1、抗癫痫药物的合理联合应用优选抗癫痫药物的合理联合应优选抗癫痫药物的合理联合应用用早期的多药合用 理论基础：直觉性的理念小量的两种药物会比大 剂量的一种药物更有效且毒性更低 实际情况：当时的所有AEDs都有相当大的CNS毒性作用；没有针对不同发作类型的选药标准；没有个体化的最佳剂量 方法：多药合用或多种药物特定剂量的组合 ：多药合用的问题 长期毒性作用的叠加 不良的药物相互作用 难以评估单药的药效 没有证据表明多药效果优于单药单药治疗的优点u血药浓度监测的临床应用血药浓度监测的临床应用u大部分新诊断患者可通过单药完全控制发作大部分新诊断患者可通过单药完全控制发作u药物不良反应减少药物不良反应减少
2、 u没有药物间不良的相互作用没有药物间不良的相互作用u病人经济负担减轻病人经济负担减轻u在血药浓度监测下部分慢性癫痫患者的多药在血药浓度监测下部分慢性癫痫患者的多药治疗转为单药后发作控制，智能改善治疗转为单药后发作控制，智能改善所有癫痫病人均单药治疗？u 40%-60%40%-60%新诊断患者第一种新诊断患者第一种AEDsAEDs有效有效u 13%13%的患者用第二种药物后不再发作的患者用第二种药物后不再发作u 2%-3%2%-3%的患者用第三种单药后不再发作的患者用第三种单药后不再发作u 20%-40%20%-40%的患者经三种单药治疗仍不能控制的患者经三种单药治疗仍不能控制联合治疗实践的可
3、行性 A药治疗 A+B药治疗新诊断患者 发作不能控制 B+A治疗 重新发作 不再发作（A+B治疗）减去A药 发作控制 不再发作（继续B药治疗）VPA肝酶抑制作用，减慢其它AEDs的清除（PB LTG）2005;64:1134-1138.绝大多数拉莫三嗪相关皮疹发生在开始用药后2-8周2005;64:1134-1138.一项英国多中心回顾分析，旨在评估按照厂方推荐减少拉莫三嗪起始剂量，对皮疹发生率的影响。目前对癫痫发生和传播的机制还有待进一步了解避免不良药代动力学相互作用病人身上的两种药物联合的对照试验资料缺乏较高起始剂量的拉莫三嗪单药治疗(n=213)不再发作（继续B药治疗）出现皮疹的所有患者
4、都应迅速被评估并立即停用拉莫三嗪皮疹亦可是高敏综合征（HSS）的临床症状之一避免特异质反应及长期不良反应研究表明，与丙戊酸钠联用时，拉莫三嗪较低起始剂量并缓慢递增剂量能够有效降低皮疹发生率。GBP PGB 在尿中原形排出，没有药物相互作用Can J Neurol Sci.Mockenhaupt M,et al.AEDs应用的总体策略重新发作 不再发作（A+B治疗）1/10000，卡马西平1.DPH与CBZ治疗新诊断伴或不伴继发性全身发作的部分性癫痫的观察 DPH(100)(100)CBZ(100)100)第一年 无发作无发作46 仍发作仍发作34 34 仍发作仍发作33 33 无发作无发作47
5、47 33 33 3434 第二年 无发作无发作15 15 仍发作仍发作18 18 仍发作仍发作18 18 无发作无发作1616 DPH+CBZ 36DPH+CBZ 36 第三年 无发作无发作8 8 仍发作仍发作28 28 新型AEDs的优势新型AEDs添加治疗使部分难治性癫痫发作控制u较传统AEDs不良反应少，耐受性更好u较少的药物相互作用u抗痫谱广u新的作用机制u为合理的联合应用提供了药理学基础和实践的可行性联合治疗需要思考的问题u理想的结果理想的结果疗效疗效 单药，毒性单药，毒性单药单药u协同作用的可能性：不同作用机制的联合作用协同作用的可能性：不同作用机制的联合作用 避免不良药代动力学
6、相互作用避免不良药代动力学相互作用 避免剂量相关的毒性反应避免剂量相关的毒性反应 避免特异质反应及长期不良反应避免特异质反应及长期不良反应剂量相关不良反应 与药物负荷相关uDerkersDerkers等人认为多药治疗的疗效和毒性总是与药等人认为多药治疗的疗效和毒性总是与药物的负荷更相关，而与药物的数目无关物的负荷更相关，而与药物的数目无关u药物负荷药物负荷处方用量和固定用量的比率处方用量和固定用量的比率u固定用量由固定用量由WHOWHO药物小组规定，指对成人适应症的药物小组规定，指对成人适应症的每天平均用量：每天平均用量：CBZ-1000mg/d VPA-1500mg/dCBZ-1000mg/
