1、定义淀粉样变：是指淀粉样物质沉积于全身或局部的血管壁和细胞外组织，引起全身或局部器官与组织的病理变化，从而出现各种临床症状。其中淀粉样物质沉积于肾脏引起的肾脏病变称之为肾淀粉样变，肾淀粉样变的主要临床表现为肾病综合征和肾功能衰竭。流行病学国外报告肾淀粉样变性占住院患者的比例为0.09%0.8%，尸检报告为0.4%-0.5%，肾活检报告为0.2%-1.25%，有个别报告达3.42%。老年（60岁）肾病综合征中10%-20%的病因为肾淀粉样变，是老年继发性肾病综合征中最主要的病因之一。肾淀粉样变性所致慢性肾衰竭需要透析的患者占透析人群的0.6%6.0%。原发性淀粉样变性病多见于50岁以上患者，男性
2、多于女性，比例约2:1，亦有报告为5 2，男性发病年龄的中位数为63岁，而女性为59岁，40岁以前者甚少。继发性肾淀粉样变可发生于各个年龄段。病因研究发现所有淀粉样沉积物中85%95%为纤维成分，该纤维成分即为，可溶于水和低离子强度的缓冲液，分子量介于400025000Da。迄今已鉴定出26种以上淀粉样物质的前体蛋白，这些蛋白质的一级结构各不相同，既可以以溶解的形式,也可以以纤维的形式存在。以纤维形式存在时，X线衍射可以见到这些淀粉样纤维具有共同的核心结构，即与淀粉样纤维长轴垂直的反平行片层样结构，淀粉样纤维白蛋白是无定形、玻璃样透明的物质，苏木精（HE)染色呈浅粉色,刚果红染色呈砖红色。在偏
3、光显微镜下显苹果绿样双折光，电镜下见许多紧密交织，无分支排列的细纤维。纤维直径510nm，长30100nm。病因因此，也有些学者认为淀粉样变性是一种蛋白质二级结构病。研究发现，明确这些蛋白质不仅具有病因学意义，与临床表现、相关疾病、治疗与预后也有直接的关系，因此建议临床医生在确立淀粉样变性的诊断以后，要进一步分析淀粉样沉积物质的化学组成。主要的淀粉样变前体蛋白AL蛋白(amyloid-protein light chain derived，AL)是一种来源于单克隆免疫球蛋白轻链或其部分片段异常结构蛋白质，分子量500016000Da，可随尿排出。最常见的轻链成分为轻链的Lamda()型，少数为
4、Kappa()型，前者大约是后者的2倍。研究发现，并非轻链的所有片段均有相同的致淀粉纤维形成的特性，以其中的可变区与淀粉样变关系最为密切，而且，具有单克隆免疫球蛋白的患者更易有肾脏的受累且较少与骨髓瘤相关。90%患者沉积的轻链成分中包含有恒定区序列，因此临床可采用可与恒定区特异性结合的抗轻链血清用于对本病进行检测。对另外10%沉积物不含恒定区的患者，可用抗链或抗链抗血清进行检测。AL蛋白所致淀粉样变是最常见的系统性淀粉样变性，本病可并发于B细胞克隆的浆细胞病，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、巨球蛋白血症。AL型淀粉样变性患者近15%伴有骨髓瘤。大多数AL性淀粉样变患者具有恶性程度很低的单克隆免疫球蛋白
5、病，利用敏感方法如浓集尿液的免疫固定法，可在86%患者尿液中查到一种单克隆成分。主要的淀粉样变前体蛋白AA蛋白(amyloid-protein A，AA)是从循环急性期反应物血清淀粉样变A蛋白(serum amyloid protein A，SAA)衍变而来，分子量为45009200Da，纤维肽链亚单位是由76个氨基酸N端分裂片段组成。SAA是一种高密度脂蛋白，在肝脏合成，在炎症发作时，SAA蛋白与由肝脏产生的C反应蛋白的血中浓度同时升高。SAA蛋白的产生受白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的调节。Benditt等报道，AA蛋白的氨基酸组成和氨基端
6、的氨基酸残基排列顺序与AL蛋白不同，排列顺序为精氨酸-丝氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-丝氨酸-，或丝氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-丝氨酸-。这种AA蛋白缺乏半胱氨酸和苏氨酸成分，而脯氨酸和缬氨酸含量也极少，从而确定AA蛋白与免疫球蛋白无关。AA蛋白所致淀粉样变可见于任何一个有持续的血清急性期反应物产生的患者，如慢性炎症所继发性的淀粉样变性病、家族性地中海热、Muckle-Well综合征等。主要的淀粉样变前体蛋白淀粉样甲状腺转运蛋白(amyloid-transthyretin，A-TTR)是家族性淀粉样多发性神经病(familial amyloidotic polyneuropathy，FAP)、家族性
