1、第二十四章第二十四章 抗恶性肿瘤药物的临床应用抗恶性肿瘤药物的临床应用21.1.掌握恶性肿瘤、天然耐药和获得性耐药的定义掌握恶性肿瘤、天然耐药和获得性耐药的定义2.2.掌握生物治疗和基因治疗掌握生物治疗和基因治疗3.3.了解抗恶性肿瘤药物的作用机制及常见毒性的防治了解抗恶性肿瘤药物的作用机制及常见毒性的防治2023-1-211.1.恶性肿瘤；天然耐药；获得性耐药；原药耐药；多药耐药恶性肿瘤；天然耐药；获得性耐药；原药耐药；多药耐药 2.2.恶性肿瘤的生物治疗和基因治疗恶性肿瘤的生物治疗和基因治疗3.3.抗恶性肿瘤药的耐药机制抗恶性肿瘤药的耐药机制抗恶性肿瘤药物的作用机制抗恶性肿瘤药物的作用机制
2、 第一节第一节 概述概述恶性肿瘤的定义恶性肿瘤的定义恶性肿瘤细胞特点恶性肿瘤细胞特点l 增殖失控增殖失控l 浸润性生长浸润性生长l 转移性转移性黑色素瘤上皮细胞黑色素瘤上皮细胞恶性肿瘤形成的分子机制恶性肿瘤形成的分子机制恶性肿瘤的发病率恶性肿瘤的发病率致恶性肿瘤的因素 1、电离辐射、电离辐射 2、热辐射、热辐射 3、机械辐射、机械辐射 4、放射辐射、放射辐射遗传因素遗传因素心理因素心理因素生活方式与肿瘤生活方式与肿瘤40年代：年代：氮芥（氮芥（nitrogen mustard）、甲氨喋呤（）、甲氨喋呤（methotrexate）50年代：年代：抗代谢药（抗代谢药（6-MP，6-mercapto
3、purine、L-门冬酰胺酶，门冬酰胺酶，L-asparaginase）60年代：年代：阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine）、抗肿瘤抗生素发现）、抗肿瘤抗生素发现 70年代：年代：生物碱、半合成依托泊苷（生物碱、半合成依托泊苷（etoposide）、替尼泊苷（）、替尼泊苷（teniposide）化学治疗的发展化学治疗的发展肿瘤的治疗方法肿瘤的治疗方法 生物反应调节剂（生物反应调节剂（BRM）抗体治疗抗体治疗 生物治疗生物治疗 靶向治疗靶向治疗 肿瘤疫苗肿瘤疫苗 血管内皮抑制因子血管内皮抑制因子吉非替尼吉非替尼生物治疗：通过调动宿主生物治疗：通过调动宿主天然防卫机制天然防卫机制或外源给予机
4、体某或外源给予机体某生物活性物质生物活性物质来取得抗肿瘤效应来取得抗肿瘤效应恶性肿瘤的现代治疗方法（恶性肿瘤的现代治疗方法（1）免疫基因治疗免疫基因治疗 基因治疗基因治疗 抑癌基因治疗抑癌基因治疗 自杀基因治疗自杀基因治疗tk-GCV、CD-5-FC癌症的基因治疗：将癌症的基因治疗：将目的基因目的基因用基因转移技术导入靶细胞，使其表达此基因用基因转移技术导入靶细胞，使其表达此基因而获得特定的功能，继而执行或介导对而获得特定的功能，继而执行或介导对肿瘤的杀伤和抑制作用肿瘤的杀伤和抑制作用，从而达到治，从而达到治疗之目的疗之目的 干扰素（干扰素（IFN）；）；肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-a（TNF-
5、）、）、IL-2，4，12恶性肿瘤的现代治疗方法（恶性肿瘤的现代治疗方法（2）（一）抗恶性肿瘤药物作用的细胞生物学机制（一）抗恶性肿瘤药物作用的细胞生物学机制肿瘤细胞群：肿瘤细胞群：增殖细胞群、增殖细胞群、静止细胞群（静止细胞群（G0）、无增殖力细胞群）、无增殖力细胞群生长比率（生长比率（grwth fraction，GF）一、抗恶性肿瘤药物（一、抗恶性肿瘤药物（anticancer drugs）的作用机制）的作用机制（二）抗恶性肿瘤药物作用的生物化学机制（二）抗恶性肿瘤药物作用的生物化学机制1.干扰核酸的生物合成干扰核酸的生物合成2.直接影响直接影响DNA的结构、的结构、功能及其复制功能及其
6、复制3.干扰转录过程及阻止干扰转录过程及阻止RNA的合成的合成4.干扰蛋白质合成及其功能干扰蛋白质合成及其功能5.影响体内激素的平衡影响体内激素的平衡（一）根据药物化学结构和来源分类（一）根据药物化学结构和来源分类二、抗恶性肿瘤药物的分类二、抗恶性肿瘤药物的分类（尼莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀洛莫司汀）（L-L-门冬酰胺酶）门冬酰胺酶）（二）根据抗肿瘤作用的生化机制（二）根据抗肿瘤作用的生化机制 二氢叶酸还原酶抑制剂：二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨喋呤（甲氨喋呤（methotrexate）胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（fluorouracil）嘌呤核苷酸互变抑制剂：巯嘌
