1、21世纪器官移植热点，进展及其世纪器官移植热点，进展及其发展的新趋势发展的新趋势 KidneyKidney-PancreasPancreasLiverHeartLungStem Cell58816210323523612024928,6951,2015138,9353,1301,5188,775535,07512,9164,086100,17961,19513,710117,984OrganCenters2001TotalWorldwide Transplant DirectoryClinical Transplants 2001KIDNEY Related donor Cadaver don
2、or Unrelated living donorLIVERHEARTPANCREAS-KIDNEYPANCREASLUNGBONE MARROW393630322320181429Univ Colorado-DenverUniv Minnesota-MnplsFMUSP-Sao PauloU Colorado-DenverStanford UnivUniv Hosp-ZurichUniv MinnesotaThe Toronto HospFHCRC-SeattleSurvyrsHospitalClinical Transplants 2001Longest Surviving Transpl
3、ants-20010246810128789919395979901Transplant YearTransplants(x100)Cecka,Clinical Transplants 2001(p.3)Annual Changes in Living Donor Relationships(1988-2000)HLA mm SibParentOffspringHLA-IdSpouseOtherBennett,Clinical Transplants 2001(p.29)Annual One-Year Patient Survival after Thoracic Organ Transpla
4、ntation02040608010068-798285941-62000Year of Transplant1-Year Survival(%)HeartHeart-LungLung919788Harper,Clinical Transplants 2001(p.83)Deaths on the UNOS Waiting List0510152025Percent of Waiting Patients88949092969800YearHeartLiverKidneyRosendale,Clinical Transplants 2001(p.87)Waiting List and Reco
5、vered Organs in the US020406080889092949698YearWaiting listCadaveric donor organs00Number(x1,000)Rosendale,Clinical Transplants 2001(p.94)Annual Numbers of Living and Cadaver Donors012345688909294969800YearNumber of Donors(x1000)CadaverLivingTransplant Year01020304050Percent Over Age 508789919395979
