1、概述概述n甲状腺激素甲状腺激素包括：甲状腺素（包括：甲状腺素（T4）和三碘甲状）和三碘甲状腺原氨酸（腺原氨酸（T3）n相关疾病相关疾病：呆小病、粘液性水肿、甲状腺功能：呆小病、粘液性水肿、甲状腺功能亢进症亢进症地方性甲状腺肿地方性甲状腺肿正常人正常人呆小病呆小病成人粘液性水肿成人粘液性水肿甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症甲状腺激素的化学结构甲状腺激素的化学结构T4T3rT3第一节第一节 甲状腺激素甲状腺激素(thyroid hormone)n甲状腺激素的合成与代谢甲状腺激素的合成与代谢1.甲状腺腺泡聚碘甲状腺腺泡聚碘2.碘的活化碘的活化3.酪氨酸碘化酪氨酸碘化4.耦联耦联5.释放释放甲状腺激素
2、的生物合成甲状腺激素的生物合成甲状腺激素的调节甲状腺激素的调节分布：体内分布广，易进入乳腺和胎盘对糖代谢的影响：增加葡萄糖转运，加速葡萄糖的降解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生瑞格列奈（repaglinide，诺和龙）抑制免疫球蛋白的生成特点：对已合成的甲状腺激素无效降血糖作用：降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对I型糖尿病病人及切除胰腺的病人则无效过量可引起甲状腺功能亢进的临床表肝损害，以氯磺丙脲多见强化极化液用普通胰岛素10U和10%氯化钾10ml及L-门冬氨酸钾镁（L-PMA）20ml加入5%10%葡萄糖液300500ml中静脉滴注硫脲类的基本作用是抑制甲状腺过
3、氧化物酶所中介的酪氨酸的碘化及耦联。常用口服降糖药的作用部位Thiazolidinediones格列美脲(glimepiride)合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病分布：入血后绝大部分与甲状腺结合蛋对蛋白质、糖和脂肪代谢的影响消化道反应：厌食、呕吐、腹泻、腹痛硫脲类(thioureas)降低血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI）的水平复方碘溶液（卢戈液）：含碘5%、碘化钾10%体内过程体内过程n吸收：吸收：口服易吸收口服易吸收n分布：分布：入血后绝大部分与甲状腺结合蛋入血后绝大部分与甲状腺结合蛋 白结合白结合n代谢：代谢：肝代谢肝代谢n排泄：排泄：肾排泄肾排泄特点
4、：特点：T3作用快而强，维持时间短作用快而强，维持时间短 T4作用慢而弱，维持时间长作用慢而弱，维持时间长甲状激素的生理作用甲状激素的生理作用 甲状腺激素的主要作用是甲状腺激素的主要作用是促进物质与能促进物质与能量代谢，促进生长和发育过程量代谢，促进生长和发育过程对代谢的影响对代谢的影响n产热效应产热效应：促进物质氧化，增加耗氧，：促进物质氧化，增加耗氧，提高基础代谢率，使产热和散热增多提高基础代谢率，使产热和散热增多n对蛋白质、糖和脂肪代谢的影响对蛋白质、糖和脂肪代谢的影响IDDM(胰岛素依赖性糖尿病)1 型(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)
5、降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达硫脲类(thioureas)为减少手术病人在麻醉和手术后的合并症及甲状腺危象，在术前服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常。利用甲状腺高度摄碘能力，131I可被甲状腺摄取单独应用或与其他降糖药合用消化道反应：厌食、呕吐、腹泻、腹痛对2型糖尿病血管并发症的防治作用阿卡波糖（acarbose）甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)（2）咪唑类(imidazole)：病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关论述丙硫氧嘧啶与碘制剂治疗甲亢的异同点?过量可引起甲状腺功能亢进的临床表氯磺丙脲部分以原形由肾小管分泌排出那格列奈（nateglinide）（
6、1）抑制甲状腺激素的释放（减少还原型谷胱甘肽，从而使TG对蛋白水解酶不敏感）甲状激素的生理作用甲状激素的生理作用n对生长发育的影响对生长发育的影响 具有促进组织分化、生长与发育成熟的作用具有促进组织分化、生长与发育成熟的作用n对神经系统的影响对神经系统的影响 不但影响中枢神经系统的发育，对已分化成熟不但影响中枢神经系统的发育，对已分化成熟的神经系统活动也有作用，影响学习和记忆的的神经系统活动也有作用，影响学习和记忆的过程过程n对心血管系统的影响对心血管系统的影响 使心率增快，心缩力增强，心输出量增加使心率增快，心缩力增强，心输出量增加 （T3增加心肌细胞膜上增加心肌细胞膜上受体的数量，促进肌受