7、呤（嘌呤核苷酸互变抑制剂：巯嘌呤（6-mercaptopurine）核苷酸还原酶抑制剂：核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲羟基脲 （hydroxyurea）DNA DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（cytarabine）1、干扰核酸合成的药物、干扰核酸合成的药物DNA交联剂：氮芥交联剂：氮芥/环磷酰胺（环磷酰胺（cyclophosphamide）破坏破坏DNA的铂类配合物：顺铂的铂类配合物：顺铂破坏破坏DNA抗生素：丝裂霉素抗生素：丝裂霉素/博来霉素（博来霉素（MMC&BLM）拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类/鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素衍生物（CPT&VP）2、直接
8、影响、直接影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物3、干扰转录过程和阻止、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物蒽环类抗生素（阿霉素蒽环类抗生素（阿霉素 adriamycin）/放线菌素放线菌素D4、干扰蛋白质合成与功能的药物、干扰蛋白质合成与功能的药物 微管蛋白活性抑制剂：微管蛋白活性抑制剂：长春碱类（长春碱类（vinblatins）/紫杉醇类紫杉醇类干扰核糖体功能：干扰核糖体功能：三尖杉生物碱三尖杉生物碱影响氨基酸供应：影响氨基酸供应：L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶5、影响激素平衡的药物：、影响激素平衡的药物：糖皮质激素糖皮质激素紫杉醇紫杉醇（三）根据对细胞周期或时相作用的特异性分类（三
9、）根据对细胞周期或时相作用的特异性分类三、恶性肿瘤的耐药性三、恶性肿瘤的耐药性天然耐药天然耐药 natural resistance获得性耐药获得性耐药 acquired resistance根据耐药谱根据耐药谱 原药耐药原药耐药 primary drug resistance 多药耐药多药耐药 multi-drug resistance多药耐药多来源于多药耐药多来源于天然来源天然来源的抗恶性肿瘤药物的抗恶性肿瘤药物多药耐药的共同特点多药耐药的共同特点天然耐药机制：天然耐药机制：药物不能达到使靶点失活的药物不能达到使靶点失活的细胞内浓度；细胞内浓度；肿肿瘤细胞缺乏对瘤细胞缺乏对凋亡机制的反应能
10、力凋亡机制的反应能力获得性耐药机制：获得性耐药机制：肿瘤细胞对药物摄取减少；药物活化肿瘤细胞对药物摄取减少；药物活化酶的含量或活性低；药物灭活酶的含量或活性增加；药酶的含量或活性低；药物灭活酶的含量或活性增加；药物作用靶位灭活酶的含量增高或与药物的亲和力降低；物作用靶位灭活酶的含量增高或与药物的亲和力降低；肿肿瘤细胞的瘤细胞的DNADNA修复能力增加；修复能力增加；细胞的代谢替代途径的建立和细胞的代谢替代途径的建立和细胞对细胞对药物的排出增加。药物的排出增加。抗肿瘤药耐药的机制（抗肿瘤药耐药的机制（1）多药耐药机制：多药耐药机制：细胞膜表面的细胞膜表面的耐药蛋白耐药蛋白（P-糖蛋白，糖蛋白，P
11、-glycoprotein等）表达增加。等）表达增加。抗肿瘤药耐药的机制（抗肿瘤药耐药的机制（2）P-糖蛋白（糖蛋白（P-gP）、多药耐药相关蛋白（）、多药耐药相关蛋白（MRP1）、乳腺癌耐药蛋白）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和肺耐药蛋白（和肺耐药蛋白（LRP）的比较。）的比较。抗肿瘤药耐药的机制（抗肿瘤药耐药的机制（3）P-gp的排药方式的排药方式2023-1-2123（1）药物膜泵）药物膜泵药物扩散进入细胞后，与药物扩散进入细胞后，与P-gp结合，结合，ATP水解提供能量，导致细胞内药物水解提供能量，导致细胞内药物浓度不断下降浓度不断下降（2）疏水真空泵模型）疏水真空泵模型亲脂性抗癌药物穿
