1、噬血细胞综合征课件Janka GE.Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.汤永民，实用儿科临床杂志，2006，9（21）：513-516继发性噬血细胞综合征（seondary HLH,sHLH）脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)2008,13（11）：1042-1046不同疾病血清铁蛋白峰值感染相关嗜血细胞综合征HLH常见临床表现（5）恶性组织细胞病：BM见异常组织细胞，多无血脂改变儿童中25%为原发，成人多为继发HLH常见辅助检查结果（7）合计 63/113（
2、56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgMHLH病人初始值及峰值明显增高（中国小儿血液，2004，9：163-166）营养、热量pHLH中已知的基因缺陷均与T、NK细胞功能、细胞溶解及凋亡等免疫因素有关：2008;50:1127-1135.EBV感染：EBV不仅是一个触发扳机，还可能参与靶细胞免疫逃逸，诱发免疫细胞凋亡异常等复杂的病理过程。FHLH发生分子机制示意图美国血液学会2009HLH诊断标准常见病原病毒(VAHS)：70%为EB，其他：HSV6、HHV-8、CMV、ADV、B19、HAV、登革热病毒等细菌：肠道G菌、链球菌、
3、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、布氏杆菌，结核菌真菌：念珠菌、马尔菲青霉菌原虫：疟疾等不典型菌：支原体、衣原体感染相关嗜血细胞综合征(IAHS)肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)多见于成人可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中常见于淋巴瘤(如ALCL)，亦可见于 AL、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等部分病例报道示继发于血液恶性肿瘤的临床预后极差随着对HLH机制研究，诊断标准亦在变化其他可见低钠血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、LDH升高等无BMT存活 23在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果仍难以确定，则应按家族性HPS处理，有条件者尽量进行相关分子生物学及遗传学检测细胞毒T淋巴细胞
4、和巨噬细胞堆积胸腺、小肠、心脏、肾脏、胰腺等也可受累多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等高细胞因子血症 可有IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL2R）、-干扰素（-IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）升高细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。王学文，临床肿瘤杂志。HLH常见辅助检查结果（4）发热多持续性：数周-数月尚成为常规检测，有局限Blood,2002,100:23672373目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准范围 0-145月 0-
5、82月 13月 10-45月LMP1蛋白抑制SAP基因Janka GE,et al.Filipovich AH.目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准Emmenger et al.Swiss Med Wkly 2005;135:299-314组织细胞的损伤和HLH的发生细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积分泌大量细胞因子可进一步激活机体的免疫系统细胞因子风暴细胞因子风暴模式图王学文，临床肿瘤杂志。2008,13（11）：1042-1046pHLH相关基因Janka GE,et al.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2005:82-8.FHLHF
6、HLH发生分子机制示意图发生分子机制示意图C.Gholam,et al.Clin Exp Immuno 2011,163(3):271-83段红梅等。临床儿科杂志。2005,23（7）：425-428备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子诊断符合HLH的患者可不必满足以上5条标准。HLH病情多进展迅速，未经治疗多因全血细胞减少继发感染、多脏衰或中枢受累而死亡，故强调早期诊断早期治疗0-3月 12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgM目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准EBV相关：前8周适合上述HLH
7、-94化疗，噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断2008;50:1127-1135.可溶性IL-2受体（sIL2R）即CD25 升高为诊断标准之一肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎0-3月 12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）（中国小儿血液，2004，9：163-166）低或无丙种球蛋白血症；HLH常见临床表现（4）Blood,2002,99(1):61-66具体病理机制仍不完全明确在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。原始诊断标准(所有患者