7、体的数量，促进肌浆网释放浆网释放Ca2+）药理作用药理作用n维持机体正常生长发育维持机体正常生长发育n促进代谢和产热促进代谢和产热n增强交感神经系统的活性及机体的增强交感神经系统的活性及机体的敏感性（允许作用）敏感性（允许作用）作用机制作用机制临床应用临床应用n呆小病呆小病n粘液性水肿粘液性水肿n单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿nT T3 3抑制试验抑制试验n甲亢患者服用抗甲状腺药时甲亢患者服用抗甲状腺药时，加服加服T4T4有利于有利于减轻突眼、甲状腺肿大以及防止甲状腺功能低减轻突眼、甲状腺肿大以及防止甲状腺功能低下下n甲状腺癌术后甲状腺癌术后不良反应不良反应过量可引起甲状腺功能亢进的临床表过量可
8、引起甲状腺功能亢进的临床表现现：心悸、手震颤、多汗、体重减轻等禁忌症禁忌症n糖尿病、高血压、心功能不全、快速型糖尿病、高血压、心功能不全、快速型心律失常及心肌有病变者，冠心病人禁心律失常及心肌有病变者，冠心病人禁用用甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症n概述概述甲亢是甲状腺功能亢进症的简称，系指由多种原甲亢是甲状腺功能亢进症的简称，系指由多种原因导致因导致甲状腺甲状腺功能增强，分泌甲状腺激素功能增强，分泌甲状腺激素(TH)过过多，造成机体的神经、循环及消化等系统兴奋性多，造成机体的神经、循环及消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征。增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征。甲状腺功能亢进
9、症甲状腺功能亢进症n病因病因原发性甲亢，多数认为是自身免疫性疾病，以原发性甲亢，多数认为是自身免疫性疾病，以中青年女性为多见。甲状腺大多呈弥漫对称性中青年女性为多见。甲状腺大多呈弥漫对称性肿大，往往同时呈突眼征。肿大，往往同时呈突眼征。继发性甲亢指在继发性甲亢指在单纯性结节性甲状腺肿基础上，已生结节分泌单纯性结节性甲状腺肿基础上，已生结节分泌大量甲状腺素（），造成甲亢症状。大量甲状腺素（），造成甲亢症状。甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症n症状症状1.病人有消瘦、易出汗、食量过多、情绪易激动、病人有消瘦、易出汗、食量过多、情绪易激动、失眠等症状。失眠等症状。2.甲状腺可呈弥漫性肿大伴突眼，或甲状
10、腺有多甲状腺可呈弥漫性肿大伴突眼，或甲状腺有多发结节或高功能腺瘤发结节或高功能腺瘤甲状腺危象甲状腺危象 n是甲状腺机能亢进患者病情恶化时出现的一系是甲状腺机能亢进患者病情恶化时出现的一系列表现。甲亢危象是列表现。甲亢危象是甲状腺机能亢进症甲状腺机能亢进症在某些在某些应激因素作用下，导致病情突然恶化，出现高应激因素作用下，导致病情突然恶化，出现高热、烦躁不安、大汗淋漓、恶心、呕吐、心房热、烦躁不安、大汗淋漓、恶心、呕吐、心房颤动等，以致出现虚脱、休克、谵妄、昏迷等颤动等，以致出现虚脱、休克、谵妄、昏迷等全身代谢机能严重紊乱，并危及病人生命安全全身代谢机能严重紊乱，并危及病人生命安全的严重表现的概
11、称，如不及时抢救，死亡率极的严重表现的概称，如不及时抢救，死亡率极高，死亡率可达高，死亡率可达50%，即使及时正确地抢救治，即使及时正确地抢救治疗仍有疗仍有5%15%的死亡的死亡 第二节第二节 抗甲状腺药抗甲状腺药(antithyroid drugs)n硫脲类硫脲类(thioureas)n碘及碘化物碘及碘化物(iodine and iodide)n放射性碘放射性碘(radioiodine)n-受体阻断药受体阻断药(-receptor blockers)硫脲类硫脲类(thioureas)常用药物常用药物：（1）硫氧嘧啶类）硫氧嘧啶类(thiouracils)：甲硫氧嘧啶甲硫氧嘧啶(methylt
12、hiouracil)丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶(propylthiouracil)（2）咪唑类）咪唑类(imidazole)：甲巯咪唑甲巯咪唑（他巴唑（他巴唑,thiamazole,tapazole）卡比马唑（甲亢平卡比马唑（甲亢平,carbimazole）复方碘溶液（卢戈液）：含碘5%、碘化钾10%最理想的治疗方法完全模拟正常人的胰岛素分泌合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病磺酰脲类(sulfonylureas)症状改善需2-3周，基础代谢率恢复正常需1-2个月肝损害，以氯磺丙脲多见为延长胰岛素作用时间，用碱性蛋白质与之结合，再加入微量锌使之稳定制成中、长效制剂2型糖尿病
13、患者胰岛素分泌曲线能发挥作用基础胰岛素看家本领控制空腹及餐间血糖，格列美脲(glimepiride)（2）慢性型：系指每日需用200U以上的胰岛素并且无并发症者。2 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)短效胰岛素提供餐时胰岛素常用口服降糖药的作用部位速效胰岛素：正规胰岛素。格列齐特(gliclazipe)，达美康增加基础葡萄糖的摄取和转运制剂纯度较低，杂质所致消化道反应：厌食、呕吐、腹泻、腹痛胰岛素的药理作用、作用机制及临床应用药理作用和作用机制药理作用和作用机制1.抑制甲状腺激素的合成：抑制甲状腺激素的合成：硫脲类的基本作用是抑制硫