12、过细胞膜所需时间亲脂性抗癌药物穿过细胞膜所需时间较长，在脂质双分子层便与较长，在脂质双分子层便与P-gp结合，结合，导致药物未进入细胞内就被排出导致药物未进入细胞内就被排出Zosuquidar：LY335979；Lanquidar：R101933第三代第三代生命的化学生命的化学，谢婷，谢婷，2011，30（5）：）：699-703抑制抑制P-gp的策略的策略生命的化学生命的化学，谢婷，谢婷，2011，30（5）：）：699-703四、抗恶性肿瘤药物的毒性及其防治四、抗恶性肿瘤药物的毒性及其防治（一）抗恶性肿瘤药物的毒性反应（一）抗恶性肿瘤药物的毒性反应 近期毒性近期毒性（共有毒性和特有毒性）（
13、共有毒性和特有毒性）远期毒性远期毒性大脑功能紊乱：大脑功能紊乱：Ara-C、L-门门冬酰胺酶冬酰胺酶心肌病：阿克心肌病：阿克拉霉素拉霉素肺纤维化、皮肺纤维化、皮肤色素沉着：肤色素沉着：BLM、MTX、CTX不育、膀胱炎不育、膀胱炎等：等：CTX脱发：脱发：5-FU、C TX等等耳聋耳聋：铂类药：铂类药恶心、呕吐：恶心、呕吐：CTX、MTX 注射部位外渗坏注射部位外渗坏死：放线菌素死：放线菌素D、阿克拉霉素阿克拉霉素骨髓抑制：白消骨髓抑制：白消安、顺铂等安、顺铂等神经功能障碍神经功能障碍：VLB、VCR、Ara-C、紫杉醇、紫杉醇毒性反应药物毒性反应药物（二）抗恶性肿瘤药物的常见毒性的防治（二）
14、抗恶性肿瘤药物的常见毒性的防治（1）1、胃肠道毒性：、胃肠道毒性：止吐药止吐药5-HT3受体拮抗剂、受体拮抗剂、甲氧氯普胺、氯丙嗪甲氧氯普胺、氯丙嗪2、骨髓抑制：、骨髓抑制：严格控制适应症；严格控制适应症；定期检查血常规；必要辅助治定期检查血常规；必要辅助治 疗；严重者给予造血因子；疗；严重者给予造血因子；抗生素预防感染；进入无菌病房抗生素预防感染；进入无菌病房3、肺毒性：、肺毒性：出现肺纤维化应停药，吸氧、抗生素处理；出现肺纤维化应停药，吸氧、抗生素处理；纤维细纤维细 胞抑制剂等；胞抑制剂等；出现过敏性肺毒性，停药后可恢复出现过敏性肺毒性，停药后可恢复（二）抗恶性肿瘤药物的常见毒性的防治（二
15、）抗恶性肿瘤药物的常见毒性的防治（2）4、心脏毒性：、心脏毒性：蒽醌类药物、大剂量环磷酰胺引起心脏毒性蒽醌类药物、大剂量环磷酰胺引起心脏毒性5、大剂量环磷酰胺或异环磷酰胺时，给予、大剂量环磷酰胺或异环磷酰胺时，给予美司钠（美司钠（mesna）6、大剂量甲氨蝶呤时，给与亚叶酸钙大剂量甲氨蝶呤时，给与亚叶酸钙7、脱发：、脱发：无有效的预防措施无有效的预防措施自检自检2023-1-2131恶性肿瘤、天然耐药、获得性耐药恶性肿瘤、天然耐药、获得性耐药恶性肿瘤的生物治疗和基因治疗恶性肿瘤的生物治疗和基因治疗第二节第二节 常用抗恶性肿瘤药物常用抗恶性肿瘤药物一、一、影响核酸生物合成药物影响核酸生物合成药物
16、（一）二氢叶酸还原酶抑制药一）二氢叶酸还原酶抑制药-甲氨喋呤（甲氨喋呤（methotrexate，MTX）3434MTXMTX及救援剂的作用机制及救援剂的作用机制叶酸还原酶叶酸还原酶脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸合成酶儿童急性白血病：儿童急性白血病：0.1mg/kg/0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药日，口服、肌注或静注给药绒癌、恶性葡萄胎：绒癌、恶性葡萄胎：101030mg/30mg/日日5 5日，口服或肌注日，口服或肌注骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌头颈部肿瘤：头颈部肿瘤：大剂量（大剂量（3 315g/m15g/m2 2）静注，加用甲酰
17、四氢叶）静注，加用甲酰四氢叶 酸（救援疗法）酸（救援疗法）3535临床应用临床应用CMF：环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶，环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶，乳腺癌乳腺癌CMC：洛莫司汀、甲氨蝶呤和环磷酰胺，洛莫司汀、甲氨蝶呤和环磷酰胺，支气管癌支气管癌COMP：环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松，环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松，恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤CAMP：环磷酰胺、多柔比星、甲氨蝶呤和泼尼松（或丙巴肼），环磷酰胺、多柔比星、甲氨蝶呤和泼尼松（或丙巴肼），恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤3636联合化疗联合化疗消化道症状消化道症状骨髓抑制骨髓抑制肝、肾功能损害肝、肾功能损害可致孕妇畸胎、死胎可致孕妇畸胎