8、均需要评估)高细胞因子血症 可有IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL2R）、-干扰素（-IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）升高儿童中25%为原发，成人多为继发合计 63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20红系、粒系和巨核系均减少临床表现多样，缺乏特异性 临床表现轻重程度与免疫细胞活化程度及细胞因子水平有关发热贫血与出血*为全血细胞减少的表现*可能与 TNF-,INF-抑制及吞噬细胞吞噬有关*多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等*皮肤黏膜出血点、瘀斑:PLT下降*脏器出血表现：鼻衄、呕血等(PLT明显下降或合并血凝异常）*主要为免疫活化细胞浸润所致*脾大：8
9、0%，多肋下大于3cm，并随病情进展而进行性增大*肝大：约50%多为轻度至中度，可有不同程度黄疸、肝功损伤表现*肝脾肿大在FHL患儿中更显著*部分病人有淋巴结肿大：以颈部和腹股沟区为主，可伴有巨大淋巴结*为免疫活化细胞浸润或炎性介质损伤所致*一般在病程晚期出现，但也可发生在早期*主要见于新生儿，*表现为兴奋性增高、颅内压增高、肌张力增强或降低、抽搐等*有颅神经损伤、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍等*肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致*发生率约50%以上*咳嗽、咳痰、气促、肺部啰音、呼吸困难*有时难与感染鉴别*皮疹:约6-43%出现，随高热出现，呈一过性,无特异性；儿童多见；EVB相关性HLH可
10、有蚊虫叮咬过敏及皮疹*浆膜腔积液：胸腹水、浮肿等*循环系统受累：心包炎、心肌炎、心律失常及心力衰竭等*泌尿系统受累：血尿、浮肿、蛋白尿等肾功能损害表现*非特异症状：乏力、厌食、体重下降等 HLH为全身性疾病，缺乏特异性临床表现，辅助检查利于明确诊断多可以发现有全血细胞减少、血凝异常、高细胞因子血症、淋巴细胞功能异常及骨髓内吞噬细胞增加等HLH常见辅助检查结果（5）IVIG多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等VM26、ATG/ALG（？）治疗（续）（优选）噬血细胞综合征课件HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测疑似病例：男性患者，EBV感染表现伴有：抗EBV核抗体滴度低下或缺乏；CO
11、P、CHOP共113例：年龄0-15岁，其中25例（22例起病时，3例治疗中）有同胞患病，确诊为FHLH，年龄0-6岁，IL-18/IL-18BP失平衡Th1如果初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨髓，可进行其他器官检查。白血病：外周血/骨髓幼稚细胞2008;50:1127-1135.EBV相关：前8周适合上述HLH-94化疗，临床表现轻重程度与免疫细胞活化程度及细胞因子水平有关HLH常见临床表现（5）其他可见低钠血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、LDH升高等感染相关HLH发病机制疗年龄 （113）（25）（65）（20）Allen CE,et al.在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(
12、DEX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。全血细胞减少：血常规示两系以上减少，以PLT减少明显，贫血及WBC减少较轻，PLT数量可反映病情凝血异常 多见明显低纤维蛋白原血症，可有APTT延长。合并肝受损时，其凝血酶原时间可延长血脂异常血脂异常 多有高甘油三酯血症，在早期出现，可伴脂蛋白异常高细胞因子血症高细胞因子血症 可有IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL2R）、-干扰素（-IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）升高*可溶性IL-2受体（sIL2R）即CD25 升高为诊断标准之一*研究示-IFN增高与HLH的严重度相关-IFN，IL-10明显升高二者是早期
13、诊断HLH的重要指标*尚成为常规检测，有局限汤永民.临床儿科杂志,2009,27(8):705-708.肝异常肝异常 行生化检查，多可发现转氨行生化检查，多可发现转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。其他可见低钠血症、受累的程度一致。其他可见低钠血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、LDHLDH升升高等高等高血清铁蛋白高血清铁蛋白 诊断诊断HPSHPS的一条重要标准的一条重要标准，但有研究报道认为只有当铁蛋白，但有研究报道认为只有当铁蛋白10 000 10 000 g/Lg/L时才对确诊时才对确诊HPSHPS有有90%9
14、0%的敏感性和的敏感性和96%96%的的特异性特异性 Allen CE,et al.Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.Allen CE,et al.Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.Allen CE,et al.Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.HLH病人初始值及峰值明显增高细胞免疫功能异常细胞免疫功能异常 *可有自然杀伤可有自然杀伤(NK)(NK)细胞数量及活性细胞数量及活性降低降低*诊断标准之一诊断标准之一*有研究认为有研究认为NKNK细胞数量明显降低及细胞数