7、淀粉样心肌病(familialamyloidotic cardiomyopathy，FAC)、玻璃体淀粉样变性等疾病组织沉积的淀粉样蛋白纤维。在TTR分子127个位点中目前已知至少达70余种突变体与淀粉样变有关，其中与FAP有关的突变最常见是第30位上的缬氨酸被蛋氨酸所取代，而与FAC有关的是122位缬氨酸被异亮氨酸所替代。需要注意的是，在一些老年人中累及心脏的系统性淀粉样变是由于正常固有的甲状腺转运蛋白在血液中存在的时间延长，野生型甲状腺转运蛋白作为淀粉样蛋白沉积于心肌和其他组织所致，称为老年系统性淀粉样变性(senilesystemic amyloidosis，SSA)。部分肾病综合征患者
8、可合并肾静脉血栓，加速肾功能恶化、偶可导致急性肾衰竭。平滑肌及骨骼肌受累表现为肌无力；此外，也有少数病人出现肾性糖尿、肾小管酸中毒(II型)等近端肾小管受损表现，偶见典型的Fanconi综合征。腹膜透析对血液动力学影响少，然而至今并无腹膜透析较血液透析增加存活率的报道。SAP蛋白为一种胞质糖蛋白，为非纤维的淀粉样蛋白，分子量为2.主要的淀粉样变前体蛋白肾脏最常见，胃占50%；一旦肾病综合征出现，病情进展迅速，预后差，存活3年者不超过10%。尽管淀粉样蛋白的生化成分和来源不尽相同，但在染色和某些物理性状具有许多共同性：可被刚果红染色成砖红色，偏振光下呈特有的绿色双折光；对肾病综合征患者限盐、适当
9、应用利尿剂，补充足够热量和维生素是必要的。一旦肾病综合征出现，病情进展迅速，预后差，存活3年者不超过10%。对另外10%沉积物不含恒定区的患者，可用抗链或抗链抗血清进行检测。遗传性家族性淀粉样变性综合征少见，其包括多种疾病，常见为家族性地中海热(Familial Mediterranean Fever FMF)，属常染色体隐性遗传病，肾小球淀粉样变性以蛋白尿(常为肾病综合征)和进展性肾功能不全为常见，常有反复发作的荨麻疹和耳聋症状。肾小管及肾间质偶可受累，后者表现为多尿，甚至呈尿崩症表现，少数病例有肾性糖尿、肾小管酸中毒及低钾血症等电解质紊乱。以纤维形式存在时，X线衍射可以见到这些淀粉样纤维具
10、有共同的核心结构，即与淀粉样纤维长轴垂直的反平行片层样结构，淀粉样纤维白蛋白是无定形、玻璃样透明的物质，苏木精（HE)染色呈浅粉色,刚果红染色呈砖红色。在偏光显微镜下显苹果绿样双折光，电镜下见许多紧密交织，无分支排列的细纤维。对淀粉样变的病理分型及命名根据前体蛋白类型并结合临床进行，即A(amyloidosis)+前体蛋白英文缩写，常见病理类型如下：（4）尿毒症期 继肾病综合征之后，出现进行性肾功能减退，多达半数者有氮质血症，重症死于尿毒症。伴高血压者占20%50%，直立性低血压是自主神经病变的特征表现。小动脉壁为淀粉样蛋白常见的沉积部位，肾间质、偶尔肾小管基底膜(TBM)也可有淀粉样物质沉积
11、。主要的淀粉样变前体蛋白淀粉样载脂蛋白AI(amyloid-apolipoprotein AI，AApoAI)是高密度脂蛋白的主要成分，目前已知有10种该蛋白淀粉样变的前体蛋白，其中7种为单碱基替换，其他变异方式有插入或缺失。所致疾病是一种常染色体显性遗传病，临床突出表现内脏淀粉样变，主要为心肌病变以及多神经病变，肝脏的病变也较为广泛但肝功能良好，肾脏损害明显，大部分最终发展为肾衰竭。主要的淀粉样变前体蛋白淀粉样纤维蛋白原链(amyloid-fibrinogen chain，AFib)突变体编码淀粉样变原纤维，已知有4种突变体与疾病有关。其中两种为移码突变，包括524位密码子第3个碱基缺失及5
12、22密码子缺失，从而导致554位精氨酸被亮氨酸取代。其他突变有526位谷氨酸被缬氨酸替代。临床表现为遗传性肾脏淀粉样变，但家族史并不明显，多数患者中年时出现蛋白尿或高血压，410年进展为慢性肾衰竭。主要的淀粉样变前体蛋白淀粉样2微球蛋白(amyloid-2 microglobilin，A-2M)其前蛋白是2-微球蛋白，分子量约1.2万Da，是MHC型分子的恒定链，在所有有核细胞中表达，在正常循环中呈游离状态，可由肾小球滤过，被近曲小管重吸收和分解。1980年首次报道2微球蛋白淀粉样变，发生于长程血液透析患者。长期透析尤其是血液透析，导致血中2微球蛋白蓄积，透析器清除2微球蛋白少，蓄积的2-M沉