6、901DonorRecipient2030405060Mean Age(Years)8789919395979901DonorRecipientCecka,Clinical Transplants 2001(p.9)Annual Changes in Cadaver Donor and Recipient AgesYear2030405060Mean Age(Years)8789919395979901DonorRecipient01020304050Percent Over Age 508789919395979901RecipientDonorCecka,Clinical Transpla
7、nts 2001(p.10)Annual Changes in Living Donor and Recipient Ages器官移植令人瞩目的成绩归于器官移植令人瞩目的成绩归于外科技术的日臻成熟外科技术的日臻成熟更为有效，安全的新型免疫抑制剂的不断推更为有效，安全的新型免疫抑制剂的不断推出出 及临床应用起了重要作用。及临床应用起了重要作用。21世纪随着相关技术的不断突破，将有世纪随着相关技术的不断突破，将有1/3的的疾病的治疗与器官移植有关。疾病的治疗与器官移植有关。21世纪器官移植现状及其世纪器官移植现状及其发展的新趋势发展的新趋势 21世纪初，世纪初，第第18届国际器官移植大会届国际器官
8、移植大会(罗马)，充分肯定了充分肯定了20世纪下半叶在器官移植领域取得的显著世纪下半叶在器官移植领域取得的显著成就，并被认为是成就，并被认为是“人类科学领域发展的巨大一步人类科学领域发展的巨大一步”。美国美国UNOS资料资料:截止截止2001年止，年止，全球肾脏移植总数全球肾脏移植总数535075例，例，存活率：亲属肾移植最长存活率：亲属肾移植最长39年，尸体肾移植最长年，尸体肾移植最长36年，年，活体非亲属供肾移植最长活体非亲属供肾移植最长30年。年。肝脏移植肝脏移植100,179例，例，最长存活最长存活32年年 心脏移植心脏移植 61195例，例，最长存活最长存活23年，年，中国肾移植中国
9、肾移植22000年肾移植年肾移植:5000余例余例/年年总计总计30000余例余例年肾移植数年肾移植数 仅次于美国居世界第二仅次于美国居世界第二Harper,Clinical Transplants 2001(p.77)The UNOS Waiting List October 2001n=84,277Kidney63%Heart-Lung1%Pancreas Islets1%Pancreas1%Kidney-Pancreas3%Liver22%Heart5%Lung5%Intestine 60 years Split-Liver transplant 撤除皮质激素问题撤除皮质激素问题 皮质激
10、素表现出多环节的广泛抗炎症反应的作用机皮质激素表现出多环节的广泛抗炎症反应的作用机制；包括：制；包括：阻断阻断NF-AT的产生，的产生，抑制抑制IL-2与其受体的结合，与其受体的结合，抑制抑制CD28共刺激通路，共刺激通路，抑制十四佛波酯导致抑制十四佛波酯导致CD40L的上调及下调的上调及下调IL-1B和和TNF-r的表达的表达 作为新，旧免疫抑制方案中的一部分，作为新，旧免疫抑制方案中的一部分，50年代起在年代起在器官移植中应用至今。器官移植中应用至今。长期应用皮质激素可使下列危险性增加：长期应用皮质激素可使下列危险性增加：心血管疾病，心血管疾病，糖尿病，糖尿病，感染性疾病感染性疾病 骨质疏