7、d VPA-1500mg/d 某患者每日服用某患者每日服用CBZ 600mg,CBZ 600mg,其其CBZCBZ药物负荷为药物负荷为0.60.6 联合用药时的药物负荷u 成人成人CBZCBZ单药治疗（单药治疗（400mg/d400mg/d）药物负荷）药物负荷=0.4=0.4u成人口服成人口服CBZ 200mg/dCBZ 200mg/d（药物负荷（药物负荷=0.2=0.2）+VPA VPA 300mg/d(300mg/d(药物负荷药物负荷=0.2)=0.2)药物总负荷药物总负荷=0.4=0.4uAEDsAEDs药物负荷相等时单药治疗与联合用药的毒性药物负荷相等时单药治疗与联合用药的毒性作用无差
8、异作用无差异联合用药时AEDsAEDs的特异质反应及长期不良反应的特异质反应及长期不良反应 AEDs AEDs 的特异质反应及长期不良反应与药物负荷无关的特异质反应及长期不良反应与药物负荷无关 LTG +VPA LTG +VPA 皮疹发生率皮疹发生率 VPA+LTG VPA+LTG 胎儿畸形率单用胎儿畸形率单用LTGLTGAEDs之间不良相互作用u传统的传统的AEDsAEDs之间以及与其它药物合用时通过肝脏之间以及与其它药物合用时通过肝脏P P450450酶发酶发生相互作用生相互作用uPB PBM DPH CBZ PB PBM DPH CBZ 诱导诱导P P450450加速药物的代谢加速药物的
9、代谢uVPAVPA肝酶抑制作用，减慢其它肝酶抑制作用，减慢其它AEDsAEDs的清除（的清除（PB LTGPB LTG）u新型新型AEDsAEDs很少影响肝酶活性很少影响肝酶活性uGBP PGB GBP PGB 在尿中原形排出，没有药物相互作用在尿中原形排出，没有药物相互作用uLEVLEV可被酶诱导药物轻度降低血浓度可被酶诱导药物轻度降低血浓度uOXCOXC可降低可降低LTG TPM LEVLTG TPM LEV血浓度，提高血浓度，提高DPHDPH的血浓度的血浓度uTPMTPM轻度抑制轻度抑制DPHDPH代谢，使代谢，使DPHDPH血浓度升高血浓度升高什么时候开始联合治疗治疗开始治疗开始一种单
10、药失败后一种单药失败后一种以上单药失败后一种以上单药失败后开始治疗即联合用药uDeckerDecker等人随机选取等人随机选取130130例未治疗的成人部分性发例未治疗的成人部分性发作患者，采用双盲方式分成两组作患者，采用双盲方式分成两组u一组一组CBZCBZ单药治疗单药治疗400mg/d400mg/d，药物负荷，药物负荷=0.4=0.4u另一组另一组 CBZ 200mg/dCBZ 200mg/d（药物负荷（药物负荷=0.2=0.2）+VPA VPA 300mg/d(300mg/d(药物负荷药物负荷=0.2)=0.2)总药物负荷总药物负荷=0.4=0.4u观察观察1212个月个月结果u疗效方面
11、无明显差异疗效方面无明显差异u神经毒性、神经毒性、神经心理评价神经心理评价 、全身毒性无差异、全身毒性无差异u因不良反应退出者联合治疗组更少（因不良反应退出者联合治疗组更少（14%VS22%14%VS22%）u该结果似乎提示以药物负荷为基础的联合治疗可该结果似乎提示以药物负荷为基础的联合治疗可降低降低AEDsAEDs剂量相关的副作用剂量相关的副作用一种单药治疗失败后的联合治疗u约约50%50%左右的新诊断癫痫患者单药治疗后发作左右的新诊断癫痫患者单药治疗后发作不能控制不能控制u单药治疗失败后单药治疗失败后23%-67%23%-67%的医生转为多药治疗的医生转为多药治疗u在美国对在美国对4343
12、位癫痫专家的调查结果，在第一种位癫痫专家的调查结果，在第一种单药治疗失败后单药治疗失败后 对特发性全面性癫痫对特发性全面性癫痫100%100%的医生选择第二种单药治的医生选择第二种单药治疗疗 对症状性部分性癫痫对症状性部分性癫痫98%98%的医生选择第二种单药治疗的医生选择第二种单药治疗CBZ-1000mg/d VPA-1500mg/d避免不良药代动力学相互作用避免作用机理相同的药物联合Neuropsychopharmacol.Drug Saf 1998;18:281-296良性皮疹的特点和处理方式避免不良药代动力学相互作用2005;64:1134-1138.提前与患者充分沟通皮疹发生的可能性