18、、死胎生殖功能减退（少数）生殖功能减退（少数）色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）不良反应不良反应37373838大剂量大剂量MTX给药给药p大剂量大剂量MTXMTX比常规剂量高比常规剂量高100100倍（倍（20mg/kg20mg/kg或或1.0g/1.0g/次）次）p大剂量大剂量MTXMTX监测血药浓度监测血药浓度 24h24h的血药浓度的血药浓度10mol/L10mol/L 48h 48h的血药浓度的血药浓度0.10.11mol/L1mol/L 72h 72h的血药浓度的血药浓
19、度0.1mol/L0.1mol/L3939大剂量大剂量MTX给药中毒的处理给药中毒的处理p甲酰四氢叶酸解救甲酰四氢叶酸解救MTXMTX静脉滴注的静脉滴注的时间与毒性反应呈正相关，时间与毒性反应呈正相关，滴注时间不宜过滴注时间不宜过 长，多在长，多在6h6h以内。以内。MTXMTX剂量大，滴注时间需缩短（剂量大，滴注时间需缩短（4 46h6h）。）。甲酰四氢叶酸解救一般在甲酰四氢叶酸解救一般在MTXMTX静点结束后静点结束后2 224h24h开始，开始，6 6 15mg/m 15mg/m2 2肌注或静注，每肌注或静注，每6h 16h 1次，一般用次，一般用1212次，待次，待MTXMTX血药浓度
20、血药浓度 下降到安全值以下（下降到安全值以下（0.1mol/L）时停药）时停药药物相互作用药物相互作用肝损害药物合用，加重肝毒性肝损害药物合用，加重肝毒性可增加抗凝血作用可增加抗凝血作用痛风患者应增加抗痛风药剂量痛风患者应增加抗痛风药剂量与水杨酸类、保泰松、磺胺类、苯妥英、四环素等合用与水杨酸类、保泰松、磺胺类、苯妥英、四环素等合用本品血药浓度升高本品血药浓度升高注意事项注意事项 肾功能异常时禁用大剂量疗法肾功能异常时禁用大剂量疗法 抢救药、液体补充、碱化尿液未进行时禁用大剂量疗法抢救药、液体补充、碱化尿液未进行时禁用大剂量疗法 静滴不宜超过静滴不宜超过6小时，易增加肾毒性小时，易增加肾毒性
21、用药期禁止哺乳用药期禁止哺乳（二）胸苷酸合成酶抑制剂（二）胸苷酸合成酶抑制剂-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）FUMPFUMP在分子水平上在分子水平上伪装伪装成肿瘤细胞核酸的重要前成肿瘤细胞核酸的重要前体体尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸，欺骗性，欺骗性的掺入的掺入RNARNA中中，影响，影响核酸核酸的功能，干扰蛋白质合成的功能，干扰蛋白质合成FdUMPFdUMP作为胸苷酸合成酶作为胸苷酸合成酶（TSTS）抑制剂）抑制剂，阻断，阻断DNADNA复制的必须原料复制的必须原料脱氧胸苷脱氧胸苷酸（酸（dTMPdTMP）的合成）的合成发挥抗发挥抗肿瘤作用肿瘤作用5-FU（二）胸苷酸合成
22、酶抑制剂（二）胸苷酸合成酶抑制剂-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）相互作用相互作用临床应用临床应用不良反应不良反应l 与甲氨蝶呤合用，可使本品减效与甲氨蝶呤合用，可使本品减效l 先给亚也酸钙先给亚也酸钙60300mg静点，继而用本品，静点，继而用本品，可增加本品疗效可增加本品疗效l 不宜与放疗同用不宜与放疗同用l 应用本品期间禁止哺乳应用本品期间禁止哺乳（三）嘌呤核苷酸互变抑制剂（三）嘌呤核苷酸互变抑制剂-巯嘌呤（巯嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）-NH2与别嘌醇合用与别嘌醇合用与肝毒性药物合用与肝毒性药物合用与骨髓抑制的抗肿瘤药及放疗合并应用，本品的