11、松等发病的，骨质疏松等发病的，可使儿童的生长受抑制，受者的肾上腺皮质功能可使儿童的生长受抑制，受者的肾上腺皮质功能 受抑制。受抑制。#但撤除激素的问题目前依然有争论。但撤除激素的问题目前依然有争论。近来的研究显示近来的研究显示 不同的器官移植，免疫抑制方案的不同，撤除皮质激不同的器官移植，免疫抑制方案的不同，撤除皮质激素的时间，幅度及安全性不一样。素的时间，幅度及安全性不一样。已有文献报道在肝脏，肾脏，心脏移植，胰已有文献报道在肝脏，肾脏，心脏移植，胰-肾联合移肾联合移植及胰岛细胞移植中都取得了皮质激素撤除的近期及植及胰岛细胞移植中都取得了皮质激素撤除的近期及中期成功。中期成功。作者尸体肾移植
12、中应用作者尸体肾移植中应用FK-506+MMF的免疫抑制方案的免疫抑制方案成功撤除了皮质激素成功撤除了皮质激素(1年随访年随访)。显示感染及心血管并。显示感染及心血管并发症降低的优势。发症降低的优势。在肾脏移植及心脏移植中撤除皮质激素的长期效果有在肾脏移植及心脏移植中撤除皮质激素的长期效果有待继续作长期随访研究才能确定。待继续作长期随访研究才能确定。撤除皮质激素的适宜时间是什么？撤除皮质激素的适宜时间是什么？(1)在在CSA+Aza+Pred 的免疫抑制方案中，撤除皮质激素后，的免疫抑制方案中，撤除皮质激素后，显示在移植后早期显示在移植后早期 急性排斥反应发生率高于移植后晚急性排斥反应发生率高
13、于移植后晚期撤除。期撤除。一些皮质激素很重要的长期不良反应如白内障，骨质病一些皮质激素很重要的长期不良反应如白内障，骨质病变等，可能就是由于移植后初期大剂量皮质激素的应用变等，可能就是由于移植后初期大剂量皮质激素的应用触发了以后的组织病理损害，在移植数月后，触发了以后的组织病理损害，在移植数月后，再撤除再撤除激素，已不能逆转。激素，已不能逆转。撤除皮质激素的适宜时间是什么？撤除皮质激素的适宜时间是什么？(2)在灵长类模型上新近的研究表明，皮质激素可能抑制在灵长类模型上新近的研究表明，皮质激素可能抑制了免疫耐受诱导环节了免疫耐受诱导环节(通过阻断通过阻断T细胞信号传导最终细胞信号传导最终导致淋巴
14、细胞凋亡导致淋巴细胞凋亡)。由于淋巴细胞凋亡信号可能在。由于淋巴细胞凋亡信号可能在移植后抗原递呈给移植后抗原递呈给T细胞后很早阶段发生，而移植后细胞后很早阶段发生，而移植后早期大剂量应用皮质激素根据上述的机制可能对移植早期大剂量应用皮质激素根据上述的机制可能对移植受者不利，至少术后初期应用大剂量皮质激素不是理受者不利，至少术后初期应用大剂量皮质激素不是理想的免疫抑制方案。想的免疫抑制方案。为取得移植受者免疫耐受，似乎大剂量皮质激素在移为取得移植受者免疫耐受，似乎大剂量皮质激素在移植后早期就应完全避免应用植后早期就应完全避免应用。由于排斥的防治及移植器官的长期存活是一非常由于排斥的防治及移植器官
15、的长期存活是一非常复杂的问题，综合各种因素考虑，是在移植后早复杂的问题，综合各种因素考虑，是在移植后早期还是晚期撤除皮质激素，应兼顾：期还是晚期撤除皮质激素，应兼顾：(1)急性排斥反应危险性，急性排斥反应危险性，(2)免疫抑制剂不良反应的危险性，免疫抑制剂不良反应的危险性，(3)对移植免疫耐受的影响对移植免疫耐受的影响 早期撤除皮质激素早期撤除皮质激素(Tx 3月月 的对象，似乎应当被限的对象，似乎应当被限制选择具有低排斥反应危险性和制选择具有低排斥反应危险性和/或高激素不良反应发生或高激素不良反应发生危险性的病人中；危险性的病人中；后期撤除皮质激素后期撤除皮质激素(Tx 3月月),应当选择那
16、些具有高急性应当选择那些具有高急性排斥反应危险性且低皮质激素不良反应危险性的病人排斥反应危险性且低皮质激素不良反应危险性的病人，l 早期撤除皮质激素早期撤除皮质激素-低低AR危险性危险性(1)亚洲人和高加索人亚洲人和高加索人(2)首次移植首次移植(3)活体亲属肾活体亲属肾/移植配型良好移植配型良好-高激素不良反应危险性高激素不良反应危险性(1)正在发生骨质疏松症者正在发生骨质疏松症者(2)绝经期后的女性绝经期后的女性(3)有糖尿病家族史或糖耐量较差的移植受者有糖尿病家族史或糖耐量较差的移植受者肝脏作为肝脏作为“特殊的免疫器官特殊的免疫器官”在肝移植中显示在肝移植中显示 AR，CR(慢性排斥慢性