13、，缺乏宣教可能导致皮疹发生后进展为严重皮疹（如发热、淋巴结肿大），应立即告知医师Neurology.AEDs应用的总体策略理想的AEDs既要符合发作类型，又要符合癫痫综合症以及患者的年龄、性别、体重、精神病史、并存疾病、相伴的药物治疗和生活习惯避免剂量相关的毒性反应两种单药治疗失败后采用第三种单药治疗成功率在1%-3%一组CBZ单药治疗400mg/d，药物负荷=0.重新发作 不再发作（A+B治疗）严重皮疹的特点和处理方式皮疹亦可是高敏综合征（HSS）的临床症状之一添加治疗后发作完全控制，没有明显的不良反应，可以联合治疗一种药物失败后联合治疗一种药物失败后联合治疗 为了解决单药治疗失败后是联合治
14、疗还是单药治疗为了解决单药治疗失败后是联合治疗还是单药治疗的问题，的问题，BeghiBeghi等人对等人对157157例部分性发作伴或不伴例部分性发作伴或不伴继发全面性发作的病人进行了一项继发全面性发作的病人进行了一项1212个月、多中个月、多中心、随机对照研究。心、随机对照研究。结果两组结果两组1212月的保留率月的保留率 ：添加：添加31%VS 31%VS 替换替换38%38%无发作率无发作率 ：添加：添加16%VS 16%VS 替换替换14%14%不良反应发生率及因此而退出率不良反应发生率及因此而退出率:添加添加37%37%和和6%6%替换替换51%51%和和11%11%一种药治疗失败后
15、联合用药一种药治疗失败后联合用药 在在GlasgowGlasgow数据库里有一种没有显著意义的趋势数据库里有一种没有显著意义的趋势，即第一种，即第一种AEDAED治疗失败后，添加治疗比换用另治疗失败后，添加治疗比换用另一种单药更好一种单药更好 无发作比率：添加无发作比率：添加26%26%替换替换17%17%严重不良反应：添加严重不良反应：添加12%12%替换替换26%26%两种单药治疗失败后联合用药两种单药治疗失败后联合用药u两种单药治疗失败后采用第三种单药治疗成功率两种单药治疗失败后采用第三种单药治疗成功率在在1%-3%1%-3%u50%50%的英国癫痫专家在第二种单药治疗失败后的英国癫痫专
16、家在第二种单药治疗失败后采用第三种单药治疗。采用第三种单药治疗。哪些药物联合更好?目前可用于部分性发作的目前可用于部分性发作的AEDsAEDs至少至少1515种，理论上种，理论上有有105105个两种个两种AEDsAEDs联合的可能性联合的可能性 目前已有大量的两种药物联合治疗的动物试验目前已有大量的两种药物联合治疗的动物试验 病人身上的两种药物联合的对照试验资料缺乏病人身上的两种药物联合的对照试验资料缺乏LTG与VPA联合是较好的选择 有随机的对照研究资料表明有随机的对照研究资料表明VPAVPA与与LTGLTG在治疗部在治疗部分继发全面性发作方面有协同作用分继发全面性发作方面有协同作用 Br
17、odieBrodie和和YuenYuen观察观察345345名服用单药（名服用单药（VPA DPH VPA DPH CBZCBZ）治疗无效加服）治疗无效加服LTGLTG的病人的病人 尽管尽管LTGLTG的血药浓度相同，但原服用的血药浓度相同，但原服用VPAVPA组的病组的病人添加治疗的疗效明显高于人添加治疗的疗效明显高于DPHDPH及及CBZCBZ组组 Pisani Pisani 等对等对2020例先后添加例先后添加VPAVPA及及LTGLTG疗效不佳的疗效不佳的1313人，给予人，给予VPA LTGVPA LTG联合治疗，尽管药物剂量和联合治疗，尽管药物剂量和血药浓度较单药治疗时低，但仍有血
18、药浓度较单药治疗时低，但仍有4 4人发作减少人发作减少60%60%根据AEDs作用机理的联合不同作用机制的互补不同作用机制的互补 u 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物+作用于神经递质的药物作用于神经递质的药物 LTG+VPA DPH+PBLTG+VPA DPH+PBu LEVLEV与所有与所有AEDsAEDs联合联合对于一种以上发作类型时 选择广谱选择广谱AEDsAEDs（VPA LTG LEV TPMVPA LTG LEV TPM）联合）联合较窄谱较窄谱AEDsAEDs（OXC PGBOXC PGB等等）合适）合适 当已服用一种酶诱导作用的当已服用一种酶诱导作用的AEDsAEDs(C