13、积于尺神经及腕关节附近的肌腱处，受累的骨骼出现囊性变，临床表现主要为腕关节的运动障碍，逐渐累及其他关节。主要的淀粉样变前体蛋白除上述蛋白原纤维成分外，组织淀粉沉积物均含有一些非纤维成分，主要包括血清淀粉样P物质(setum amyloid P-component，SAP)、载脂蛋白E、肝素硫酸蛋白多糖等。主要的淀粉样变前体蛋白SAP蛋白为一种胞质糖蛋白，为非纤维的淀粉样蛋白，分子量为2.35万Da。它由肝细胞产生并只在肝细胞分解，循环半衰期为24h。SAP与C-反应蛋白有同源结构，但在炎症时SAP在血中浓度并不升高，此点与SAA蛋白不同。SAP有特异性的五聚体结构，有一个阳离子配体结合位点，单
14、体可通过钙依赖的方式与配体结合。淀粉样变时，血清中SAP持续保持在高浓度，提示其可能参与淀粉样变的致病过程。SAP五聚体的结构可结合淀粉样蛋白并抑制其降解，利用SAP基因敲除的小鼠证实了SAP对淀粉样变的促进作用，在没有SAP存在时淀粉样物质的沉积率明显下降。静脉注射纯化的SAP可选择性地结合于淀粉样沉积物，这一特点已被应用于临床，使用放射标记的SAP对淀粉样变性患者体内的淀粉样沉积进行定位并量化。主要的淀粉样变前体蛋白载脂蛋白E见于所有淀粉样变性患者的淀粉沉积物中，载脂蛋白E4与Alzheimer病密切相关，也是其他形式淀粉样变的高危遗传因子，但其致病机制仍不清楚。肝素硫酸蛋白多糖是一种基底
15、膜成分，也见于所有的淀粉样沉积物中，目前仍不清楚它的病理作用，一种能与其结合的阴离子硫酸盐能够降低豚鼠获得性淀粉样变的淀粉纤维沉积，将来可用来作为一种有效的治疗药物。发病机制1.淀粉样变性病可能与机体的免疫功能异常、蛋白质代谢异常和结缔组织的变性分解有关，但现认为是由于一族蛋白质沉积所致，这组蛋白具有共同的特性，这些蛋白的过量产生有助其沉积，尤其在AL型淀粉样变性病伴发多发性骨髓瘤患者。发病机制2.在继发性淀粉样变性病和家族性地中海热，部分在急性期合成增加的血清AA阿朴脂蛋白可作为AA淀粉样物质沉积；在2-M引起的淀粉样变性病2-M的血清水平增加，是由于产生过多或分泌或降解减少所致但沉积与血清
16、水平无关，而有人认为2-M的血清水平增加足以在组织中积累引起淀粉样变。发病机制长期血透患者A2-M沉积的可能发病机制如下：（1）尿毒症血透患者的肾功能丧失，肾小球滤出的2-M减少血2-M蓄积升高。长期应用一般透析器作血液透析者，因铜仿膜及纤维素膜对2-M清除极少。如换用PAN膜、聚砜膜或碳酸甲脂膜透析器，因对流清除A2-M蓄量增加，且膜表面对2-M的吸附增加，可使A2-M清除增加，使血中2-M水平降低。发病机制（2）透析液内毒素污染及透析膜作用可激活单核巨噬细胞及淋巴细胞，致使细胞因子如白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）及转化生长因子（TGF）产生增加，并释放入骨基质和软骨中，促使
17、A2-M在骨沉积而致病。它们促进骨质吸收作用比甲状旁腺激素更大。发病机制3.在一些淀粉样蛋白，尤其是ASC蛋白或AE蛋白，由于单个氨基酸的替代，使得沉积蛋白不同于正常的相似物，因此认为沉积可能直接与由于肽顺序的改变而引起的分子生化特性变化有关。在AL型淀粉样变，沉积的轻链常是原轻链的水解片段偶尔为原轻链。发病机制4.由于淀粉样沉积的可能媒介的部分突变和分解，在2-M沉积中所涉及的蛋白质比正常的2-M更偏酸性和高级糖基化的特征，糖基化2-M可引起TNF-、IL-1和单核细胞趋化呈短暂性升高发病机制5.确实所有的淀粉样蛋白常与氨基多糖和淀粉样P物质（即SAP蛋白）一起沉积淀粉样蛋白沉积的分子机制仍
18、在研究中。分型（1）AL型型(即原发性淀粉样变性病即原发性淀粉样变性病)：原发性淀粉样变性病是指病因不明、无存在其他疾患而发生的淀粉样变性病，主要侵犯心脏、消化道、舌、皮肤和神经系统，肾受累者占40%。光镜：早期肾小球系膜区呈无细胞性增宽，GBM增厚、血管腔闭塞，形成无结构的淀粉样物质团块。国外的研究显示肾淀粉样变是老年肾病综合征的重要病因，10-20初步诊断为原发性肾病综合征的老年患者(60岁)经肾活检证实为肾淀粉样变。淀粉样关节炎：长程透析患者的肩、髋、膝、腕、胸锁、指骨间、踝、肘，颈椎及腰椎关节均可受累，以前四者受累最多。蛋白尿为最早表现，半数以上者主要为大分子量、低选择性蛋白尿，程度不
19、等。腕管组织、尺神经及其周围肌腱鞘中均有A2-M沉积；肾淀粉样变性所致慢性肾衰竭需要透析的患者占透析人群的0.常见的有关原因有：慢性感染占50%，多为反复发作的慢性化脓性感染，如肺脓肿、脓胸、支气管扩张、骨髓炎等；HE染色呈嗜酸性均质物，甲基紫或结晶紫染色呈红色(称变色反应)；长期血透患者A2-M沉积的可能发病机制如下：SAP有特异性的五聚体结构，有一个阳离子配体结合位点，单体可通过钙依赖的方式与配体结合。有时淀粉样变突出时，嗜银染色可呈类似膜性肾病所见的钉突样改变。（4）尿毒症期 继肾病综合征之后，出现进行性肾功能减退，多达半数者有氮质血症，重症死于尿毒症。（4）尿毒症期 继肾病综合征之后，