14、脲类的基本作用是抑制甲状腺过氧甲状腺过氧化物酶化物酶所中介的酪氨酸的碘化及耦联。所中介的酪氨酸的碘化及耦联。药物本身作为过氧化物酶的底物被氧药物本身作为过氧化物酶的底物被氧化，影响酪氨酸的碘化和耦联，从而抑制化，影响酪氨酸的碘化和耦联，从而抑制甲状腺激素的生物合成。甲状腺激素的生物合成。特点：特点：对已合成的甲状腺激素无效对已合成的甲状腺激素无效 症状改善需症状改善需2-3周，基础代谢率恢复正常需周，基础代谢率恢复正常需1-2个月个月药理作用和作用机制药理作用和作用机制2.抑制外周组织的抑制外周组织的T4转化为转化为T3 丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶能迅速控制血清中生物活性能迅速控制血清中生物活性较强
15、的较强的T3水平，故在重症甲亢、甲亢危水平，故在重症甲亢、甲亢危象时该药可列为象时该药可列为首选首选。硫脲类作用机制硫脲类作用机制胃肠胃肠I-血血I-甲状腺甲状腺I-I+过氧过氧化酶化酶TGDITT3T4TMIT碘化碘化TGMITDITMITTDITTGTTTTT 蛋白蛋白水解酶水解酶T3T4血血液液T3T4组组织织缩合缩合过氧过氧化酶化酶药理作用药理作用4.抑制免疫球蛋白的生成抑制免疫球蛋白的生成 降低血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白降低血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI）的水平）的水平体内过程体内过程吸收：吸收：口服吸收良好，口服吸收良好，硫氧嘧啶类药硫氧嘧啶类药 物口服后吸收迅速物口服
16、后吸收迅速，以以丙硫氧丙硫氧 嘧啶嘧啶吸收速度最快吸收速度最快分布分布：体内分布广，易进入乳腺和胎盘：体内分布广，易进入乳腺和胎盘代谢：代谢：甲亢平甲亢平在体内转化为在体内转化为他巴唑他巴唑后才后才 能发挥作用能发挥作用临床应用临床应用n甲亢的内科治疗甲亢的内科治疗：适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者：适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者：儿童、青少年、术后复发、中重度患者而年老儿童、青少年、术后复发、中重度患者而年老体弱或兼有心、肝、肾、出血性疾患等病人体弱或兼有心、肝、肾、出血性疾患等病人 内科治疗可使内科治疗可使40%-70%病人不再复发。病人不再复发。n甲状腺手术前准备甲状腺手术前准
17、备：为减少手术病人在麻醉和手术后的合并症及甲为减少手术病人在麻醉和手术后的合并症及甲状腺危象，在术前服用硫脲类药物，使甲状腺状腺危象，在术前服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常。功能恢复或接近正常。由于用硫脲类后，血清甲状腺激素水平降低，由于用硫脲类后，血清甲状腺激素水平降低，可反馈性增加垂体可反馈性增加垂体TSH的分泌，进而引起腺体的分泌，进而引起腺体代偿性增生，腺体增大、充血，不利于手术进代偿性增生，腺体增大、充血，不利于手术进行行临床应用临床应用长期使用可引起甲状腺肿及甲状腺功能减退南京医科大学药理学系 王芳改善胰岛素抵抗、降低高血糖适用于不宜手术、不宜用抗甲状腺药或131I治疗的
18、患者由于用硫脲类后，血清甲状腺激素水平降低，可反馈性增加垂体TSH的分泌，进而引起腺体代偿性增生，腺体增大、充血，不利于手术进行糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒、高渗性非酮症性昏迷）大剂量碘制剂于甲状腺手术前应用其意义与机制如何？钾离子转运：激活Na+-K+-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。特点：作用快而强，不能单独用于甲亢内科治疗噻唑烷酮类药物作用机制示意图氯磺丙脲(chlorpropamide)需要更快、更强、作用时间短T4作用慢而弱，维持时间长特点：对已合成的甲状腺激素无效论述丙硫氧嘧啶与碘制剂治疗甲亢的异同点?丙硫氧嘧啶(propylthiouracil)长期应用可
19、诱发甲亢或诱发甲状腺功能减退和甲状腺肿药物本身作为过氧化物酶的底物被氧化，影响酪氨酸的碘化和耦联，从而抑制甲状腺激素的生物合成。阿卡波糖（acarbose）噻唑烷酮类药物作用机制示意图n甲状腺危象的治疗：甲状腺危象的治疗：感染、外伤、手术、情绪激动等诱因，感染、外伤、手术、情绪激动等诱因，可致大量甲状腺激素突然释放入血，使可致大量甲状腺激素突然释放入血，使患者发生高热、虚脱、心衰、肺水肿、患者发生高热、虚脱、心衰、肺水肿、水和电解质紊乱等，严重可致死亡。水和电解质紊乱等，严重可致死亡。大剂量碘剂抑制甲状腺激素释放，并用大剂量碘剂抑制甲状腺激素释放，并用硫脲嘧啶阻止甲状腺激素合成硫脲嘧啶阻止甲状