19、BZ DPH (CBZ DPH PBPB)时，添加受其影响小的药物（时，添加受其影响小的药物（TPM LEV TPM LEV PGBPGB等等）避免药代动力学相互影响的药物联合 PB+VPAPB+VPA CBZ+LTGCBZ+LTG 避免作用机理相同的药物联合避免作用机理相同的药物联合 CBZ/OXC+LTG CBZ/OXC+LTG 可增加中枢神经毒性，因同作用可增加中枢神经毒性，因同作用于电压依赖性于电压依赖性NaNa+通道通道两种药物联合治疗无效时两种药物联合治疗无效时 可尝试添加小剂量具有不同药理作用的第三种药可尝试添加小剂量具有不同药理作用的第三种药或适量减少前两种或适量减少前两种AE
20、DsAEDs的负荷再加第三种的负荷再加第三种AEDsAEDs。三线药物（硫加宾三线药物（硫加宾 氯巴占氯巴占 乙酰唑胺）可试用乙酰唑胺）可试用 吡拉西坦用于添加治疗难治性肌阵挛癫痫。吡拉西坦用于添加治疗难治性肌阵挛癫痫。根据AEDs作用机理联合用药存在的问题 虽然目前的研究资料表明根据虽然目前的研究资料表明根据AEDsAEDs作用机理选择作用机理选择两种两种AEDsAEDs的联合是有益的，且根据的联合是有益的，且根据AEDsAEDs的作用机的作用机制将制将AEDsAEDs分类也很容易，但仍有许多问题有待解分类也很容易，但仍有许多问题有待解决。决。u目前对癫痫发生和传播的机制还有待进一步了解目前
21、对癫痫发生和传播的机制还有待进一步了解uAEDsAEDs在人体如何调整上述病理生理过程也不十分在人体如何调整上述病理生理过程也不十分清楚清楚u某些某些AEDsAEDs还存在某些未被人们认识的作用机制还存在某些未被人们认识的作用机制Ann Pharmacother 1999;33:1037-42.2)总药物负荷=0.5 150 162.剂量相关不良反应 与药物负荷相关抗癫痫药物的合理联合应用一项多中心临床试验，117例丙戊酸钠控制癫痫疗效不佳患者，添加拉莫三嗪并逐渐增加剂量替代丙戊酸钠。50%的英国癫痫专家在第二种单药治疗失败后采用第三种单药治疗。基于拉莫三嗪II期与III期临床试验数据，拉莫三
22、嗪相关皮疹及因皮疹停药的风险率。虽然目前的研究资料表明根据AEDs作用机理选择两种AEDs的联合是有益的，且根据AEDs的作用机制将AEDs分类也很容易，但仍有许多问题有待解决。AEDs药物负荷相等时单药治疗与联合用药的毒性作用无差异严重不良反应：添加12%替换26%虽然目前的研究资料表明根据AEDs作用机理选择两种AEDs的联合是有益的，且根据AEDs的作用机制将AEDs分类也很容易，但仍有许多问题有待解决。Can J Neurol Sci.皮疹是拉莫三嗪停药的最常见原因之一，也是最需要关注的不良事件结果显示，拉莫三嗪组皮疹发生率为3%，低于卡马西平组（7%）与奥卡西平组（6%）。严重皮疹的
23、特点和处理方式DPH(100)CBZ(100)在两种AEDs 单药治疗或单药治疗后联合用药发作仍不能控制时，应及早考虑外科手术治疗，尤其是有大脑结构异常的患者（如颞叶内侧硬化）手术是有效的该结果似乎提示以药物负荷为基础的联合治疗可降低AEDs剂量相关的副作用推荐起始剂量的拉莫三嗪单药治疗(n=213)重新发作 不再发作（A+B治疗）Decker等人随机选取130例未治疗的成人部分性发作患者，采用双盲方式分成两组避免不良药代动力学相互作用严重皮疹的特点和处理方式5 150 162.1998;25(suppl 4):S14-S18.三线药物（硫加宾 氯巴占 乙酰唑胺）可试用为合理的联合应用提供了药
24、理学基础和实践的可行性Neuropsychopharmacol.皮疹亦可是高敏综合征（HSS）的临床症状之一避免作用机理相同的药物联合与丙戊酸钠联用时，低起始剂量拉莫三嗪显著降低皮疹导致停药率在Glasgow数据库里有一种没有显著意义的趋势，即第一种AED治疗失败后，添加治疗比换用另一种单药更好AEDs应用的总体策略Can J Neurol Sci.LTG加量速度对皮疹影响研究有随机的对照研究资料表明VPA与LTG在治疗部分继发全面性发作方面有协同作用Wong IC,et al.不同抗癫痫药物的皮疹发生率（2/2）目前已有大量的两种药物联合治疗的动物试验理想的AEDs既要符合发作类型，又要符合