20、出现进行性肾功能减退，多达半数者有氮质血症，重症死于尿毒症。其临床表现如下：腕管综合征（CTS）：患者1只手或双手疼痛、麻木和运动障碍。肝素硫酸蛋白多糖是一种基底膜成分，也见于所有的淀粉样沉积物中，目前仍不清楚它的病理作用，一种能与其结合的阴离子硫酸盐能够降低豚鼠获得性淀粉样变的淀粉纤维沉积，将来可用来作为一种有效的治疗药物。心脏受累所致心力衰竭、心律紊乱、猝死是原发性AL淀粉样变患者主要死亡原因。对淀粉样变的病理分型及命名根据前体蛋白类型并结合临床进行，即A(amyloidosis)+前体蛋白英文缩写，常见病理类型如下：（2）继发性肾淀粉样变性病（AA型）肾脏病的症状常被原发病症状所掩盖，肝
21、脾亦为主要受累脏器，肝、脾多肿大，肝区痛，重者肝功能减退、门脉压升高，可出现腹水，黄疸罕见，多见于病程之晚期。类风湿性关节炎合理应用抗炎和免疫抑制剂(如烷化剂)的治疗，常可使继发性淀粉样变停止发展或好转，减少尿蛋白，延缓肾功能恶化。小动脉壁为淀粉样蛋白常见的沉积部位，肾间质、偶尔肾小管基底膜(TBM)也可有淀粉样物质沉积。蛋白尿的程度与淀粉样蛋白在肾小球的沉积部位及程度有关，可表现为无症状性蛋白尿，持续数年之久。分型AA型型(即继发性淀粉样变性病即继发性淀粉样变性病)：继发性淀粉样变性病是指在其他疾病过程中发生的。常见的有关原因有：慢性感染占50%，多为反复发作的慢性化脓性感染，如肺脓肿、脓胸
22、、支气管扩张、骨髓炎等；此外亦可见于结核、梅毒、麻风等感染性疾病；恶性肿瘤，如甲状腺髓样癌、胰岛细胞瘤等；类风湿关节炎伴发淀粉样变性病占20%60%；糖尿病；天疱疮；溃疡性结肠炎。继发性淀粉样变性的主要受累脏器为肾脏，占25%，此外肝、脾、肾上腺亦为常见受累的脏器。分型浆细胞病伴淀粉样变性病：浆细胞病伴淀粉样变性病：多发性骨髓瘤和其他浆细胞病伴发淀粉样变性者占6%15%。分型遗传性家族性淀粉样变性病：遗传性家族性淀粉样变性病：遗传性家族性淀粉样变性综合征少见，其包括多种疾病，常见为家族性地中海热(Familial Mediterranean Fever FMF)，属常染色体隐性遗传病，肾小球淀
23、粉样变性以蛋白尿(常为肾病综合征)和进展性肾功能不全为常见，常有反复发作的荨麻疹和耳聋症状。其他有FinnishAmyloidosis等。遗传性家族性淀粉样变性病可分为肾病型、神经病变型和混合型。分型局限性淀粉样变性病：局限性淀粉样变性病：局限性淀粉样变性病是指淀粉样病变仅见于个别器官或组织，如大脑、心血管、皮肤及尿道。前两者多见于老年患者。分型血液透析相关性淀粉样变性病血液透析相关性淀粉样变性病(dialysis associated amyloidosis：or2-microglobulin amyloidosis)：长程血透患者由于2-M蓄积，常沉积在滑膜和长骨中，引起囊性骨病、损伤性关
24、节病及腕管综合征，但很少沉积在内脏。分型（2）对淀粉样变的病理分型及命名根据前体蛋白类型并结合临床进行，即A(amyloidosis)+前体蛋白英文缩写，常见病理类型如下：1、AL型2、AA型3、A2M型4、ATTR型5、Afib型临床表现无论原发性、继发性还是其它类型的淀粉样变，淀粉样蛋白在组织中的沉积均可引起组织结构损伤和器官功能失调甚至衰竭。淀粉样变可累及肾、心血管、肝、脾、胰腺、胃、脑、甲状腺、神经、皮肤和关节等器官或系统，可引起相应的临床表现。少数有高血压病人，应控制好血压。继发性淀粉样变性的主要受累脏器为肾脏，占25%，此外肝、脾、肾上腺亦为常见受累的脏器。继发性AA淀粉样变患者存
25、活时间一般长于原发性AL淀粉样变患者，血肌酐升高和血浆白蛋白的下降是重要预后不良的指标，其主要的死亡原因是肾衰竭及其透析，而不是心脏合并症。伴高血压者占20%50%，直立性低血压是自主神经病变的特征表现。AA蛋白(amyloid-protein A，AA)是从循环急性期反应物血清淀粉样变A蛋白(serum amyloid protein A，SAA)衍变而来，分子量为45009200Da，纤维肽链亚单位是由76个氨基酸N端分裂片段组成。舌受累出现巨舌，患者言语不清，吞咽困难，仰卧时巨舌后垂而发出响亮的鼾声。类风湿关节炎伴发淀粉样变性病占20%60%；肾淀粉样变肾脏体积通常增大，但也可正常大小，