23、疗效增加与骨髓抑制的抗肿瘤药及放疗合并应用，本品的疗效增加（四）核苷酸还原酶抑制剂（四）核苷酸还原酶抑制剂-羟基脲（羟基脲（hydroxyurea，HU）羟基脲：羟基脲：主要用于慢性粒细胞白血病，主要用于慢性粒细胞白血病，对白消安无效者对白消安无效者或发生急性变者，或发生急性变者，可选本药，可选本药，主要不良反应是骨髓主要不良反应是骨髓抑制抑制（五）（五）DNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药-阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine，araC）二、直接影响和破坏二、直接影响和破坏DNA结构及其复制功能的药物结构及其复制功能的药物（一）烷化剂类（一）烷化剂类-环磷酰胺（环磷酰胺（cyclophosph
24、amide，CPA）在体外无活性。在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺,它在肿瘤细胞内分解出有强效的磷酰胺氮芥，才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。NOPRONH2OPROONH2PROOC HC H2H CO活性代活性代谢物谢物丙烯醛丙烯醛（引（引发尿道刺激发尿道刺激症状）症状）中间代中间代谢物谢物环磷酰环磷酰胺胺P450属于周期非特异性药物。属于周期非特异性药物。还有免疫抑制作用。还有免疫抑制作用。对恶性淋巴瘤疗效显著。对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、
25、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。治疗自身免疫性疾病治疗自身免疫性疾病临床应用临床应用P450酶作用下转为活性代谢物的作用，因此酶作用下转为活性代谢物的作用，因此肝药酶的诱肝药酶的诱 导剂和抑制剂导剂和抑制剂均能影响其作用。均能影响其作用。该药可增加血清尿酸水平，与该药可增加血清尿酸水平，与抗痛风药合用，抗痛风药合用，后者应增后者应增 加剂量；别嘌醇可增加本品的加剂量；别嘌醇可增加本品的骨髓抑制。骨髓抑制。与大剂量的与大剂量的巴比妥或糖皮质激素合用巴比妥或糖皮质激素合用，可增加，可增加急性毒性。急性毒性。该药可该药可抑制胆碱酯酶抑制胆碱
26、酯酶而延缓而延缓可卡因可卡因的代谢。的代谢。相互作用相互作用 消化系统：恶心、呕吐消化系统：恶心、呕吐 脱发：发生率脱发：发生率30%60%造血系统反应：抑制骨髓，白细胞下降造血系统反应：抑制骨髓，白细胞下降 出血性膀胱炎：刺激膀胱黏膜致血尿、蛋白尿出血性膀胱炎：刺激膀胱黏膜致血尿、蛋白尿 其他：黄疸、凝血酶原减少、闭经或精子减少其他：黄疸、凝血酶原减少、闭经或精子减少4949不良反应不良反应中毒解救中毒解救美司那注射液：美司那注射液：2巯基乙基磺酸钠盐巯基乙基磺酸钠盐（HS-CH2-CH2-SO3Na），无色澄），无色澄 明液体，有蒜的特臭。明液体，有蒜的特臭。化疗药物剂量的化疗药物剂量的2
27、0%，分，分3次于化疗同时、化疗后次于化疗同时、化疗后4小时、小时、8小时滴注小时滴注（二）直接破坏（二）直接破坏DNADNA的铂类配合物（的铂类配合物（1 1）NH3NH3Pt2+Cl+Cl+N H3N H3P t2+OOOO顺铂（顺铂（cisplatin，DDP）卡铂（卡铂（carboplatin，CBP）（二）直接破坏（二）直接破坏DNADNA的铂类配合物（的铂类配合物（2 2）与与DNADNA双链上的双链上的碱基形成交叉联结，碱基形成交叉联结，抑制抑制DNADNA功能。功能。为周期非特异性药物。为周期非特异性药物。广谱，对睾丸肿瘤与广谱，对睾丸肿瘤与BLMBLM及长春碱联合化疗，可以根
28、治。及长春碱联合化疗，可以根治。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也效。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也效。主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还能主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。致听力减退及神经症状。丝裂霉素丝裂霉素C（mitomycin C，MMC）（三）破坏（三）破坏DNADNA的抗生类素类的抗生类素类 能与能与DNADNA双链交叉联结。可抑制双链交叉联结。可抑制DNADNA复制，也能使部分复制，也能使部分DNADNA断裂。断裂。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性