20、腺激素合成临床应用临床应用消化道反应：厌食、呕吐、腹泻、腹痛降低肠道对葡萄糖的吸收及抑制肝脏糖原异生肝损害，以氯磺丙脲多见纠正高血糖、高深状态及酸中毒、适当补钾，但不宜贸然使用大剂量胰岛素，以免血糖下降太快，细胞外液中水分向高渗的细胞内转移，导致或加重水肿甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)胰岛素的药理作用、作用机制及临床应用适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者：儿童、青少年、术后复发、中重度患者而年老体弱或兼有心、肝、肾、出血性疾患等病人格列吡嗪(glipizide)磺酰脲类(sulfonylureas)南京医科大学药理学系 王芳此时血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，血中大量
21、游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用强化极化液用普通胰岛素10U和10%氯化钾10ml及L-门冬氨酸钾镁（L-PMA）20ml加入5%10%葡萄糖液300500ml中静脉滴注南京医科大学药理学系 王芳那格列奈（nateglinide）格列美脲(glimepiride)格列苯脲、氯磺丙脲有抗利尿作用磺酰脲类(sulfonylureas)阿卡波糖（acarbose）皮下注射起效快、作用时间短。复方碘溶液（卢戈液）：含碘5%、碘化钾10%不良反应不良反应n变态反应：变态反应：常见的有药疹、发热、荨麻常见的有药疹、发热、荨麻疹等轻度过敏反应疹等轻度过敏反应n消化道反应：消化道反应：厌食、呕吐
22、、腹泻、腹痛厌食、呕吐、腹泻、腹痛n严重的可出现严重的可出现白细胞减少和粒细胞缺乏白细胞减少和粒细胞缺乏n长期使用可引起长期使用可引起甲状腺肿甲状腺肿及甲状腺功能及甲状腺功能减退减退n孕妇、哺乳期妇女慎用孕妇、哺乳期妇女慎用碘及碘化物碘及碘化物（iodine and iodide）碘及碘化物碘及碘化物n复方碘溶液（卢戈液）：复方碘溶液（卢戈液）：含碘含碘5%、碘化钾、碘化钾10%n碘化钾碘化钾n碘化钠碘化钠药理作用和作用机制药理作用和作用机制n小剂量的碘小剂量的碘是合成甲状腺激素的原料，可是合成甲状腺激素的原料，可预防单纯性甲状腺肿预防单纯性甲状腺肿n大剂量碘有抗甲状腺作用大剂量碘有抗甲状腺作
23、用 机制：机制：（1）抑制甲状腺激素的释放（减少还原型谷胱甘肽，）抑制甲状腺激素的释放（减少还原型谷胱甘肽，从而使从而使TG对蛋白水解酶不敏感）对蛋白水解酶不敏感）（2）抑制垂体释放）抑制垂体释放TSH，并对抗此激素的作用，并对抗此激素的作用特点：特点：作用快而强，不能单独用于甲亢内科治疗作用快而强，不能单独用于甲亢内科治疗碘及碘化物作用机制碘及碘化物作用机制胃肠胃肠I-血血I-甲状腺甲状腺I-I+过氧过氧化酶化酶TGDITT3T4TMIT碘化碘化TGMITDITMITTDITTGTTTTT 蛋白蛋白水解酶水解酶T3T4血血液液T3T4组组织织缩合缩合过氧过氧化酶化酶特点：对已合成的甲状腺激素
24、无效纠正高血糖、高深状态及酸中毒、适当补钾，但不宜贸然使用大剂量胰岛素，以免血糖下降太快，细胞外液中水分向高渗的细胞内转移，导致或加重水肿来自动物与人的胰岛素结构差异所致此时血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用磺酰脲类(sulfonylureas)糖尿病、高血压、心功能不全、快速型心律失常及心肌有病变者，冠心病人禁用病因原发性甲亢，多数认为是自身免疫性疾病，以中青年女性为多见。大剂量碘制剂为什么不能长期治疗甲亢？适用于不宜手术、不宜用抗甲状腺药或131I治疗的患者需要更快、更强、作用时间短碘及碘化物既可防治单纯性甲状腺肿又有抗甲状腺的作
25、用，为什么?（2）磺酰脲类的药理作用、作用机制及临床应用强化极化液用普通胰岛素10U和10%氯化钾10ml及L-门冬氨酸钾镁（L-PMA）20ml加入5%10%葡萄糖液300500ml中静脉滴注格列苯脲、氯磺丙脲有抗利尿作用噻唑烷酮类化合物放射性碘(radioiodine)降血糖作用：降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对I型糖尿病病人及切除胰腺的病人则无效抑制外周组织的T4转化为T3症状改善需2-3周，基础代谢率恢复正常需1-2个月瑞格列奈（repaglinide，诺和龙）碘及碘化物作用机制碘及碘化物作用机制下丘脑下丘脑TRH 垂体垂体 前叶前叶TSH甲状腺甲状腺T3 T4腺体、血管
