1、病毒与肿瘤1肿瘤实质是一群显示异常生长和分化特性的细胞1、不受控制的增殖，通常分化程度低2、侵袭（invsion）3、迁移恶性肿瘤的主要特性2细胞转化转化：细胞的生长特性和形态发生改变的过程，如获得永生化、丧失接触抑制、无限繁殖等特性。自发转化：人类和灵长类细胞少见人工转化：利用物理，化学，生物等人工设计的诱变因素使细胞发生转化 3 永生化，可无限增殖 接触抑制丧失 非贴壁依赖性生长能力增加（悬浮生长，软琼脂内生长）形态的改变，高密度生长 对生长因子和营养依赖性降低 致肿瘤能力转化细胞的常见特性和行为接触抑制丧失和形态改变4生长因子等刺激细胞分裂正常细胞的生长复制受到严格的调控生长抑制因子等抑
2、制细胞分裂5正常细胞的生长复制受到严格的调控6肿瘤的发生是一个多因素，多步骤，可能牵涉到多个基因突变和缺失的长期缓慢的累加过程7常见的动物肿瘤病毒RNA病毒病毒逆转录病毒科：如禽劳氏肉瘤病毒（Rous sarcoma virus），人类T细胞白血病病毒（HTLV-1/2）人类丙型肝炎病毒（HCV）；肝癌DNA病毒病毒疱疹病毒科：EBV，鼻咽癌，Burkitts淋巴瘤（B细胞性淋巴癌）Kaposi Sarcoma-Associated Herpesvirus(KSHV)，卡波氏肉瘤乳头瘤病毒科：如HPV6/11/16/18等，女性宫颈癌多瘤病毒科：SV40，鼠类肿瘤痘病毒科：牙巴猴痘病毒，兔纤维
3、瘤病毒嗜肝DNA病毒科：肝癌腺病毒科：新生鼠肿瘤或细胞系转化肿瘤病毒：感染后可以引起肿瘤的病毒，oncovirus，tumor virus8肿瘤病毒感染可以转化细胞1、转化细胞的同时可以产生病毒也可以不产生病毒2、有病毒基因的表达或引起细胞基因表达的变化3、病毒感染作为诱变因素之一，癌症的发生还依赖于其他因素（遗传，免疫和环境等）病毒致癌机制9细胞原癌基因（cellular oncogene；proto-oncogene；c-onc)：生理情况调控细胞增殖分化，当发生功能突变或表达异常时，促生长作用过强，导致细胞癌变病毒癌基因(viral oncogene，v-onc)：存在于病毒基因组，能使
4、感染细胞发生恶性转化的基因。10病毒癌基因与细胞癌基因的比较 病毒癌基因缺乏内含子；病毒癌基因含有突变（点突变或缺失突变）病毒癌基因经常以融合蛋白的形式出现（与病毒结构蛋白融合）11病毒致癌机制原癌基因抑癌基因121 作用于细胞膜（如模拟生长刺激因子）2 跨膜受体（模拟活化的跨膜信号分子）3 细胞质（如作用于激酶信号转导途径）4 作用于细胞核（如作用于转录因子）病毒癌基因表达产物组成性激活细胞信号转导途径13c-sis，编码蛋白质p28P28氨基酸顺序与人类PDGF氨基酸顺序有108位完全一致，它们都能与PDGF（血小板衍生因子）受体结合。V-sis（来自于Simian sarcoma vir
5、us）基因编码的P28sis，与PDGF在结构上具有很高的同源性，在分泌后，可与细胞膜上的PDGF的受体结合，自分泌方式进而刺激细胞的分裂。PDGFB前体PDGFBViral-sis模拟生长刺激因子14PPPPPEGF结合结构域Viral gag激酶结构域PPPPc-Erb B(EGFR)v-Erb B v-Erb B 的作用类似于组成型活化的 EGFR表皮生长因子受体细胞膜模拟生长因子受体15RNA逆转录病毒转化细胞的机制1 转导性逆转录病毒2 顺式作用逆转录病毒3 反式激活逆转录病毒16转导性逆转录病毒：病毒携带病毒癌基因，癌基因是病毒复制非必须的17顺式作用逆转录病毒：病毒不携带病毒癌基
6、因病毒基因组插入到基因组中，引起肿瘤抑制基因的失活或细胞癌基因的激活virusExon 1 Exon 2 Exon 3 Host DNA18反式激活逆转录病毒：病毒不携带病毒癌基因，病毒的其他蛋白可以和其他蛋白作用，反式调节细胞基因的转录而致癌LTRLTRgagpolenvtaxrevpro19DNA病毒转化细胞的机制1 转化基因编码产物直接致癌2 转化基因编码产物间接致癌3 转化基因编码产物的反式激活20转化基因编码产物直接致癌转化基因编码产物直接致癌基因产物可以直接改变细胞周期，激活细胞信号转导途径增强细胞增殖如与鼻咽癌发生有关的EB病毒的LMP蛋白作用于细胞膜，改变细胞表型21转化基因编
7、码产物间接致癌转化基因编码产物间接致癌病毒编码蛋白通过相互结合，使得Rb和P53等肿瘤抑制基因编码蛋白失去活性，从而诱导细胞增殖如人乳头瘤病毒HPV的E6蛋白质可以和p53蛋白结合，使其失去生长抑制活性22人乳头瘤病毒（Human PapillomavirusesHuman Papillomaviruses，HPVHPV）非包膜，双链DNA病毒 基因组 8 kb，直径约55nm，在高等脊椎动物中广泛存在-严格种属特异性-嗜鳞状上皮细胞-与疣和乳头瘤有关-疣状表皮发育不良-与生殖器肿瘤有关2324 病毒 基因产物 细胞靶蛋白AdenovirusSV40Polyomavirus PapillomavirusE1A E1BLarge T antigen Large T antigen Middle T antigen E7 E6 E5Rb p53Rb,p53 Rb Src,PI3KRb p53 PDGF receptor25转化基因编码产物的反式激活转化基因编码产物的反式激活病毒编码蛋白发挥转录调节作用，改变刺激细胞生长因子的表达和细胞周期，或直接激活细胞细胞癌基因的表达如乙型肝炎病毒HBV 的 x 蛋白质26