29、淋巴瘤等。不良反应，骨髓抑制、消化道反应。不良反应，骨髓抑制、消化道反应。博莱霉素（博莱霉素（bleomycin，BLM）与与CuCu2+2+/Fe/Fe2+2+结合生成氧自由基，结合生成氧自由基，DNADNA链断裂。作用于链断裂。作用于G G2 2及及M M期，并期，并 延缓延缓S/GS/G2 2边界期及边界期及G G2 2期时间。期时间。主要用于鳞状上皮癌，也用于淋巴瘤的联合治疗。主要用于鳞状上皮癌，也用于淋巴瘤的联合治疗。严重不良反应是肺纤维化。严重不良反应是肺纤维化。（四）（四）拓扑异构酶拓扑异构酶抑制药抑制药喜树碱类喜树碱类 药物：喜树碱；羟喜树碱；拓扑替康；伊林特肯药物：喜树碱；羟
30、喜树碱；拓扑替康；伊林特肯 机制：机制：抑制抑制DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶（TOPO-TOPO-）干扰干扰DNADNA的结构的结构 和功能。和功能。周期非特异性药物，对周期非特异性药物，对S S期作用期作用G1G1、G2G2 临床应用：胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢临床应用：胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢 性粒细胞性白血病；膀胱癌、大肠癌、肝癌性粒细胞性白血病；膀胱癌、大肠癌、肝癌 不良反应：不良反应：喜树碱不良反应大，喜树碱不良反应大，泌尿道刺激、消化道反泌尿道刺激、消化道反 应，骨髓抑制、脱发等应，骨髓抑制、脱发等维持血药浓度的时间长短比峰浓度高低更重要维持血药浓
31、度的时间长短比峰浓度高低更重要 鬼臼（Podophyllum versipelle hance）来 源鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素衍生物三、干扰转录过程阻止三、干扰转录过程阻止RNARNA合成的药物合成的药物多柔比星（阿霉素，多柔比星（阿霉素，doxorubicin）柔红霉素（表阿霉素，柔红霉素（表阿霉素，daunorubicin）能嵌入能嵌入DNADNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNARNA合成，也阻合成，也阻止止DNADNA复制。属周期非特异性药物，复制。属周期非特异性药物，S S期细胞敏感。期细胞敏感。广谱，高效，可用于多种肿瘤的联合化疗。广谱，高效，可用于多
32、种肿瘤的联合化疗。不良反应，骨髓抑制及口腔炎，尤应注意心脏毒性。不良反应，骨髓抑制及口腔炎，尤应注意心脏毒性。周期非特异性药物。周期非特异性药物。插入插入DNADNA中相邻的中相邻的G-CG-C碱基对之间，阻碍碱基对之间，阻碍RNARNA多聚酶（转录酶）多聚酶（转录酶）的功能，的功能，阻止阻止RNARNA特别是特别是mRNAmRNA和蛋白质的合成。和蛋白质的合成。G G1 1前期是合成新的前期是合成新的mRNAmRNA的时期，故最敏感。的时期，故最敏感。窄谱，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、窄谱，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤疗效较好。骨骼肌肉瘤疗效
33、较好。不良反应：消化道反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等。不良反应：消化道反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等。放线菌素放线菌素D D（actinomycin D，DACT）5656四、影响蛋白质合成的药物四、影响蛋白质合成的药物（一）干扰氨基酸供应：（一）干扰氨基酸供应：L-L-门冬酰胺酶（门冬酰胺酶（ASPASP）L-L-门冬酰胺酶可将门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑制。酰胺供应，生长受抑制。主要用于急性淋巴细胞白血病。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状