26、腺体、血管增生增生临床应用临床应用n单纯甲状腺肿单纯甲状腺肿：小剂量原料补充小剂量原料补充n甲亢手术前准备甲亢手术前准备 使甲状腺组织退化，血管减少，腺体缩使甲状腺组织退化，血管减少，腺体缩小变韧，有利于手术及减少出血小变韧，有利于手术及减少出血n甲状腺危象甲状腺危象不良反应不良反应n少数发生急性过敏反应少数发生急性过敏反应n长期应用可诱发甲亢或诱发甲状腺功能长期应用可诱发甲亢或诱发甲状腺功能减退和甲状腺肿减退和甲状腺肿n慢性碘中毒慢性碘中毒肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药n普萘洛尔普萘洛尔n是甲亢及甲状腺危象时的辅助治疗药物是甲亢及甲状腺危象时的辅助治疗药物n适用于不宜手术、不宜用抗甲状
27、腺药或适用于不宜手术、不宜用抗甲状腺药或131I治疗的患者治疗的患者放射性碘放射性碘(radioiodine)n临床上常用的放射性碘是临床上常用的放射性碘是131I药理作用和作用机制药理作用和作用机制n利用甲状腺高度摄碘能力，利用甲状腺高度摄碘能力，131I可被甲状可被甲状腺摄取腺摄取n主要产生主要产生射线射线，也有少量，也有少量射线。射线。射线在组织内射程仅约射线在组织内射程仅约2mm，辐射损，辐射损 伤只限于甲状腺内伤只限于甲状腺内 射线在体外测得，可作甲状腺摄碘功能射线在体外测得，可作甲状腺摄碘功能测定测定临床应用临床应用n甲亢的治疗甲亢的治疗：适用于不宜手术或手术后复适用于不宜手术或手
28、术后复发及硫脲类无效或过敏者，作用缓慢，一般用发及硫脲类无效或过敏者，作用缓慢，一般用药药1个月见效，个月见效，3-4个月后甲状腺功能可恢复正个月后甲状腺功能可恢复正常常n甲状腺摄碘功能检查甲状腺摄碘功能检查不良反应不良反应n剂量过大易致甲状腺功能低下剂量过大易致甲状腺功能低下大纲大纲抗甲状腺药抗甲状腺药（1）硫脲类的药理作用、临床应用及不良反应）硫脲类的药理作用、临床应用及不良反应（2）碘及碘化物的药理作用、临床应用及不良）碘及碘化物的药理作用、临床应用及不良反应反应Questions n抗甲状腺药分为那几类，作用机制有何不同抗甲状腺药分为那几类，作用机制有何不同?n碘及碘化物既可防治单纯性
29、甲状腺肿又有抗甲碘及碘化物既可防治单纯性甲状腺肿又有抗甲状腺的作用，为什么状腺的作用，为什么?n论述丙硫氧嘧啶与碘制剂治疗甲亢的异同点论述丙硫氧嘧啶与碘制剂治疗甲亢的异同点?n大剂量碘制剂于甲状腺手术前应用其意义与机大剂量碘制剂于甲状腺手术前应用其意义与机制如何？制如何？n大剂量碘制剂为什么不能长期治疗甲亢？大剂量碘制剂为什么不能长期治疗甲亢？格列美脲(glimepiride)降血糖作用：降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对I型糖尿病病人及切除胰腺的病人则无效甲巯咪唑（他巴唑,thiamazole,tapazole）（2）碘及碘化物的药理作用、临床应用及不良反应放射性碘(radioi
30、odine)对凝血功能的影响（第三代）适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者：儿童、青少年、术后复发、中重度患者而年老体弱或兼有心、肝、肾、出血性疾患等病人主要产生射线，也有少量射线。IDDM(胰岛素依赖性糖尿病)变态反应：常见的有药疹、发热、荨麻疹等轻度过敏反应产热效应：促进物质氧化，增加耗氧，提高基础代谢率，使产热和散热增多伤只限于甲状腺内碘及碘化物既可防治单纯性甲状腺肿又有抗甲状腺的作用，为什么?利用甲状腺高度摄碘能力，131I可被甲状腺摄取硫脲类的基本作用是抑制甲状腺过氧化物酶所中介的酪氨酸的碘化及耦联。具有促进组织分化、生长与发育成熟的作用药物本身作为过氧化物酶的底物被氧化，影响酪氨酸
31、的碘化和耦联，从而抑制甲状腺激素的生物合成。胰岛素的药理作用、作用机制及临床应用常规极化波（G-I-K）组成：用普通胰岛素10U和10%氯化钾10ml加入10%葡萄糖液500ml中静脉滴注。降低肠道对葡萄糖的吸收及抑制肝脏糖原异生胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药Insulin and oral hypoglycemic agents南京医科大学药理学系南京医科大学药理学系 王芳王芳糖尿病糖尿病n发病率在全球范围内呈上升趋势，成为发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一全世界发病率和死亡率最高的疾病之一n病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因病因与免疫功能紊乱、遗
32、传、环境等因素的改变有关素的改变有关血糖的激素调节血糖的激素调节糖尿病糖尿病n分类及治疗分类及治疗n1 型型(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)自身免疫性疾病自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺细胞破坏，胰岛素分泌缺乏乏治疗：治疗：胰岛素胰岛素糖尿病糖尿病n2 型型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗素抵抗(INR)2型糖尿病型糖尿病糖尿病的治疗方法糖尿病的治疗方法n2型：型：控制饮食控制饮食运动治疗运动治疗药物治