25、癫痫综合症以及患者的年龄、性别、体重、精神病史、并存疾病、相伴的药物治疗和生活习惯AEDs应用的总体策略u药物治疗的总体目标是既要控制发作，又没有不药物治疗的总体目标是既要控制发作，又没有不能忍受的不良反应及长期用药的后遗症能忍受的不良反应及长期用药的后遗症u理想的理想的AEDsAEDs既要符合发作类型，又要符合癫痫综既要符合发作类型，又要符合癫痫综合症以及患者的年龄、性别、体重、精神病史、合症以及患者的年龄、性别、体重、精神病史、并存疾病、相伴的药物治疗和生活习惯并存疾病、相伴的药物治疗和生活习惯u如果药物有很好的耐受性，为了完全控制发作，如果药物有很好的耐受性，为了完全控制发作，可以增加到
26、最大耐受剂量可以增加到最大耐受剂量u如果发作不能控制，有效范围内最低剂量即产生如果发作不能控制，有效范围内最低剂量即产生明显的副作用或发生特异质反应，可考虑换药明显的副作用或发生特异质反应，可考虑换药AEDs应用的总体策略 如果发作不能达到完全控制，可以添加另一种药如果发作不能达到完全控制，可以添加另一种药物治疗物治疗 添加治疗后发作完全控制，没有明显的不良反应添加治疗后发作完全控制，没有明显的不良反应，可以联合治疗，可以联合治疗 两种两种AEDsAEDs单药治疗失败后，可以考虑联合用药，单药治疗失败后，可以考虑联合用药，因为第三种单药治疗的成功率很小因为第三种单药治疗的成功率很小AEDs应用
27、的总体策略 在开始治疗前有频繁的发作，可能提示脑内存在在开始治疗前有频繁的发作，可能提示脑内存在病理灶，如皮质发育不良或海马萎缩病理灶，如皮质发育不良或海马萎缩 在两种在两种AEDsAEDs 单药治疗或单药治疗后联合用药发作单药治疗或单药治疗后联合用药发作仍不能控制时，应及早考虑外科手术治疗，尤其仍不能控制时，应及早考虑外科手术治疗，尤其是有大脑结构异常的患者（如颞叶内侧硬化）手是有大脑结构异常的患者（如颞叶内侧硬化）手术是有效的术是有效的早期开展联合治疗早期开展联合治疗u 有一些因素可能提示这些病人很可能预后有一些因素可能提示这些病人很可能预后很差成为难治性癫痫，因此早期即可开始很差成为难治
28、性癫痫，因此早期即可开始联合治疗联合治疗u 提示预后很差的因素包括：特殊的癫痫综提示预后很差的因素包括：特殊的癫痫综合症、有病理改变、发作频繁、同时存在合症、有病理改变、发作频繁、同时存在精神疾病、以前有精神疾病、以前有FCFC史、有癫痫家族史等史、有癫痫家族史等利必通利必通 (拉莫三嗪）拉莫三嗪）与皮疹与皮疹目录目录 拉莫三嗪相关皮疹概述拉莫三嗪相关皮疹概述 皮疹的发生率皮疹的发生率 引发皮疹的危险因素引发皮疹的危险因素 皮疹的处理皮疹的处理拉莫三嗪相关皮疹拉莫三嗪相关皮疹 皮疹是拉莫三嗪停药的最常见原因之一，也是最需要关注的不良事件 拉莫三嗪引发的皮疹没有独特的形态，皮疹通常表现为斑丘疹
29、皮疹通常在开始拉莫三嗪治疗8周内发生，停药后缓解。大多数皮疹是轻微的和自限性的。但是，曾罕见严重的、潜在威胁生命的皮疹，包括Stevens-Jonhson综合症（SJS）和毒性上皮坏死溶解（TEN）的报道。尽管停药后大部分病人可以恢复，但一些患者经历了不可逆性瘢痕 拉莫三嗪相关皮疹机制目前尚不明确 皮疹亦可是高敏综合征（HSS）的临床症状之一利必通产品说明书SJS与与TEN Stevens Johnson综合征（SJS）死亡率5%皮损总面积占体表面积10%皮损较少融合性或脱离性 中毒性表皮坏死松解症（TEN）死亡率估计为30%典型症状：总脱离率占体表面积30%大面积的坏死表皮Roujeau J
30、C,et al.New Engl J Med 1995;333:1600-1607 绝大多数拉莫三嗪相关皮疹发生在开始用药后2-8周 德国不良反应注册机构数据显示，在新服用抗癫痫药物患者中，90%以上SJS和TEN病例发生在初始用药后63天内 个别皮疹病例报道发生在延长时期（如6个月）治疗时间长短不能预测初次皮疹发生的风险拉莫三嗪相关皮疹出现时间拉莫三嗪相关皮疹出现时间利必通产品说明书Mockenhaupt M,et al.Neurology.2005;64:1134-1138.拉莫三嗪相关皮疹出现时间拉莫三嗪相关皮疹出现时间基于拉莫三嗪II期与III期临床试验数据，拉莫三嗪相关皮疹及因皮疹停