17、排斥)丢失移植器官很少见丢失移植器官很少见，AR对长期肝脏移植存活似乎无明显不良影响，对长期肝脏移植存活似乎无明显不良影响，肝移植撤除皮质激素能较好的耐受肝移植撤除皮质激素能较好的耐受(5年随访年随访)，显示可减少因皮质激素应用导致的心血管并发症的发显示可减少因皮质激素应用导致的心血管并发症的发生生 胰岛细胞移植胰岛细胞移植 皮质激素的撤除是取得移植成功的关键因素皮质激素的撤除是取得移植成功的关键因素。#皮质激素可干扰新移植的胰岛细胞功能及影响胰岛素皮质激素可干扰新移植的胰岛细胞功能及影响胰岛素的活性，具有独特意义，已有多个中心报道了成功的的活性，具有独特意义，已有多个中心报道了成功的例子。例
18、子。而胰岛细胞移植在不久的将来可能取代全胰腺移植作而胰岛细胞移植在不久的将来可能取代全胰腺移植作为为I型糖尿病及糖尿病并发终末期肾病的有效治疗。型糖尿病及糖尿病并发终末期肾病的有效治疗。未来的研究热点可能在于哪一种不含激素的免未来的研究热点可能在于哪一种不含激素的免疫抑制组合将成为更好的免疫抑制方案疫抑制组合将成为更好的免疫抑制方案？仍有许多移植医师认为：仍有许多移植医师认为：撤除激素免疫抑制撤除激素免疫抑制剂可能面临不可接受的剂可能面临不可接受的AR或或CR发生，特别在发生，特别在移植后早期。移植后早期。目前认为可能较为安全的停用免疫抑制剂方案是：目前认为可能较为安全的停用免疫抑制剂方案是：
19、FK+MMF RAPA+CsA+MMF，新型抗新型抗CD25单抗的应用可能更有利于皮质激单抗的应用可能更有利于皮质激素的撤除。素的撤除。CNIs减量及撤除问题减量及撤除问题 钙调磷酸酶钙调磷酸酶(CN)通路在对调节通路在对调节T细胞激活和分化中起关细胞激活和分化中起关键作用的系列细胞因子的产生方面具有非常重要作用，键作用的系列细胞因子的产生方面具有非常重要作用，CN依赖的依赖的T细胞活化过程可被细胞活化过程可被CNIs抑制。抑制。钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)：CSA和和FK-506，虽然具有强，虽然具有强效免疫抑制作用，但效免疫抑制作用，但CNIs能引起包括肾毒性在内的许多能引
20、起包括肾毒性在内的许多副作用，这些不良反应限制了它们的临床应用。副作用，这些不良反应限制了它们的临床应用。已有作者报道已有作者报道 肾 移 植肾 移 植 1 月 内 应 用 新 型 抗月 内 应 用 新 型 抗 C D 2 5 单 抗单 抗 Zenapax+MMF(RAPA)及中等剂量的及中等剂量的CNIs和皮质和皮质激素，激素，移移 植后植后1月停用皮质激素，月停用皮质激素，CNIs减量，减量，移植后移植后3月月MMF(RAPA)维持维持+低剂量低剂量CNIs(=3mg/kg/d)维持，并未发现急性排斥反应增加。维持，并未发现急性排斥反应增加。可以预见可以预见 随着新的免疫抑制剂及其新的单抗
21、如随着新的免疫抑制剂及其新的单抗如 FTY-720，RAPA/SDZ RAD MMF/ERL Zenapax/Simulect Campath-1H 等在移植临床的应用，一个没有皮质激素，没有等在移植临床的应用，一个没有皮质激素，没有CNIs的新免疫抑制方案将会产生，从而使器官移植的新免疫抑制方案将会产生，从而使器官移植的长期存活上一个新的台阶。的长期存活上一个新的台阶。FTY-720：本世纪初将作为很有潜力的新型免疫抑制剂在移植临床应用。本世纪初将作为很有潜力的新型免疫抑制剂在移植临床应用。FTY720是目前器官移植领域免疫抑制剂研究的热点。是目前器官移植领域免疫抑制剂研究的热点。迄今为止迄
