑郁药 致水肿药物：蛋白质同化激素致水肿药物：蛋白质同化激素酶代谢影响酶代谢影响 苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝药酶诱导剂可加苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝药酶诱导剂可加快皮质激素代谢，故同用时需适当增加剂量快皮质激素代谢，故同用时需适当增加剂量其他其他全身用糖皮
36、质激素类药物体内相互作用糖皮质激素类药物老年患者用药l 警惕警惕高血压高血压l 警惕警惕糖尿病糖尿病l 警惕更年期后女性警惕更年期后女性骨质疏松加重骨质疏松加重 l 全身用药全身用药，须十分慎重，可抑制患儿生长和发育，须十分慎重，可抑制患儿生长和发育,长期服长期服用发生骨质疏松症、股骨头缺血性坏死、青光眼、白内用发生骨质疏松症、股骨头缺血性坏死、青光眼、白内障的危险性增加障的危险性增加 采用采用短效短效或或中效中效制剂，避免使用长效制剂制剂，避免使用长效制剂(如地塞米松如地塞米松)口服中效制剂口服中效制剂隔日疗法隔日疗法可减轻对生长的抑制作用可减轻对生长的抑制作用 须密切观察不良反应须密切观察
37、不良反应 对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗,激素用量激素用量应根据体表面应根据体表面积积而定，如果按体重计算则易发生过量，尤其是婴幼儿和矮小而定，如果按体重计算则易发生过量，尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿或肥胖的患儿糖皮质激素类药物儿童用药l 局部用药 吸入型糖皮质激素布地奈德批准用于儿童正确使用吸入装置，保证剂量准确吸入后漱口并吐出药物名称药物名称人类数据人类数据FDA危险分级危险分级澳大利澳大利亚亚危险分危险分级级(氢化)可的松有致畸危险可使用D(1-3月)C轻微致畸和毒性作用，但用药的益处远大于危险性，应权衡利弊 A泼尼松(龙)有致畸危险可使用D(1-
38、3月)C广泛使用,有轻微致畸作用A地塞米松有致畸危险可使用D(1-3月)C孕妇益处远大于胎儿危险，目前尚无资料证明存在危险性A甲泼尼龙无资料A全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药l 现有资料显示，激素类药物在妊娠最初现有资料显示，激素类药物在妊娠最初3个月时用药的个月时用药的安全性存在争论，临床研究结果有矛盾安全性存在争论，临床研究结果有矛盾 有荟萃分析显示全身用药可导致少量但与用药明显有荟萃分析显示全身用药可导致少量但与用药明显相关的口腔裂发生相关的口腔裂发生全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药l 虽然存在可疑致畸危险性，但应考虑孕妇疾病状态，权衡孕妇和胎儿利弊用药 正常人群口腔裂的发生率低：1/1
39、000 发生率略有增加，对整体畸形发生率影响很小 妊娠12周后上颚发育结束，之后用药是安全的全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药l 透过胎盘比例小：10%-15%(85%经胎盘代谢失活为可的松)l 治疗孕妇疾患l经胎盘代谢失活为泼尼松，比例不详，但有报道可同时治疗孕妇和胎儿疾患l透过胎盘比例大：46%(54%经胎盘代谢失活)l治疗胎儿疾患氢化可的松泼尼松龙地塞米松感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的抑制作用4,469-473,1987治疗范围局限在目标器官内，局部抗炎作用强Pinar Ce等於2006年观察了33例多发性硬化的患者，他们在两年中服用
40、了10g以上的甲泼尼龙，5例(15.严重哮喘患者吸入激素的治疗剂量提高增加血中游离脂肪酸含量GCs 抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥局部用药治疗皮肤、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病肝功能不全、有血栓形成倾向的患者尽可能不用应根据疾病种类及病情轻重程度选择不同的给药途径通过对肾上腺皮质激素的结构改造，而获得人工合成的肾上腺糖皮质激素类或盐皮质激素类药物重症药物性皮炎、药物热、皮炎、湿疹等多种皮肤疾患规范使用糖皮质激素的重要性地塞米松雾化吸入疗法：全身吸收广泛，HPA轴抑制淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR,GC与GR结合后激活核酸内切酶，DNA断
41、裂，淋巴细胞溶解25各型先天性肾上腺皮质增生症全身不良反应减少或减轻如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素D,以防止骨质疏松和骨折的发生特发性血小板减少性紫癜、免疫性溶血及再生障碍性贫血等全身用糖皮质激素类药物哺乳期用药短效激素中效激素长效激素 内源性短效激素在母乳中有微量分泌，人工合成短效激素无相关数据 在母乳中有微量分泌。母亲服用泼尼松20mg/日，甲泼尼龙8mg/日，乳汁中含量可忽略不计。如剂量超出，可于服药3-4小时后哺乳，以减少婴儿摄入量未见在哺乳期使用的报道，因此没有相关数据，但推测地塞米松分子量低，完全可分泌进入乳汁，应避免长期使用，或用药期间停止哺乳l 糖皮质激素类药物可由乳汁
42、痕量分泌，乳汁浓度是血浆浓度的5%-25%，经乳汁摄入的药量0.1%的母体剂量，不足婴儿内源性激素分泌量的10%l 有可能对婴儿造成不良影响，应权衡利弊，尽量避免使用吸入型糖皮质激素吸入型糖皮质激素(特别是布地奈德特别是布地奈德)妊娠期间长期应用相对安全，未发现妊娠期间长期应用相对安全，未发现与致畸有相关性与致畸有相关性局部用糖皮质激素类药物妊娠期用药盐皮质激素作用没有增强肾上腺糖皮质激素的生理作用(2)所以，按正确的使用方法，吸过后及时漱口，真正被吸收入血的药量很小全身用糖皮质激素类药物体内相互作用应用生理剂量作为替代治疗时，无明显不良反应使用方法及疗程的不合理安排经胎盘代谢失活为泼尼松，比
43、例不详，但有报道可同时治疗孕妇和胎儿疾患作用时间长短的药物化学基础中枢神经系统行为、认知、情绪改变大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及嗜酸性粒细胞Pinar Ce等於2006年观察了33例多发性硬化的患者，他们在两年中服用了10g以上的甲泼尼龙，5例(15.Immunopharmac,Vol 9,No.特发性血小板减少性紫癜、免疫性溶血及再生障碍性贫血等GCs引起的副作用与服用剂量的关系(高血压)全身不良反应减少或减轻不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命GCs 促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血而59例每日服用 Prednisolone 7.改变血
44、细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多上呼吸道感染、咽炎、发热、肺炎、急性扁桃体炎等使用糖皮质激素，用药初期虽可明显缓解红、肿、热等症状，但其在抑制炎症因子同时，可降低机体抵抗力，使潜在感染灶扩散，病情加重地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时规范使用糖皮质激素的重要性规范使用糖皮质激素的重要性l糖皮质激素作用广泛，副作用同样累及各个器官，有时非常严重，甚至致命。虽然当前对 GCs 的作用和副作用的发生机理有了较深入的研究，但尚未将二者在药物结构和制备上作出区分。因此，使用因此，使用 GCs 几乎不可避免出现一种或几乎不可避免出现一种或多种副作用，临床医师应严格掌握适应证与禁忌症多种副作用，临床医师应严格掌握适应证与禁忌症