31、药的风险率。风险率风险率Hazard Rate皮疹皮疹因皮疹停药因皮疹停药Messenheimer J,et al.Drug Safety 1998;18(4):281-96皮疹发生时间（天数）皮疹发生时间（天数）目录目录 拉莫三嗪相关皮疹概述拉莫三嗪相关皮疹概述 皮疹的发生率皮疹的发生率 引发皮疹的危险因素引发皮疹的危险因素 皮疹的处理皮疹的处理GSKGSK严重皮疹的定义严重皮疹的定义 GSK使用一个更宽广的定义来收集临床试验中发生的严重皮疹 任何皮肤反应导致住院治疗和拉莫三嗪的停药 任何可疑Stevens Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）病例 该定义有可能导致
32、将临床上一些非严重皮疹归类为严重 皮疹Messenheimer JA.Can J Neurol Sci.1998;25(suppl 4):S14-S18.拉莫三嗪癫痫临床试验中儿童与成人皮疹发生率拉莫三嗪癫痫临床试验中儿童与成人皮疹发生率利必通产品说明书(N=3378)(N=1081)不同抗癫痫药物的皮疹发生率（不同抗癫痫药物的皮疹发生率（1/21/2）基于3项临床研究的数据分析，结果显示，拉莫三嗪皮疹及因皮疹停药率与苯妥英、卡马西平相似。3项研究均无SJS/TEN及因皮疹住院病例出现。Safety review of adult clinical trial experience with
33、lamotrigine.Drug Saf 1998;18:281-296不同抗癫痫药物的皮疹发生率（不同抗癫痫药物的皮疹发生率（2/22/2）SANAD是英国一项多中心、开放、随机对照研究。1721例部分性癫痫患者，分别给予卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、或托吡酯治疗。结果显示，拉莫三嗪组皮疹发生率为3%，低于卡马西平组（7%）与奥卡西平组（6%）。Marson AG,et al.The Lancet,2007;369(9566):1000-1015.一项多中心临床试验，117例丙戊酸钠控制癫痫疗效不佳患者，添加拉莫三嗪并逐渐增加剂量替代丙戊酸钠。较高起始剂量的拉莫三嗪单药治疗(n=2
34、13)TPM轻度抑制DPH代谢，使DPH血浓度升高Wong IC,et al.目前可用于部分性发作的AEDs至少15种，理论上有105个两种AEDs联合的可能性Hirsch LJ et al.典型症状：总脱离率占体表面积30%理论基础：直觉性的理念小量的两种药物会比大 剂量的一种药物更有效且毒性更低理想的AEDs既要符合发作类型，又要符合癫痫综合症以及患者的年龄、性别、体重、精神病史、并存疾病、相伴的药物治疗和生活习惯当已服用一种酶诱导作用的AEDs(CBZ DPH PB)时，添加受其影响小的药物（TPM LEV PGB等）Wong IC,et al.2005;64:1134-1138.拉莫三
35、嗪单药治疗最初5周内的平均剂量与因皮疹导致停药的患者比例替换51%和11%严重皮疹的发生率从1.重新发作 不再发作（A+B治疗）Autoimmunity Reviews 7(2008)598-605为了解决单药治疗失败后是联合治疗还是单药治疗的问题，Beghi等人对157例部分性发作伴或不伴继发全面性发作的病人进行了一项12个月、多中心、随机对照研究。Neurology.没有证据表明多药效果优于单药重新发作 不再发作（A+B治疗）Drug Safety 1998;18(4):281-96抗癫痫药物相关抗癫痫药物相关SJS/TENSJS/TEN发生风险的估计值发生风险的估计值*Mockenhau
36、pt M,et al.Neurology.2005;64:1134-1138.*实际的发生与每年抗癫痫药物的市场增长有关德国皮疹登记处1998-2001数据分析显示，90%Stevens Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）发生在开始服药后63天。新服抗癫痫药患者SJS/TEN发生风险为拉莫三嗪2.5/10000，苯妥英钠8.3/10000，苯巴比妥8.1/10000，卡马西平1.4/10000，丙戊酸钠0.4/10000。严重皮疹发生报告与临床试验数据比较严重皮疹发生报告与临床试验数据比较*严重皮疹指因皮疹导致住院和拉莫三嗪停药或严重皮疹指因皮疹导致住院和拉莫三嗪停