34、。其作用机制是抑制蛋白质合成的起使阶段，使其作用机制是抑制蛋白质合成的起使阶段，使多聚核糖体分解多聚核糖体分解，释出新生肽链，对释出新生肽链，对mRNAmRNA或或tRNAtRNA与核糖体的结合无阻抑作用。与核糖体的结合无阻抑作用。对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。缓慢静脉滴注。缓慢静脉滴注。不良反应有不良反应有白细胞减少，胃肠道反应，白细胞减少，胃肠道反应，心率加快，心肌缺血等心率加快，心肌缺血等（二）干扰（二）干扰核糖体核糖体功能：三尖杉（功能：三尖杉（harringtonine）5858（三）（三）微管蛋白质微
35、管蛋白质合成抑制：长春碱类合成抑制：长春碱类 与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性。与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性。使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLBVLB较较VCRVCR强，强，但后者的作用不可逆。但后者的作用不可逆。是作用于是作用于M M期的药物期的药物 VLBVLB主要急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌；主要急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌；VCRVCR对小儿对小儿急性淋巴细胞白血病疗效好，常与强的松合用作诱导缓解药。急性淋巴细胞白血病疗效好，常与强的松合用作诱导缓解药。VLBVLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少；可引起
36、骨髓抑制、白细胞及血小板减少；VCRVCR对骨髓抑制对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状不明显，主要引起神经症状5959通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。使细胞中止于细胞有丝分裂。使细胞中止于G G2 2和和M M期。期。卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌的一线和二线治疗。卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌的一线和二线治疗。头颈癌、头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等。食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等。过敏反应发生率为过敏反应发生率为39%39%。骨髓抑制，神经毒性，。骨髓抑制，神经毒性，心血管毒性心
37、血管毒性以以及胃肠道反应和肝脏毒性等。及胃肠道反应和肝脏毒性等。6060（三）微管蛋白质合成抑制：（三）微管蛋白质合成抑制：紫杉醇（紫杉醇（paclitaxel，taxol）1、肾上腺皮质激素：强的松、泼尼松龙、氟美松等、肾上腺皮质激素：强的松、泼尼松龙、氟美松等2、雌激素：甲地孕酮（美可治）、甲羟孕酮（安宫黄体酮）、雌激素：甲地孕酮（美可治）、甲羟孕酮（安宫黄体酮）3、雄激素：甲基睾丸素、丙酸睾丸素、硅雄酮、雄激素：甲基睾丸素、丙酸睾丸素、硅雄酮4、雌激素拮抗药：他莫西芬（三苯氧胺）、雌激素拮抗药：他莫西芬（三苯氧胺）五、调节体内激素平衡的药物五、调节体内激素平衡的药物（一）细胞因子：保护骨
38、髓和肠道免于化疗和放疗的毒性（一）细胞因子：保护骨髓和肠道免于化疗和放疗的毒性六、肿瘤生物治疗药物六、肿瘤生物治疗药物IL-1避免化疗药引起的血小板减少，引起低血压、心律不齐、肺避免化疗药引起的血小板减少，引起低血压、心律不齐、肺 毛细管渗漏毛细管渗漏IL-2对黑色素瘤和肾细胞癌有效，引起血管渗漏综合症对黑色素瘤和肾细胞癌有效，引起血管渗漏综合症IL-11能明显恢复乳腺癌患者化疗引起的造血功能抑制和血小板能明显恢复乳腺癌患者化疗引起的造血功能抑制和血小板 减少减少IL-12有抗肿瘤活性，与有抗肿瘤活性，与IL-2合用，抗癌作用增强合用，抗癌作用增强白细胞介素（白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（