26、后期可缩小。局限性淀粉样变性病：此外亦可见于结核、梅毒、麻风等感染性疾病；一旦肾病综合征出现，病情进展迅速，预后差，存活3年者不超过10%。主要的淀粉样变前体蛋白临床表现为遗传性肾脏淀粉样变，但家族史并不明显，多数患者中年时出现蛋白尿或高血压，410年进展为慢性肾衰竭。原发性AL淀粉样变的化疗，其疗效尚不够令人满意；在继发性淀粉样变性病和家族性地中海热，部分在急性期合成增加的血清AA阿朴脂蛋白可作为AA淀粉样物质沉积；肾小管及肾间质偶可受累，后者表现为多尿，甚至呈尿崩症表现，少数病例有肾性糖尿、肾小管酸中毒及低钾血症等电解质紊乱。电镜下为直径为8-10nm、不分枝纤维丝状结构，排列紊乱、无规律
27、；少数肾淀粉样变患者可出现多尿、低比重尿等尿浓缩功能受损，极少数病人可出现尿崩症。主要的淀粉样变前体蛋白蛋白尿为最早表现，半数以上者主要为大分子量、低选择性蛋白尿，程度不等。年龄多在50岁以上，男性多见。国外的研究显示肾淀粉样变是老年肾病综合征的重要病因，10-20初步诊断为原发性肾病综合征的老年患者(60岁)经肾活检证实为肾淀粉样变。蛋白尿是肾淀粉样变常见的早期临床表现之一，国外研究资料显示绝大多数肾淀粉样变患者有不同程度的蛋白尿，其中约55-60患者尿蛋白1g/24h，约25-40者患者表现为肾病综合征(NS)；近年国内研究NS可达80-90。肾淀粉样患者一旦出现肾病综合征发展迅速，平均存
28、活时间为19个月，预后甚差。部分肾病综合征患者可合并肾静脉血栓，加速肾功能恶化、偶可导致急性肾衰竭。肾淀粉样变肾病综合征患者高胆固醇血症发生率较其它原因的肾病综合征患者要低。部分肾淀粉样变患者可有镜下血尿、肉眼血尿罕见。肾淀粉样变出现慢性肾衰竭，肾病综合征有时仍可持续；肾淀粉样变出现肾功能不全甚至肾衰竭时，肾脏大小常仍可正常甚至增大。研究显示A L淀粉样变肾病综合征患者从诊断至开始透析的平均时间为14个月；从透析开始平均存活时间为8个月。肾衰竭和心血管疾患是淀粉样变患者死亡的最主要原因。少数肾淀粉样变患者可出现多尿、低比重尿等尿浓缩功能受损，极少数病人可出现尿崩症。此外，也有少数病人出现肾性糖
29、尿、肾小管酸中毒(II型)等近端肾小管受损表现，偶见典型的Fanconi综合征。也有淀粉样变引起腹膜后纤维化的报道。淀粉样变高血压发生率较低，约为20；后期肾衰竭患者高血压发生率约为20-50，远低于其它原因引起的肾衰竭患者。相反，体位性低血压发生率明显增高。25%，有个别报告达3.蛋白尿为最早表现，半数以上者主要为大分子量、低选择性蛋白尿，程度不等。对另外10%沉积物不含恒定区的患者，可用抗链或抗链抗血清进行检测。如换用PAN膜、聚砜膜或碳酸甲脂膜透析器，因对流清除A2-M蓄量增加，且膜表面对2-M的吸附增加，可使A2-M清除增加，使血中2-M水平降低。免疫荧光：IgG、IgA、IgM、C3
30、、FRA、C1q等有时可呈非特异性阳性，一般无特殊诊断价值。确实所有的淀粉样蛋白常与氨基多糖和淀粉样P物质（即SAP蛋白）一起沉积淀粉样蛋白沉积的分子机制仍在研究中。尿液检查 可见尿蛋白，尿中出现M蛋白的患者同时出现大量蛋白尿，而尿检查发现单克隆异常蛋白的阳性率可到86%，偶见镜下血尿，尿沉渣有颗粒或脂肪管型。碘染色呈黄色，遇硫酸变蓝色。此期可长达56年之久。蛋白尿是肾淀粉样变常见的早期临床表现之一，国外研究资料显示绝大多数肾淀粉样变患者有不同程度的蛋白尿，其中约55-60患者尿蛋白1g/24h，约25-40者患者表现为肾病综合征(NS)；肾静脉血栓是肾病综合征之最常见并发症，大多起病隐匿，表
31、现为难治性肾病综合征，少数病例为急性起病，有腹痛、血尿加重、蛋白尿增多及肾功能恶化，腹平片或B超检查发现肾脏较前明显增大。HE染色呈嗜酸性均质物，甲基紫或结晶紫染色呈红色(称变色反应)；载脂蛋白E见于所有淀粉样变性患者的淀粉沉积物中，载脂蛋白E4与Alzheimer病密切相关，也是其他形式淀粉样变的高危遗传因子，但其致病机制仍不清楚。肝素硫酸蛋白多糖是一种基底膜成分，也见于所有的淀粉样沉积物中，目前仍不清楚它的病理作用，一种能与其结合的阴离子硫酸盐能够降低豚鼠获得性淀粉样变的淀粉纤维沉积，将来可用来作为一种有效的治疗药物。常见的有关原因有：慢性感染占50%，多为反复发作的慢性化脓性感染，如肺脓