22、今为止FTY720是唯一具有是唯一具有“免疫调控功能免疫调控功能”的免疫抑制剂，其免的免疫抑制剂，其免疫抑制的药理机制具有独特性，疫抑制的药理机制具有独特性，不损害不损害T细胞活化，扩增，及宿主抗感染的免疫记忆作用，主要作用细胞活化，扩增，及宿主抗感染的免疫记忆作用，主要作用机制是机制是调节淋巴细胞对化学趋化因子的导向及反应，抑制调节淋巴细胞对化学趋化因子的导向及反应，抑制T细胞向炎细胞向炎症部位浸润。症部位浸润。III期临床试验期临床试验(适宜的剂量适宜的剂量)及动物试验及动物试验(机制机制)仍在继续，仍在继续，动物试验显示：动物试验显示：FTY-720 可迅速逆转及减少外周血所有淋巴细胞亚
23、群的数目可迅速逆转及减少外周血所有淋巴细胞亚群的数目(降低降低T、B细胞细胞 70-80%)不影响不影响NK细胞，粒细胞及单核细胞功能。细胞，粒细胞及单核细胞功能。多中心的研究表明多中心的研究表明:FTY720+CsA+pred 与与MMF+CsA+pred 相似。患者相似。患者的耐受性良好的耐受性良好 FTY720应用的移植受者个体间变异小，病人能很好的耐受，应用的移植受者个体间变异小，病人能很好的耐受，每天只需服用一次，每天只需服用一次，对不同的移植器官，不同的免疫抑制剂方案，对不同的移植器官，不同的免疫抑制剂方案，FTY720应用应用什么剂量是较适合的？是将要解决的问题什么剂量是较适合的
24、？是将要解决的问题 此外，此外，FTY-720具有干扰白细胞粘附及迁移到移植具有干扰白细胞粘附及迁移到移植物血管内皮细胞的作用，可显著减轻移植物缺血，物血管内皮细胞的作用，可显著减轻移植物缺血，再灌注损伤。对肝脏、肾脏具有缺血再灌注的保护再灌注损伤。对肝脏、肾脏具有缺血再灌注的保护作用，可以抑制慢性排斥反应。作用，可以抑制慢性排斥反应。FTY-720与与CTLA-4Ig联合应用可显著增强联合应用可显著增强CTLA-4Ig表达，延长移植大鼠心脏的存活率。表达，延长移植大鼠心脏的存活率。HBV及及HCV感染的移植受者免疫修饰治疗感染的移植受者免疫修饰治疗 HBV及及HCV感染在亚洲尤其在中国呈高发
25、状态，感染在亚洲尤其在中国呈高发状态，由于抗病毒治疗的进展，由于抗病毒治疗的进展，HBV及及HCV感染不再被列感染不再被列为器官移植的禁忌证，使移植受者中这类患者的数为器官移植的禁忌证，使移植受者中这类患者的数量在增加。量在增加。抗病毒免疫与移植免疫在同一移植受者中如何调控？抗病毒免疫与移植免疫在同一移植受者中如何调控？是目前器官移植免疫抑制所面临的新课题。是目前器官移植免疫抑制所面临的新课题。皮质激素可促进肝炎病毒复制，疾病复发，皮质激素可促进肝炎病毒复制，疾病复发，免疫抑制方案中应撤除皮质激素，这被大多数移植医免疫抑制方案中应撤除皮质激素，这被大多数移植医师接受。师接受。OKT3及及ALG
26、使使CMV感染的危险性增加，可能出现感染的危险性增加，可能出现免疫抑制过度，应限制应用，免疫抑制过度，应限制应用，CNIs具有肝毒性，可加重肝功能的恶化，宜调整为具有肝毒性，可加重肝功能的恶化，宜调整为低剂量应用。低剂量应用。未来，应用未来，应用MMF+RAPA及应用抗及应用抗CD25单抗在移植单抗在移植术后作诱导治疗，及术后作诱导治疗，及MMF与与FTY-720的组合应用可的组合应用可能是一种较好的免疫抑制方案组合。能是一种较好的免疫抑制方案组合。对对HBV感染受者，预防性应用抗乙肝病毒制剂拉米感染受者，预防性应用抗乙肝病毒制剂拉米呋啶呋啶(lamivudine)和乙肝免疫球蛋白联合应用，可