15、量明显降低及CD8CD8十十T T细胞数量明显升高者均预后细胞数量明显升高者均预后不良不良 Kogawa K。Blood,2002,99(1):61-66 骨髓涂片噬血细胞现象骨髓涂片噬血细胞现象*早期：中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润 *极期:除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。红系、粒系和巨核系均减少*晚期:骨髓增生度降低，难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别HLH常见辅助检查结果（2）噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断肝大：约50%多为轻度至中度，可有不同程度黄疸、肝功损
16、伤表现表现为兴奋性增高、颅内压增高、肌张力增强或降低、抽搐等临床表现轻重程度与免疫细胞活化程度及细胞因子水平有关合计 63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20产生大量淋巴因子，细胞因子风暴(113例)（25例）FHLH发生分子机制示意图感染相关嗜血细胞综合征细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积2008,13（11）：1042-1046原发性HLH发病机制（1）环孢素(A)：CSA对T细胞有明显抑制作用，作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并HLH有效。不同疾病血清铁蛋白峰值1980年开始用于HLH，取得较好疗效，目前是家族性HLH(FHL)的首选药物，也是治疗的关键药物
17、。LYST基因突变使颗粒分泌障碍在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。d2周，5mg/m2.丙种球蛋白：大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)多应用于感染相关HLH。其他感染相关：FHLH发生分子机制示意图骨髓涂片噬血细胞现象骨髓涂片噬血细胞现象*部分病人初次骨髓涂片中可发现异形淋巴细胞，应多次骨髓检测动态检测*诊断H敏感性为76.7%，特异性为77.8%*噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断*有利于原发病的诊断，可帮助排除白血病、淋巴瘤及恶性肿瘤骨髓转移等 王昭
18、等。中国实验血液学杂志，2009,17:1064-1066 组织病理活检组织病理活检 受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也可吞可吞噬血小板及白细胞小板及白细胞分子遗传学分子遗传学 pHLHpHLH尤其是尤其是FHLHFHLH中可有相关中可有相关基因位点的突变，可鉴别原发与继发基因位点的突变，可鉴别原发与继发脑脊液检查脑脊液检查 非特异性，可有中等量的细胞非特异性，可有中等量的细胞增多，主要为淋巴细胞，可能有单
19、核细胞，增多，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但鲜有但鲜有噬血细胞，可有蛋白增多细胞，可有蛋白增多 病因学检查病因学检查 感染相关性感染相关性HLHHLH，部分患，部分患儿可检测出或培养相应病原，病毒感染儿可检测出或培养相应病原，病毒感染抗体或抗体或DNADNA影像学检查影像学检查 非特异性，部分病人胸片可非特异性，部分病人胸片可见间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别；见间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别；晚期病人头颅晚期病人头颅CTCT或或MRIMRI检查可发现异常检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或水肿。出血，萎缩或水肿。Janka
20、 G.Klin Padiatr 2009 Sep;221(5):278-85.HLH临床表现及辅助检查阳性率*一般为非特异性.HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测随着对HLH机制研究，诊断标准亦在变化目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准Henter JI，et al.Pediatr Blood Cancer.2007;48:124-131.HLH-2004 HLH-2004诊断标准诊断标准(中文版）中文版）备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子诊断符合HLH的患者可不必满足以上5条标准。HLH-2004 HLH-2004诊断标准备注诊断标准备
21、注u如果初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨髓，可进行其他器官检查。多次骨髓检查有助于诊断。u下列检查可提供支持诊断的依据：*脑脊液单个核细胞增多和/或蛋白增高*肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎u支持诊断HLH的临床及实验室检查还包括：脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症 美国血液学会美国血液学会2009HLH2009HLH诊断标准诊断标准在HLH-2004诊断标准的基础上，做了部分的修改(1)(1)分子生物学诊断符合HPS或X-连锁淋巴组织增生综合征(XLP)；(2)(2)以下指标4条中至少符合3条：发热，脾大，血细胞
22、减少(外周血至少有两系以上减少）有肝炎表现；(3)(3)以下指标4条中至少符合1条：骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象，铁蛋白升高，可溶性IL-2受体(sCD25)水平升高(有年龄相关性)NK细胞活性减低或缺失；(4)(4)其他可支持HLH诊断的指标:高甘油三酯血症，低纤维蛋白原血症，低钠血症。Filipovich AH.。Hematology,2009:127-131 Filipovich AH.。Hematology,2009:127-131 美国血液学会美国血液学会2009HLH2009HLH诊断标准诊断标准 HLH HLH鉴别诊断鉴别诊断HLH临床表现缺乏特异性HLH机制不明，病因复杂H