32、肿、脓胸、支气管扩张、骨髓炎等；除上述蛋白原纤维成分外，组织淀粉沉积物均含有一些非纤维成分，主要包括血清淀粉样P物质(setum amyloid P-component，SAP)、载脂蛋白E、肝素硫酸蛋白多糖等。应用美法仑(melphalan，0.而应用标准的美法仑加强的松治疗方案预期平均生存时间为12-18个月，10年生存率仅为5。主要的淀粉样变前体蛋白碘染色呈黄色，遇硫酸变蓝色。肾脏受累者的临床表现分4期。（1）临床前期）临床前期 无任何自觉症状及体征，化验亦无异常，仅肾活检方可作出诊断。此期可长达56年之久。（2）蛋白尿期）蛋白尿期 见于76%患者。蛋白尿为最早表现，半数以上者主要为大分
33、子量、低选择性蛋白尿，程度不等。蛋白尿的程度与淀粉样蛋白在肾小球的沉积部位及程度有关，可表现为无症状性蛋白尿，持续数年之久。镜下血尿和细胞管型少见。伴高血压者占20%50%，直立性低血压是自主神经病变的特征表现。（3）肾病肾病综合征期综合征期 大量蛋白尿、低白蛋白血症及水肿，高脂血症较少见，少数仅有长期少量蛋白尿。肾静脉血栓是肾病综合征之最常见并发症，大多起病隐匿，表现为难治性肾病综合征，少数病例为急性起病，有腹痛、血尿加重、蛋白尿增多及肾功能恶化，腹平片或B超检查发现肾脏较前明显增大。肾病综合征由AA蛋白所致者占30%40%，AL蛋白所致者占35%。一旦肾病综合征出现，病情进展迅速，预后差，
34、存活3年者不超过10%。（4）尿毒症尿毒症期期 继肾病综合征之后，出现进行性肾功能减退，多达半数者有氮质血症，重症死于尿毒症。肾小管及肾间质偶可受累，后者表现为多尿，甚至呈尿崩症表现，少数病例有肾性糖尿、肾小管酸中毒及低钾血症等电解质紊乱。由肾病综合征发展到尿毒症需13年不等。肾小球的淀粉样沉积的程度与肾功能的相关性很差。2.肾外器官的表现肾外器官的表现（1）原发性淀粉样变）原发性淀粉样变性病性病（AL型）型）常见体重减轻、虚弱和疲乏无力，常见多脏器受累。肾脏最常见，胃占50%；心脏（40%）受侵犯，引起心肌病变、心脏扩大、心律失常及传导阻滞，严重者可猝死，50%死于充血性心力衰竭及心律失常，
35、为原发性AL蛋白型者的最常见死因；胃肠道黏膜受累可引起便秘、腹泻、吸收不良及肠梗阻等症状，黏膜下血管受累可伴发消化道出血，甚至大出血致死。舌受累出现巨舌，患者言语不清，吞咽困难，仰卧时巨舌后垂而发出响亮的鼾声。胃受累时症状如胃癌，反复呕吐难以进食；自主或周围神经受累（19%）表现为多发性周围神经炎、肢端感觉异常（手套或袜子样分布的感觉减退麻木）及肌张力低下和腱反射低下；尺神经损害及周围肌腱因淀粉样物沉积表现为腕管综合征；可导致自主神经功能失调，表现为直立性低血压、胃肠功能紊乱、膀胱功能失调或阳痿。老年患者中枢神经系统受累表现为痴呆；骨髓受累可引起代偿性红细胞增多症。平滑肌及骨骼肌受累表现为肌无
36、力；关节受累表现为多发关节肿、痛，或由于骨受累表现为骨囊性变；肝损害为16%，皮肤紫癜为5%15%。（2）继发性）继发性肾淀粉样变肾淀粉样变性病性病（AA型）型）肾脏病的症状常被原发病症状所掩盖，肝脾亦为主要受累脏器，肝、脾多肿大，肝区痛，重者肝功能减退、门脉压升高，可出现腹水，黄疸罕见，多见于病程之晚期。此外，肾上腺亦常受累，病变以接近髓质的皮质层最为严重，肾上腺皮质肿大，常因肾上腺静脉血栓形成而引起组织坏死，功能减退，表现为艾迪生病。（3）多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤伴发的伴发的肾淀粉样变肾淀粉样变性病性病 主要症状为难忍的骨痛。X线片见骨质破坏或骨折现象。因骨破坏常引起血钙升高，继发性高尿酸
37、血症，血清球蛋白异常增多，尿中出现凝溶蛋白。（4）老年性淀粉样变）老年性淀粉样变性病性病 多发生于脑、心、胰腺、主动脉、精囊及骨关节组织，由于淀粉样蛋白沉积致使沉积器官的细胞功能紊乱和死亡。病变部位的血管壁可见嗜刚果红染色的淀粉样纤维沉积所致的血管炎。血管壁受累为老年淀粉样变性的特点，故认为这种淀粉样蛋白来源于循环系统，因基础病不同，淀粉样蛋白的化学结构亦不同。（5）血液透析相关性淀粉样变）血液透析相关性淀粉样变性病性病 长程血透析患者血中2微球蛋白多聚体的淀粉样蛋白（A2-M）异常增高，与患者的骨、关节并发症密切相关。其临床表现如下：腕管综合征（CTS）：患者1只手或双手疼痛、麻木和运动障碍