37、药或SJS或或TEN。严重皮疹严重皮疹(癫痫癫痫)0.8%SJS/TEN.03儿童发生率儿童发生率严重皮疹严重皮疹(联合治疗癫痫联合治疗癫痫):0.3%SJS/TEN.02%成人发生率成人发生率临床试验数据库临床试验数据库处方数据评估处方数据评估人群风险定义人群风险定义LowVery high诊断准确性诊断准确性NoYes确诊确诊Serious rash*SJS and TEN诊断目标诊断目标GSK 拉莫三嗪临床试验拉莫三嗪临床试验德国皮疹登记处德国皮疹登记处1，2参数参数1Data on File.German Rash Registry 1993-2005.2Mockenhaupt M,e
38、t al.Neurology.2005;64:1134-1138.目录目录 拉莫三嗪相关皮疹概述拉莫三嗪相关皮疹概述 皮疹的发生率皮疹的发生率 引发皮疹的危险因素引发皮疹的危险因素 皮疹的处理皮疹的处理拉莫三嗪相关皮疹的危险因素拉莫三嗪相关皮疹的危险因素 年龄 16 years of ageMessenheimer JA,et al.Drug Saf.1998;18:281-296.所有皮疹(%patients)皮疹导致的停药(%patients)推荐起始剂量的拉莫三嗪单药治疗(n=213)6.11.9较高起始剂量的拉莫三嗪单药治疗(n=213)20.50-25.49.0-12.0 一项英国多
39、中心回顾分析，旨在评估按照厂方推荐减少拉莫三嗪起始剂量，对皮疹发生率的影响。1050例癫痫患者分为2组并给予拉莫三嗪治疗，1组给予较大起始剂量，另一组给予厂方推荐起始剂量（较小）。LTG起始剂量对皮疹影响研究（起始剂量对皮疹影响研究（1/21/2）LTGLTG+VPAEIAED*LTG+EIAED*1994-1前常用起始剂量前常用起始剂量未颁布50mg/天100mg/天1994-1后厂方推荐起始剂量后厂方推荐起始剂量25mg/天12.5mg/天50mg/天*EIAED：肝酶诱导抗癫痫药，如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、及扑米酮 等。Wong IC,et al.Ann Pharmacother 1
40、999;33:1037-42.严重皮疹的发生率从1.5%降至0%起始剂量是皮疹发生的重要影响因素按照推荐起始剂量给药能够显著降低严重皮疹的发生率Wong IC,et al.Ann Pharmacother 1999;33:1037-42.LTG起始剂量对皮疹影响研究（起始剂量对皮疹影响研究（2/22/2）严重皮疹发生率LTG加量速度对皮疹影响研究加量速度对皮疹影响研究拉莫三嗪单药治疗最初5周内的平均剂量与因皮疹导致停药的患者比例按照说明书的推荐加量速度能够降低因皮疹而导致停药的患者比例按照目前推荐的单药治疗剂量，前五周平均剂量应该为50mg/天因皮疹而导致停药的患者（）平均剂量（mg/天）62
41、.5 87.5 150 162.5 375Drug safety 1998 Apr;18(4)与丙戊酸钠联用时，低起始剂量拉莫三嗪与丙戊酸钠联用时，低起始剂量拉莫三嗪显著降低皮疹导致停药率显著降低皮疹导致停药率一项多中心临床试验，117例丙戊酸钠控制癫痫疗效不佳患者，添加拉莫三嗪并逐渐增加剂量替代丙戊酸钠。组1：LTG起始剂量100mg qn组2：LTG起始剂量25mg qn组3：LTG起始剂量25mg qod研究表明，与丙戊酸钠联用时，拉莫三嗪较低起始剂量并缓慢递增剂量能够有效降低皮疹发生率。拉莫三嗪相关皮疹的交叉过敏性拉莫三嗪相关皮疹的交叉过敏性一项回顾性分析，共入选988例接受拉莫三嗪治
42、疗的癫痫患者。结果显示，有其他抗癫痫药物皮疹史患者发生皮疹风险显著高于无其他抗癫痫药物皮疹史患者（13.9%vs 4.6，P0.001）。卡马西平和奥卡西平相关皮疹史患者，发生LTG相关皮疹风险分别为18.8%和27.3%。Hirsch LJ et al.Epilepsia 2006;47(2):318-322.目录目录 拉莫三嗪相关皮疹概述拉莫三嗪相关皮疹概述 皮疹的发生率皮疹的发生率 引发皮疹的危险因素引发皮疹的危险因素 皮疹的处理皮疹的处理皮疹的处理皮疹的处理 提前与患者充分沟通皮疹发生的可能性，缺乏宣教可能导致皮疹发生后进展为严重皮疹 出现皮疹的所有患者都应迅速被评估并立即停用拉莫三嗪