33、疗：药物治疗：口服降糖药口服降糖药和胰岛素和胰岛素 第一节第一节 胰岛素胰岛素(insulin)n是胰腺是胰腺细胞分泌的一种激素细胞分泌的一种激素n药用胰岛素是由猪、牛胰腺提取药用胰岛素是由猪、牛胰腺提取n我国于我国于1965年首次在世界上人工合成具年首次在世界上人工合成具有生物活性的结晶牛胰岛素有生物活性的结晶牛胰岛素人胰岛素的结构人胰岛素的结构胰岛素的发展史胰岛素的发展史放射性碘(radioiodine)降低血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI）的水平碘及碘化物（iodine and iodide）特点：作用快而强，不能单独用于甲亢内科治疗肝损害，以氯磺丙脲多见合并重度感染、消耗性疾病、
34、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病大剂量碘制剂为什么不能长期治疗甲亢？为减少手术病人在麻醉和手术后的合并症及甲状腺危象，在术前服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常。放射性碘(radioiodine)格列苯脲、氯磺丙脲有抗利尿作用长期使用可引起甲状腺肿及甲状腺功能减退消化道反应：厌食、呕吐、腹泻、腹痛速效胰岛素：正规胰岛素。单纯甲状腺肿：小剂量原料补充大剂量碘制剂于甲状腺手术前应用其意义与机制如何？病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关消化道反应：厌食、呕吐、腹泻、腹痛第一节 胰岛素(insulin)体内过程体内过程n口服口服在胃肠道内易被消化酶在胃肠道内易被消化酶破坏破坏，故要
35、，故要注射给药注射给药，皮下注射吸收快皮下注射吸收快 n代谢迅速，但代谢迅速，但作用可维持几小时作用可维持几小时n主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活 谷胱甘肽转氨酶、蛋白水解酶谷胱甘肽转氨酶、蛋白水解酶 n为延长胰岛素作用时间，用碱性蛋白质与之结合，为延长胰岛素作用时间，用碱性蛋白质与之结合，再加入微量锌使之稳定制成中、长效制剂再加入微量锌使之稳定制成中、长效制剂 中、长效制剂为混悬剂，不可静脉注射中、长效制剂为混悬剂，不可静脉注射胰岛素吸收较快的部位胰岛素吸收较快的部位分类分类n速效胰岛素速效胰岛素：正规胰岛素。溶解度高；：正规胰岛素。溶解度高；可静脉注射；皮下注射起效快、作用时可静脉注射；皮
36、下注射起效快、作用时间短。间短。n中效胰岛素中效胰岛素：低精蛋白锌胰岛素、珠蛋：低精蛋白锌胰岛素、珠蛋白胰岛素白胰岛素n长效胰岛素长效胰岛素：精蛋白锌胰岛素。作用维：精蛋白锌胰岛素。作用维持时间长，但不能静脉给药持时间长，但不能静脉给药n单组分胰岛素单组分胰岛素：纯度大于：纯度大于99%n胰岛素吸入剂胰岛素吸入剂胰岛素分泌与胰岛素分泌与2424小时血糖配合默契小时血糖配合默契2型糖尿病患者胰岛素分泌曲线型糖尿病患者胰岛素分泌曲线最理想的治疗方法最理想的治疗方法完全模拟正常完全模拟正常人的胰岛素分泌人的胰岛素分泌餐时胰岛素餐时胰岛素看家本领看家本领控制餐后血糖，控制餐后血糖，需要更快、更强、作用
37、时间短需要更快、更强、作用时间短基础胰岛素基础胰岛素看家本领看家本领控制空腹及餐间血糖，控制空腹及餐间血糖，需要平稳、作用时间长需要平稳、作用时间长短效胰岛素短效胰岛素提供餐时胰岛素提供餐时胰岛素特点：对已合成的甲状腺激素无效对2型糖尿病血管并发症的防治作用阿卡波糖（acarbose）瑞格列奈（repaglinide，诺和龙）使甲状腺组织退化，血管减少，腺体缩小变韧，有利于手术及减少出血降血糖作用：降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对I型糖尿病病人及切除胰腺的病人则无效强化极化液用普通胰岛素10U和10%氯化钾10ml及L-门冬氨酸钾镁（L-PMA）20ml加入5%10%葡萄糖液30
38、0500ml中静脉滴注硫脲类的基本作用是抑制甲状腺过氧化物酶所中介的酪氨酸的碘化及耦联。胰岛素的药理作用、作用机制及临床应用作用维持时间长，但不能静脉给药短效胰岛素提供餐时胰岛素单独应用或与其他降糖药合用甲亢危象是甲状腺机能亢进症在某些应激因素作用下，导致病情突然恶化，出现高热、烦躁不安、大汗淋漓、恶心、呕吐、心房颤动等，以致出现虚脱、休克、谵妄、昏迷等全身代谢机能严重紊乱，并危及病人生命安全的严重表现的概称，如不及时抢救，死亡率极高，死亡率可达50%，即使及时正确地抢救治疗仍有5%15%的死亡分布：入血后绝大部分与甲状腺结合蛋论述丙硫氧嘧啶与碘制剂治疗甲亢的异同点?那格列奈（nateglin