38、。透析小于5年者发病率低，透析9年者发病率为5年的13倍，透析超过17年者发病率为100%。腕管组织、尺神经及其周围肌腱鞘中均有A2-M沉积；淀粉样关节炎：长程透析患者的肩、髋、膝、腕、胸锁、指骨间、踝、肘，颈椎及腰椎关节均可受累，以前四者受累最多。关节肿痛、功能受限、强直。X线片示关节腔变窄，骨质破坏，关节附近可见囊性透光区的骨损害。手指关节受累时可因肌腱鞘炎引起“扳机指”、肌腱断裂；病理性骨折：囊性骨损害发生在股骨头、股骨颈或髋臼处可发生病理性骨折。A2-M骨外沉积：少见。A2-M可沉积于胃肠道、心、肝、脾、肺、肾上腺、前列腺、睾丸等骨外组织，受累部位的血管壁可见A2-M淀粉样蛋白沉积，因
39、沉积部位不同引起的病状亦不同。病理改变尽管淀粉样蛋白的生化成分和来源不尽相同，但在染色和某些物理性状具有许多共同性：可被刚果红染色成砖红色，偏振光下呈特有的绿色双折光；HE染色呈嗜酸性均质物，甲基紫或结晶紫染色呈红色(称变色反应)；碘染色呈黄色，遇硫酸变蓝色。电镜下为直径为8-10nm、不分枝纤维丝状结构，排列紊乱、无规律；经X线衍射呈片层结构。肾淀粉样变肾脏体积通常增大，但也可正常大小，后期可缩小。X线片见骨质破坏或骨折现象。继发性淀粉样变性病是指在其他疾病过程中发生的。AA蛋白对高锰酸钾敏感，与刚果红亲和力小，着色实验为阴性，而AL蛋白与刚果红之亲和力大，着色实验为阳性。2g/ml见于活动
40、炎症，感染控制后SAA水平降低长程透析患者有骨病表现时，血中2-M异常升高可助淀粉样变性的骨病诊断。多发性骨髓瘤和其他浆细胞病伴发淀粉样变性者占6%15%。HE染色呈嗜酸性均质物，甲基紫或结晶紫染色呈红色(称变色反应)；有作者归纳为绝对禁忌症和相对禁忌症。小动脉壁为淀粉样蛋白常见的沉积部位，肾间质、偶尔肾小管基底膜(TBM)也可有淀粉样物质沉积。肾淀粉样变性所致慢性肾衰竭需要透析的患者占透析人群的0.因上述入选条件严格及药物的副作用较大，有以M-DEX方案（小剂量马法兰10mg/m2+地塞米松40mg x4d/月，18个月），其疗效及患者的接受性均不比HDM/SCT方案差。电镜：具有重要的诊断
41、价值。电镜：具有重要的诊断价值。老年患者中枢神经系统受累表现为痴呆；肾静脉血栓是肾病综合征之最常见并发症，大多起病隐匿，表现为难治性肾病综合征，少数病例为急性起病，有腹痛、血尿加重、蛋白尿增多及肾功能恶化，腹平片或B超检查发现肾脏较前明显增大。电镜下为直径为8-10nm、不分枝纤维丝状结构，排列紊乱、无规律；或淀粉样变沉积早期或较少，病变较轻时，电镜超微观察成为最重要的、甚至唯一的病理学诊断依据。局限性淀粉样变性病：国外的研究显示肾淀粉样变是老年肾病综合征的重要病因，10-20初步诊断为原发性肾病综合征的老年患者(60岁)经肾活检证实为肾淀粉样变。AA蛋白所致淀粉样变可见于任何一个有持续的血清
42、急性期反应物产生的患者，如慢性炎症所继发性的淀粉样变性病、家族性地中海热、Muckle-Well综合征等。主要的淀粉样变前体蛋白。光镜：早期肾小球系膜区呈无细胞性增宽，GBM增厚、血管腔闭塞，形成无结构的淀粉样物质团块。沉积的淀粉样蛋白HE染色呈嗜伊红色。小动脉壁为淀粉样蛋白常见的沉积部位，肾间质、偶尔肾小管基底膜(TBM)也可有淀粉样物质沉积。有时淀粉样变突出时，嗜银染色可呈类似膜性肾病所见的钉突样改变。病变较轻或早期可类似微小病变或轻微病变。免疫荧光：IgG、IgA、IgM、C3、FRA、C1q等有时可呈非特异性阳性，一般无特殊诊断价值。临床上常用抗AA、抗kappa或lambda来协助诊
43、断AA、AL淀粉样变。电镜：具有重要的诊断价值。主要为特征性细纤维丝样结构，直径为8-10nm，僵硬无分枝、呈紊乱无规律排列。常见于肾小球系膜区、GBM、小血管壁和肾间质。当肾小球严重硬化，淀粉样蛋白己难以用刚果红染色证实；或淀粉样变沉积早期或较少，病变较轻时，电镜超微观察成为最重要的、甚至唯一的病理学诊断依据。病理Pp.诊断鉴别诊断鉴别诊断根据电镜下所见纤维丝蛋白的直径大小、排列形状需与纤维样肾小球病、触须样免疫性肾小球肾病、轻链沉积病及冷球蛋白血症相鉴别。诊断要点1.临床特点临床特点50岁以上男性出现原因不明的肾病综合征时，应怀疑原发性淀粉样变所致肾损害。如有慢性感染灶、类风湿性关节炎、多
44、发性骨髓瘤或其他肿瘤同时存在应高度怀疑为继发性淀粉样变性病肾损害，如长期血透患者有骨关节病表现时，应疑为球蛋白蓄积所致淀粉样变性病。2.病理学检查病理学检查肾病理学检查是确立诊断的最可靠方法。其他部位病理检查（如直肠、牙龈、舌、口腔黏膜、皮肤和肌腱活检以及抽吸腹部脂肪）可见淀粉样蛋白沉积，也可确定诊断。刚果红染色阳性组织标本经5%高锰酸钾处理后，再行刚果红染色可用以鉴别AL蛋白和AA蛋白，即鉴别是原发性或继发性淀粉样变性。AA蛋白对高锰酸钾敏感，与刚果红亲和力小，着色实验为阴性，而AL蛋白与刚果红之亲和力大，着色实验为阳性。检查1.尿液检查 可见尿蛋白，尿中出现M蛋白的患者同时出现大量蛋白尿，