27、能和乙肝免疫球蛋白联合应用，可能较免疫抑制方案的选择更重要。较免疫抑制方案的选择更重要。T细胞介导的免疫病理损伤参与在细胞介导的免疫病理损伤参与在HBV及及HCV感染相关的肝炎病理发生过程中，感染相关的肝炎病理发生过程中，MMF则可能抑制这一过程，对乙肝及丙肝感则可能抑制这一过程，对乙肝及丙肝感染的治疗有利。染的治疗有利。MMF的免疫活性成分是的免疫活性成分是MPA(霉酚酸霉酚酸)是是IMPDH的抑制剂，通过的抑制剂，通过 清除逆转录酶的清除逆转录酶的dGTP和和GTP,阻断病毒阻断病毒DNA的形成，的形成，抑制游离病毒的复制，尤其是抑制游离病毒的复制，尤其是HBV DNA整合入宿主整合入宿主
28、细胞基因前游离病毒的复制。细胞基因前游离病毒的复制。所以，慢性乙肝移植患者可从所以，慢性乙肝移植患者可从MPA中得益，在免疫中得益，在免疫抑制的同时，抑制的同时，可作为抗病毒药物预防可作为抗病毒药物预防HBV复发复发，MPA和其它抗病毒药物合用，可加强抑制和其它抗病毒药物合用，可加强抑制HBV复制复制的作用。的作用。新型免疫抑制剂介入肝炎病毒的治疗是免疫抑制剂应新型免疫抑制剂介入肝炎病毒的治疗是免疫抑制剂应用的新概念。用的新概念。免疫抑制诱导治疗免疫抑制诱导治疗 器官移植后是否需要行免疫抑制的诱导治疗，选择器官移植后是否需要行免疫抑制的诱导治疗，选择怎样的适应证？怎样的适应证？需要平衡有利和不
29、利的诸多方面后作出选择。需要平衡有利和不利的诸多方面后作出选择。器官移植后早期，如移植肾无功能，或延迟恢复器官移植后早期，如移植肾无功能，或延迟恢复(DGF)，可使这一阶段的免疫抑制处理变得复杂，并，可使这一阶段的免疫抑制处理变得复杂，并可能被可能被AR发生所掩盖，或使得随后的发生所掩盖，或使得随后的AR，及，及CR发发生的危险性增加，这些病人可能更得益于免疫抑制生的危险性增加，这些病人可能更得益于免疫抑制的诱导治疗。的诱导治疗。OKT3 ALG/ATG 有较明显的不良反应，目前已较少应用。有较明显的不良反应，目前已较少应用。严重不良反应，包括：严重不良反应，包括：细胞因子释放综合症，细胞因子
30、释放综合症，血清病，血清病，抗鼠抗体问题，抗鼠抗体问题，CMV感染危险性增加。感染危险性增加。#近年来新型单抗有取代传统应用的单抗及多抗近年来新型单抗有取代传统应用的单抗及多抗的趋势的趋势。新型单抗包括：新型单抗包括：抗抗CD25单抗单抗(作用于作用于IL-2R 的的a链链)，Zenanpax(赛呢哌）赛呢哌）Simulect （舒莱）（舒莱）抗抗CD52 单抗单抗-Campath-1H Simulet的半衰期为的半衰期为7天，天，2剂剂Simulet能饱和循环淋巴细胞能饱和循环淋巴细胞表面的表面的IL2受体达受体达46周，周，这样可能会减少医生和患者对毒性更大的维持用免疫抑这样可能会减少医生
31、和患者对毒性更大的维持用免疫抑制剂的依赖，如激素和制剂的依赖，如激素和CNIs。Simulect 新的作用机制；新的作用机制；不仅阻断不仅阻断IL-2信号的传导，信号的传导，也通过下调也通过下调 IL-2/IL-15 受体，受体，B链影响链影响IL-15的传导，的传导，从而预防从而预防AR发生。发生。III期临床研究显示：对肾移植后发生期临床研究显示：对肾移植后发生DGF(延迟性肾功延迟性肾功能恢复能恢复)患者可显著减少移植肾患者可显著减少移植肾AR,患者能较好耐受，不患者能较好耐受，不良反应很少。可使肾毒性免疫抑制剂延迟使用。良反应很少。可使肾毒性免疫抑制剂延迟使用。Campath-1H 是