39、ide）用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病硫脲类(thioureas)复方碘溶液（卢戈液）：含碘5%、碘化钾10%抑制免疫球蛋白的生成特点：T3作用快而强，维持时间短中长效胰岛素中长效胰岛素提供基础胰岛素提供基础胰岛素预混胰岛素预混胰岛素n30%短效短效n70%中效中效药理作用药理作用n脂肪代谢脂肪代谢：促进脂肪合成，抑制其分解，减少游离促进脂肪合成，抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成脂肪酸和酮体的生成n对糖代谢的影响对糖代谢的影响：增加葡萄糖转运，加速葡萄糖的增加葡萄糖转运，加速葡萄糖的降解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分降解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生解和异生n
40、对蛋白质对蛋白质、核酸代谢的影响：、核酸代谢的影响：增加氨基酸的转运，增加氨基酸的转运，促进蛋白质和核酸的合成，抑制蛋白质的降解促进蛋白质和核酸的合成，抑制蛋白质的降解药理作用药理作用n钾离子转运：钾离子转运：激活激活Na+-K+-ATP酶，酶，K+内流增内流增加，胞内加，胞内K+浓度增加。浓度增加。应用：应用：临床上常将葡萄糖、胰岛素及氯化钾制临床上常将葡萄糖、胰岛素及氯化钾制成极化液（成极化液（GIK）静脉滴注，用以纠正细胞内）静脉滴注，用以纠正细胞内缺钾缺钾n加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流作用机制作用机制作用机制作用机制注射用普通胰岛素的临床应用
41、注射用普通胰岛素的临床应用nIDDMn非胰岛素依赖型糖尿病经饮食控制非胰岛素依赖型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者或用口服降血糖药未能控制者 n糖尿病发生各种急性或严重并发症糖尿病发生各种急性或严重并发症 n合并重度感染、消耗性疾病、高热、合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病n细胞内缺钾者细胞内缺钾者 IDDM(胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病)2型糖尿病经饮食控制或用口服降糖型糖尿病经饮食控制或用口服降糖药未能控制者药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒、高渗性非酮症性昏
42、迷）酸中毒、高渗性非酮症性昏迷）酮症酸中毒酮症酸中毒 缺乏胰岛素缺乏胰岛素肝脏生成的肝脏生成的葡萄糖不能葡萄糖不能进入组织，只进入组织，只存在于血管存在于血管组织分解组织分解脂肪供能，脂肪供能，产生副产产生副产品酮体品酮体血糖和酮体血糖和酮体进入尿液进入尿液渗透性利尿渗透性利尿低血容量性休克低血容量性休克糖尿病发生各种急性或严重并发症糖尿病发生各种急性或严重并发症n酮症酸中毒：酮症酸中毒：立即给予足量的胰岛素，纠正水、电解质、紊立即给予足量的胰岛素，纠正水、电解质、紊乱和去除诱因。乱和去除诱因。n高渗性非酮症性糖尿病昏迷高渗性非酮症性糖尿病昏迷 纠正高血糖、高深状态及酸中毒、适当补钾，纠正高血
43、糖、高深状态及酸中毒、适当补钾，但不宜贸然使用大剂量胰岛素，以免血糖下降但不宜贸然使用大剂量胰岛素，以免血糖下降太快，细胞外液中水分向高渗的细胞内转移，太快，细胞外液中水分向高渗的细胞内转移，导致或加重水肿导致或加重水肿合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病创伤以及手术的各型糖尿病细胞内缺钾者细胞内缺钾者n常规极化波（常规极化波（G-I-K）组成：组成：用用普通胰岛素普通胰岛素10U和和10%氯化钾氯化钾10ml加入加入10%葡萄糖葡萄糖液液500ml中静脉滴注。每日中静脉滴注。每日1次，次，714日为日为1个个疗程。疗程。n镁极化
44、液（镁极化液（G-I-K-M）组成组成 用用普通胰岛素普通胰岛素10U和和10%氯化钾氯化钾10ml及及10%硫酸硫酸镁镁1020ml加入加入10%葡萄糖葡萄糖液液500ml中静脉滴注中静脉滴注n 强化极化液强化极化液用用普通胰岛素普通胰岛素10U和和10%氯化钾氯化钾10ml及及L-门冬氨酸钾门冬氨酸钾镁（镁（L-PMA）20ml加入加入5%10%葡萄糖葡萄糖液液300500ml中静脉滴注中静脉滴注 不良反应不良反应n低血糖反应低血糖反应n变态反应变态反应n胰岛素抵抗胰岛素抵抗（1）急性性）急性性（2）慢性型）慢性型n脂肪萎缩脂肪萎缩低血糖反应低血糖反应什么是低血糖什么是低血糖低血糖有哪些表