45、而尿检查发现单克隆异常蛋白的阳性率可到86%，偶见镜下血尿，尿沉渣有颗粒或脂肪管型。2.血液生化检查 可见纤维蛋白原减少、纤溶亢进及凝血因子缺乏外周血发现Howell-Jolly小体，提示脾脏受累。重者可见肝功异常，出现黄疸少见。AA蛋白(amyloid-protein A，AA)是从循环急性期反应物血清淀粉样变A蛋白(serum amyloid protein A，SAA)衍变而来，分子量为45009200Da，纤维肽链亚单位是由76个氨基酸N端分裂片段组成。主要的淀粉样变前体蛋白肾淀粉样变性所致慢性肾衰竭需要透析的患者占透析人群的0.局限性淀粉样变性病：心脏（40%）受侵犯，引起心肌病变、
46、心脏扩大、心律失常及传导阻滞，严重者可猝死，50%死于充血性心力衰竭及心律失常，为原发性AL蛋白型者的最常见死因；2g/ml见于活动炎症，感染控制后SAA水平降低长程透析患者有骨病表现时，血中2-M异常升高可助淀粉样变性的骨病诊断。心脏受累所致心力衰竭、心律紊乱、猝死是原发性AL淀粉样变患者主要死亡原因。尺神经损害及周围肌腱因淀粉样物沉积表现为腕管综合征；其临床表现如下：腕管综合征（CTS）：患者1只手或双手疼痛、麻木和运动障碍。肾脏替代疗法 血液透析和腹膜透析是肾淀粉样变终末期肾衰竭患者维持生命和提高生活质量的有效措施，透析治疗肾淀粉样变患者平均存活率较非糖尿病其它疾病所致、年龄相匹配的慢性
47、肾衰竭患者的存活率低。主要的淀粉样变前体蛋白其中淀粉样物质沉积于肾脏引起的肾脏病变称之为肾淀粉样变，肾淀粉样变的主要临床表现为肾病综合征和肾功能衰竭。淀粉样变：是指淀粉样物质沉积于全身或局部的血管壁和细胞外组织，引起全身或局部器官与组织的病理变化，从而出现各种临床症状。研究发现，并非轻链的所有片段均有相同的致淀粉纤维形成的特性，以其中的可变区与淀粉样变关系最为密切，而且，具有单克隆免疫球蛋白的患者更易有肾脏的受累且较少与骨髓瘤相关。平滑肌及骨骼肌受累表现为肌无力；伴高血压者占20%50%，直立性低血压是自主神经病变的特征表现。蛋白尿为最早表现，半数以上者主要为大分子量、低选择性蛋白尿，程度不等
48、。肾小管及肾间质偶可受累，后者表现为多尿，甚至呈尿崩症表现，少数病例有肾性糖尿、肾小管酸中毒及低钾血症等电解质紊乱。此期可长达56年之久。主要的淀粉样变前体蛋白或淀粉样变沉积早期或较少，病变较轻时，电镜超微观察成为最重要的、甚至唯一的病理学诊断依据。3.约2/3患者的血清电泳或免疫电泳可发现单克隆的异常蛋白，免疫电泳和免疫固定有时用来测定血或尿中的微量蛋白。免疫球蛋白浓度测定有助于多发性骨髓瘤的分型诊断，患者尿中有本-周蛋白，能与链和链的抗血清起反应，而不能与任何一种免疫球蛋白的重链起反应。4.测定血中SAA蛋白水平，AA蛋白由其前身SAA蛋白演变而来，血中SAA浓度升高提示为AA蛋白所致继发
49、性淀粉样变性在类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、结核、肿瘤，及慢性感染急性期时，SAA均升高且同时伴C-反应蛋白升高，故SAA高低可用以区别感染是否活动期，SAA0.2g/ml见于活动炎症，感染控制后SAA水平降低长程透析患者有骨病表现时，血中2-M异常升高可助淀粉样变性的骨病诊断。治疗.一般对症和支持疗法一般对症和支持疗法 对肾病综合征患者限盐、适当应用利尿剂，补充足够热量和维生素是必要的。小心发生体位性低血压防治的发生、特别是应用利尿剂时。肾功能不全应限制蛋白质摄入，优质低蛋白饮食。少数有高血压病人，应控制好血压。一一.药物治疗药物治疗 (一)原发性肾淀粉样变:应用烷化剂等抗肿瘤药物抑制单克隆浆
50、细胞株过度增殖和轻链的产生是目前治疗原发性AL淀粉样变的主要方法。应用美法仑(melphalan，0.15mg/kg.d)和强的松(0.8mg/kg.d)7天，每6周1次(持续二年)的治疗方案；治疗组中约有28(42/148例)的患者对治疗有反应，表现为血或尿单克隆轻链消失或减少50,或呈现肾病综合征范畴尿蛋白减少50，肾功能维持穩定或有改善。但长期使用美法仑有诱发白血病和脊髓发育不良(myelodysplasia)严重合并症，应予以警惕和监测。(二)继发性肾淀粉样变：主要针对原发病治疗，某些病例在控制化脓感染灶或切除后，慢性炎症疾病(如结核、骨髓炎、支气管扩张等)抗生素合理使用；类风湿性关节