32、一种清除性，特异性针对是一种清除性，特异性针对CD52的人源化单抗，最近，的人源化单抗，最近，KirK报道了在同种肾移植中应用报道了在同种肾移植中应用Campath-1H 单抗取得令单抗取得令人鼓舞的结果：人鼓舞的结果：6例尿毒症患者在移植术前例尿毒症患者在移植术前3-5天应用天应用3剂剂(0.3 mg/kg)Campath-1H,移植术后移植肾功能即刻恢复良好，至少移移植术后移植肾功能即刻恢复良好，至少移植后植后2周内不需要其它免疫抑制剂应用，移植物完全耐受并周内不需要其它免疫抑制剂应用，移植物完全耐受并未出现，但随后需要的免疫抑制剂量较小，未出现，但随后需要的免疫抑制剂量较小，移植移植6月
33、后移植肾穿刺活检，无排斥反应证据。在首剂月后移植肾穿刺活检，无排斥反应证据。在首剂0.3mg/kg Campath-1H 应用后，外周血中应用后，外周血中T，B淋巴细胞消淋巴细胞消失，外周血中单核细胞下降失，外周血中单核细胞下降95%，而中性粒细胞和血小，而中性粒细胞和血小板无减少。板无减少。初步研究显示初步研究显示Campath-1H是具有良好应用前景的单抗。是具有良好应用前景的单抗。免疫抑制药物的药代动力学新概念免疫抑制药物的药代动力学新概念 免疫抑制剂的个体化应用，药代动力学指标是重免疫抑制剂的个体化应用，药代动力学指标是重要的参考依据。要的参考依据。强效免疫抑制剂强效免疫抑制剂Neor
34、al CsA 药代动力研究是近年药代动力研究是近年来器官移植免疫抑制剂临床应用的研究热点之一。来器官移植免疫抑制剂临床应用的研究热点之一。免疫抑制药物的药代动力学新概念免疫抑制药物的药代动力学新概念 免疫抑制剂的个体化应用，药代动力学指标是重免疫抑制剂的个体化应用，药代动力学指标是重要的参考依据。要的参考依据。强效免疫抑制剂强效免疫抑制剂Neoral CsA 药代动力研究是近年药代动力研究是近年来器官移植免疫抑制剂临床应用的研究热点之一。来器官移植免疫抑制剂临床应用的研究热点之一。早期识别出不适合早期识别出不适合calcinurin 抑制剂治疗的移植抑制剂治疗的移植受者，受者，为移植临床提供了
35、实用，简单，安全，有效的方为移植临床提供了实用，简单，安全，有效的方法。前瞻性研究提示：法。前瞻性研究提示：监测监测AUC 0-4 5 天达到天达到4400-5500ug.h/ml，(C2 RTx 7天达到天达到1700 ng/ml)，AR仅仅 4%(RTx 3M),未能达到标准者未能达到标准者 AR 41%(P=0.00003).免疫抑制诱导抗损伤组织保护性基因的产生免疫抑制诱导抗损伤组织保护性基因的产生 既往器官移植免疫抑制剂应用，重点集中在对移植受者免疫既往器官移植免疫抑制剂应用，重点集中在对移植受者免疫抑制的干预，但对移植物抗损伤的变化很少研究。抑制的干预，但对移植物抗损伤的变化很少研
36、究。未来免疫抑制药物的目标之一是诱导一系列保护组织免受损未来免疫抑制药物的目标之一是诱导一系列保护组织免受损伤的基因产生。伤的基因产生。已经注意到在同种异体肾移植时，已经注意到在同种异体肾移植时，ABO不相容，不相容，有高滴度的抗移植物抗体存在，有高滴度的抗移植物抗体存在，但在移植后早期，移植肾仍有功能存活但在移植后早期，移植肾仍有功能存活 这种现象称为这种现象称为”移植物接受移植物接受”(graft adaptation),即移植器官即移植器官在抗移植物抗体和补体存在的情况下的存活。尽管移植物淋在抗移植物抗体和补体存在的情况下的存活。尽管移植物淋巴细胞被激活后内皮细胞等炎症反应广泛存在，但有