45、现低血糖有哪些表现低血糖反应低血糖反应低血糖反应低血糖反应如何避免低血糖反应如何避免低血糖反应过敏反应过敏反应原因原因1.来自动物与人的胰岛素结构差异所致来自动物与人的胰岛素结构差异所致2.制剂纯度较低，杂质所致制剂纯度较低，杂质所致胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（insulin resistance）胰岛素抵抗胰岛素抵抗（1）急性型：）急性型：常由于并发感染、创伤、手术、常由于并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态所致。此时血中抗胰岛素情绪激动等应激状态所致。此时血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离物质增多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利脂肪
46、酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用用（2）慢性型：）慢性型：系指每日需用系指每日需用200U以上的胰岛素以上的胰岛素并且无并发症者。并且无并发症者。胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（insulin resistance）n受体前异常受体前异常n受体水平变化受体水平变化n受体后失常受体后失常脂肪萎缩脂肪萎缩第二节第二节 口服降糖药口服降糖药（Oral hypoglycemic agents）n胰岛素增敏药（胰岛素增敏药（insulin sensitizer）n磺酰脲类磺酰脲类(sulfonylureas)n双胍类双胍类(biguanides)n阿卡波糖阿卡波糖(acarbose)n瑞格列奈瑞格列奈(r
47、epaglinide)胰岛素增敏药胰岛素增敏药噻唑烷酮类化合物噻唑烷酮类化合物n罗格列酮（罗格列酮（rosiglitazone）n吡格列酮（吡格列酮（pioglitazone）n曲格列酮（曲格列酮（troglitazone）n环格列酮（环格列酮（ciglitazone）n恩格列酮（恩格列酮（englitazone）噻唑烷酮类药物作用机制示意图噻唑烷酮类药物作用机制示意图n Thiazolidinediones 作用机制作用机制 竞争性激活竞争性激活过氧化物酶增殖受体过氧化物酶增殖受体（PPAR ），调节胰），调节胰岛素反应性基因的转录岛素反应性基因的转录n增加脂肪细胞总量增加脂肪细胞总量n增强
48、胰岛素信号传递增强胰岛素信号传递n降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达的表达n改善胰岛改善胰岛细胞功能细胞功能n增加基础葡萄糖的摄取和转运增加基础葡萄糖的摄取和转运药理作用药理作用n改善胰岛素抵抗、降低高血糖改善胰岛素抵抗、降低高血糖n改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱n对对2型糖尿病血管并发症的防治作用型糖尿病血管并发症的防治作用n改善胰岛改善胰岛B细胞功能细胞功能临床应用临床应用n用于治疗胰岛素抵抗和用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病型糖尿病磺酰脲类磺酰脲类(sulfonylureas)磺酰脲类磺酰脲类(sulfonylureas)第一代第一代甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲(
49、tolbutamide,D860)氯磺丙脲氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代第二代格列本脲格列本脲(glibenclamide)，优降糖，优降糖格列吡嗪格列吡嗪(glipizide)格列美脲格列美脲(glimepiride)第三代第三代格列齐特格列齐特(gliclazipe)，达美康，达美康药理作用及作用机制药理作用及作用机制n降血糖作用降血糖作用：降低正常人血糖，对胰岛降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对功能尚存的病人有效，但对I I型糖尿病病型糖尿病病人及切除胰腺的病人则无效人及切除胰腺的病人则无效n对水排泄的影响对水排泄的影响 格列苯脲、氯磺丙脲有抗利尿作用格列苯脲
50、、氯磺丙脲有抗利尿作用n对凝血功能的影响（第三代）对凝血功能的影响（第三代）能使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原能使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成的合成胰岛素的分泌过程磺酰脲类药物降糖机制磺酰脲类药物降糖机制降糖作用机制降糖作用机制n刺激胰岛刺激胰岛细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素n降低血清糖原水平降低血清糖原水平n增加胰岛素与靶组织的结合能力增加胰岛素与靶组织的结合能力磺酰脲类药物磺酰脲类药物磺酰脲受体磺酰脲受体阻断阻断ATP敏感钾通道敏感钾通道钾外流钾外流膜去极化膜去极化电压依赖性电压依赖性开放钙通道开放钙通道钙内流增加钙内流增加胰岛素释放胰岛素释放体内过程体内过程n吸收吸收：在胃肠道吸收