23、LH病情多进展迅速，未经治疗多因全血细胞减少继发感染、多脏衰或中枢受累而死亡，故强调早期诊断早期治疗 HLH HLH鉴别诊断鉴别诊断(1)(1)原发与继发HLH鉴别原发与继发HLH在临床表现上缺乏特异性区别分子生物学诊断目前仅在部分研究机构进行，且得到检测报告周期长 部分原发HLH缺乏阳性家族史原发HLH患儿常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感染而诱发 细胞免疫功能异常噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断极期:除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。化疗：9年以上肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)目前多用国际组织细胞协会HLH
24、-2004诊断标准泌尿系统受累：血尿、浮肿、蛋白尿等肾功能损害表现Allen CE,et al.UNC13D基因突变使免疫突触内细胞溶解颗粒破裂障碍HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测IL-18/IL-18BP失平衡Th1国际组织细胞协会2004-HLH诊断标准感染相关嗜血细胞综合征0-3月 12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）原发性HLH发病机制（1）极期:除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。治疗（续）发热(持续时7 d,最高体温38.Klin Padiatr 2009 Sep;221(5):278-85.Clin Exp Immuno 20
25、11,163(3):271-83肝大：约50%多为轻度至中度，可有不同程度黄疸、肝功损伤表现Pediatr Blood Cancer.HLH HLH鉴别诊断鉴别诊断(2)(2)HLH HLH鉴别诊断（鉴别诊断（3)3)Blood,2002,100:23672373 表现为兴奋性增高、颅内压增高、肌张力增强或降低、抽搐等受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也可吞噬血小板及白细胞Blood,2002,99(1):61-66HLH常见辅助检查结果（5续）诱生大量细胞毒T细胞、巨噬细胞具体病理机制仍不完全明确恶性组织细胞病：BM
26、见异常组织细胞，多无血脂改变LMP1蛋白抑制SAP基因不同疾病血清铁蛋白峰值65 例BMT,48例单纯化疗，平均随访37.HLH常见临床表现（2）多次骨髓检查有助于诊断。BMT：可望治愈感染相关HLH发病机制激素、IVIG5g/L或正常值3个标准差共113例：年龄0-15岁，其中25例（22例起病时，3例治疗中）有同胞患病，确诊为FHLH，年龄0-6岁，满足以下2条之一者即可建立HLH诊断:高血清铁蛋白 诊断HPS的一条重要标准，但有研究报道认为只有当铁蛋白10 000 g/L时才对确诊HPS有90%的敏感性和96%的特异性LYST基因突变使颗粒分泌障碍IT(MTX)：第36周每周1次，共4周
27、低或无丙种球蛋白血症；全部病例 FHLH铁蛋白500 g/L（实用儿科临床杂志，2005，20：32-33）同一母系中相关的二名或以上男性表现出EBV感染有关的XLP表型：致死性传单；HLH临床表现及辅助检查阳性率Filipovich AH.Blood,2002,99(1):61-66皮肤黏膜出血点、瘀斑:PLT下降Clin Exp Immuno 2011,163(3):271-83目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准浆膜腔积液：胸腹水、浮肿等LMP1蛋白抑制SAP基因分子生物学诊断符合HLH可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中尚成为常规检测，有局限单用抗生素治疗无明显效果。NK细
28、胞活性减低或缺乏(根据当地实验室指标)肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎诱生大量细胞毒T细胞、巨噬细胞d2周，5mg/m2.HLH鉴别诊断（3)HLH常见辅助检查结果（3）Blood,2002,99(1):61-66Filipovich AH.支持诊断HLH的临床及实验室检查还包括：浆膜腔积液：胸腹水、浮肿等细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积受累器官：脾、肝、淋巴结、骨髓、中枢神经系统、肺等；肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)Swiss Med Wkly 2005;135:299-3141周减停Blood,2002,99(1):61-66共113例：年龄0-15岁，其中25例（22例起病时，3例治疗中）有同胞患病，确诊为FHLH，年龄0-6岁，可溶性IL-2受体（sIL2R）即CD25 升高为诊断标准之一pHLH发生机制（2）HLH常见辅助检查结果（5）VP-16:150mg/m2，每2周一次X连锁淋巴细胞增生症(XLP)感染相关嗜血细胞综合征多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症再障：肝脾不大，骨髓像环孢素(A)：CSA对T细胞有明显抑制作用，作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并HLH有效。丙种球蛋白：大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)多应用于感染相关HLH。