37、关移植巴细胞被激活后内皮细胞等炎症反应广泛存在，但有关移植器官是如何被诱导产生组织保护性基因的？依然是知之甚少器官是如何被诱导产生组织保护性基因的？依然是知之甚少的领域。的领域。器官移植后，伴随一部分细胞的激活，部分基因上调，以防器官移植后，伴随一部分细胞的激活，部分基因上调，以防止细胞凋亡并抑制炎症初始反应。止细胞凋亡并抑制炎症初始反应。已经发现已经发现A20 是一种抑制是一种抑制NF-KB 活性的组织保护性基因。活性的组织保护性基因。而而NF-KB是炎症反应中起关键作用的转录因子是炎症反应中起关键作用的转录因子 Bcl-2,Bcl-x属于抗凋亡基因属于抗凋亡基因 HO-1(hemoxyge
38、nase-1)可预防黏附分子所致的内皮损伤，可预防黏附分子所致的内皮损伤，HO-1还能通过产生血红素分解产物如胆红素来减轻组织损还能通过产生血红素分解产物如胆红素来减轻组织损伤，有抗补体或抗氧化作用。伤，有抗补体或抗氧化作用。一氧化氮一氧化氮 则有抗血小板凝集和血管扩张作用。则有抗血小板凝集和血管扩张作用。已有报道，移植物中抗组织损伤的保护性基因的上调能防止已有报道，移植物中抗组织损伤的保护性基因的上调能防止移植器官发生超急，急性，及慢性排斥。移植器官发生超急，急性，及慢性排斥。因此，未来免疫抑制药物的目标之一，是能诱导出系列抗因此，未来免疫抑制药物的目标之一，是能诱导出系列抗组织损伤的保护性
39、基因的产生。组织损伤的保护性基因的产生。免疫抑制剂个体化应用免疫抑制剂个体化应用 未来免疫抑制剂发展的新趋势，从未来免疫抑制剂发展的新趋势，从经验性免疫抑制剂应用经验性免疫抑制剂应用转向转向免疫免疫抑制剂个体化应用，抑制剂个体化应用，免疫抑制剂应用的免疫抑制剂应用的“理想愿望理想愿望”目前还有大量目前还有大量问题未能解决，在移植临床实施仍十分困难。问题未能解决，在移植临床实施仍十分困难。涉及到涉及到移植受者免疫状态的动态监测，识别，与评价。移植受者免疫状态的动态监测，识别，与评价。PRA，动态，动态PRA供，受者供，受者HLA-I，II类抗原匹配程度，类抗原匹配程度，未成熟未成熟DC的微嵌合程
40、度，的微嵌合程度，TH1，TH2转化的方向或趋势，转化的方向或趋势，趋化因子的动态变化，趋化因子的动态变化，移植受者免疫抑制剂相关基因多态性及细胞因子基因多态性检测移植受者免疫抑制剂相关基因多态性及细胞因子基因多态性检测强效免疫抑制剂药代动力参数，强效免疫抑制剂药代动力参数，肾移植基础血清肌酐值及肾移植基础血清肌酐值及Tx1年血清肌酐值，有无年血清肌酐值，有无AR或或DGF发生？发生？是否有是否有HBV及及HCV的潜在感染，的潜在感染，心血管状态，有无心血管状态，有无PTDM供体供体/受体年龄，受体年龄，BMI，供，受体器官匹配程度，供，受体器官匹配程度 随着分子生物学，分子免疫学等学科的深入
41、发展随着分子生物学，分子免疫学等学科的深入发展 对免疫应答启动，调节，或调控的功能性基因及蛋对免疫应答启动，调节，或调控的功能性基因及蛋白质的发现与认识，白质的发现与认识，对移植免疫耐受机制的深入认识对移植免疫耐受机制的深入认识 对组织保护性基因及蛋白的发现，对组织保护性基因及蛋白的发现，对免疫抑制剂靶点分子多态性的认识的深化对免疫抑制剂靶点分子多态性的认识的深化 将导入真正意义上的免疫抑制剂个体化应用。将导入真正意义上的免疫抑制剂个体化应用。Rejection vs Tolerance:Immune BalanceTh1Th1Th2Th2RejectionTolerance Induction?Immunosuppresion (20 cetury)Immunomodulation(21Century)个人观点供参考，欢迎讨论！