43、出现皮疹的所有患者都应迅速被评估并立即停用拉莫三嗪 除非确诊皮疹与此药无关除非确诊皮疹与此药无关 当患者服用拉莫三嗪时，一旦出现皮疹或其他过敏症状当患者服用拉莫三嗪时，一旦出现皮疹或其他过敏症状（如发热、淋巴结肿大），应立即告知医师（如发热、淋巴结肿大），应立即告知医师GSK 产品说明书产品说明书良性皮疹的特点和处理方式 良性皮疹的特征 在数天内病情到达高峰，并在服药后10-14天内出现 出疹，相互不融合，无疼痛 全血细胞计数，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常规都在正常范围内 在这种情况下，拉莫三嗪应该减量，如果皮疹骚痒，可以使用抗组胺类和地塞米松 监测病人情况，病情进展需立即停药 可以使用低剂量缓
44、慢加量重新服药Lorberg B.,Int.J.Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265)严重皮疹的特点和处理方式 可能为严重皮疹的特征 融合成片 骚痒、疼痛 发热、不适、咽炎、淋巴结病或厌食 全血细胞计数，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常规出现异常值 眼睛、嘴唇、口腔或其他粘膜中任何一个部位受累 颈部或上躯干明显受累 这种情况下，拉莫三嗪需立即停用，并且密切监测内脏器官功能，建议住院治疗，请皮肤科会诊。拉莫三嗪不能再重新服用。Lorberg B.,Int.J.Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265)SJSSJS和和TENTE
45、N的处理的处理停用所有可疑的药物停用所有可疑的药物检查患者所有的用药史停用高风险的药物别嘌呤醇、磺胺、非甾体类抗炎药、抗癫痫药支持治疗支持治疗控制体温血浆替换疗法皮肤换药伤口清创营养积极的干预积极的干预转烧伤科尽早请眼科会诊评估肺功能必要时使用呼吸机监测全身感染/脓毒症Autoimmunity Reviews 7(2008)598-605拉莫三嗪相关皮疹出现时间两种AEDs单药治疗失败后，可以考虑联合用药，因为第三种单药治疗的成功率很小AEDs在人体如何调整上述病理生理过程也不十分清楚吡拉西坦用于添加治疗难治性肌阵挛癫痫。LTG起始剂量对皮疹影响研究（2/2）利必通(拉莫三嗪）与皮疹对特发性全
46、面性癫痫100%的医生选择第二种单药治疗传统的AEDs之间以及与其它药物合用时通过肝脏P450酶发生相互作用较高起始剂量的拉莫三嗪单药治疗(n=213)良性皮疹的特点和处理方式传统的AEDs之间以及与其它药物合用时通过肝脏P450酶发生相互作用避免不良药代动力学相互作用但是，曾罕见严重的、潜在威胁生命的皮疹，包括Stevens-Jonhson综合症（SJS）和毒性上皮坏死溶解（TEN）的报道。提前与患者充分沟通皮疹发生的可能性，缺乏宣教可能导致皮疹发生后进展为严重皮疹DPH(100)CBZ(100)Epilepsia 2006;47(2):318-322.German Rash Registr
47、y 1993-2005.减去A药PB PBM DPH CBZ 诱导P450加速药物的代谢SANAD是英国一项多中心、开放、随机对照研究。另一组 CBZ 200mg/d（药物负荷=0.皮疹后重新服用拉莫三嗪皮疹后重新服用拉莫三嗪 对于在前期治疗中因出现皮疹而停用本品的患者，不推荐对于在前期治疗中因出现皮疹而停用本品的患者，不推荐重新使用本品进行治疗，除非预期的利益大于潜在的风险重新使用本品进行治疗，除非预期的利益大于潜在的风险 Lorberg BLorberg B等等20092009年对拉莫三嗪皮疹后重新服药的报道进年对拉莫三嗪皮疹后重新服药的报道进行了荟萃，目前报道了行了荟萃，目前报道了4444例重新服药的患者，其中例重新服药的患者，其中3939例重例重新服用拉莫三嗪没有出现再次皮疹，新服用拉莫三嗪没有出现再次皮疹，5 5例第二次出现了皮例第二次出现了皮疹疹GSK 产品说明书产品说明书Lorberg B.,Int.J.Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265)