39、）、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（）、干扰素（IFN）（二）单克隆抗体（二）单克隆抗体（MAB）曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（Trastuzumab）：）：呈非线性药动学特点呈非线性药动学特点重组人源化单克隆重组人源化单克隆IgG l型抗体，选择性地作用于人型抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受表皮生长因子受 体体-2(HER-2)的细胞外部位，的细胞外部位，抑制抑制HER-2受体的活化。受体的活化。主要用于治疗主要用于治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌。过度表达的转移性乳腺癌。不良反应有胸痛、腹痛、肌肉痛、呼吸困难、心肌收缩力减弱，骨不良反应有胸痛、腹痛、肌肉痛、呼吸困难、心肌收缩力减弱，骨
40、髓抑制等，肝损害较少发生。髓抑制等，肝损害较少发生。6363利妥昔单抗（利妥昔单抗（rituximab）、贝伐单抗（）、贝伐单抗（bevacizumab）西妥昔单抗（西妥昔单抗（cetuximab）、尼妥珠单抗（）、尼妥珠单抗（nimotuzumab）由单一由单一B细胞细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体，称为单克隆抗体克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体，称为单克隆抗体（三）癌疫苗：预防性和治疗性（三）癌疫苗：预防性和治疗性宫颈癌疫苗宫颈癌疫苗默沙东制药公司（默沙东制药公司（MSD）出品的）出品的加卫苗（加卫苗（Gardasil）疫苗；疫苗；葛兰素史克（葛兰素史克
41、（GSK）公司出品的）公司出品的卉妍康（卉妍康（Cervarix）疫苗。疫苗。6464自休式疫苗：自休式疫苗：2006年，年，丹麦丹麦公司生产的乳腺癌疫苗，已开始在英公司生产的乳腺癌疫苗，已开始在英 国和丹麦进行检测国和丹麦进行检测 合成多醣体疫苗：合成多醣体疫苗：2007年，由台年，由台翁启惠翁启惠研发、全球第一个乳腺癌研发、全球第一个乳腺癌 疫苗，对末期患者治疗有效性达疫苗，对末期患者治疗有效性达80%乳腺癌疫苗乳腺癌疫苗治疗级的三氧化二砷治疗级的三氧化二砷诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞端粒活性，促自由基产生诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞端粒活性，促自由基产生治疗复发或顽固的急性早幼粒细胞
42、白血病（治疗复发或顽固的急性早幼粒细胞白血病（APL）心脏毒性心脏毒性可改变癌细胞的周期程序，易消除白血病体征可改变癌细胞的周期程序，易消除白血病体征七、其他抗肿瘤药七、其他抗肿瘤药（一）肿瘤细胞诱导分化剂（一）肿瘤细胞诱导分化剂As2O3伊马替尼伊马替尼 第一个第一个表皮生长因子受体表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼伊马替尼抑制抑制EGFR配配体体EGFREGFR-TKEGFR-TK 抑抑制剂制剂增生增生侵袭侵袭血管生成血管生成转移转移抑制细胞凋抑制细胞凋亡亡（二）酪氨酸激酶抑制剂（二）酪氨酸激酶抑制剂用于慢性髓细胞白血病（用于慢性髓细胞白血病（CMLCML）、急性非淋
43、巴细胞白血病、胃）、急性非淋巴细胞白血病、胃 肠间质瘤、小细胞肺肠间质瘤、小细胞肺 癌（癌（SCLCSCLC）和胶质母细胞瘤的治疗）和胶质母细胞瘤的治疗 不良反应多为轻、中度不良反应多为轻、中度 尼洛替尼（尼洛替尼（NilotinibNilotinib）机制与伊马替尼相似，对机制与伊马替尼相似，对Bcr-AblBcr-Abl酪氨酸激酶的选择性更强。酪氨酸激酶的选择性更强。临床适用于伊马替尼耐药或者不能耐受的（临床适用于伊马替尼耐药或者不能耐受的（CMLCML）患者。）患者。一、确定给药方法一、确定给药方法1、大剂量间歇给药、大剂量间歇给药2、短期连续给药、短期连续给药3、序贯给药、序贯给药4、
44、同步化后给药（特殊的序贯给药方式）、同步化后给药（特殊的序贯给药方式）第三节第三节 抗恶性肿瘤药物的合理应用抗恶性肿瘤药物的合理应用一个疗程相当于细胞增殖的一个疗程相当于细胞增殖的12个周个周期（期（514d），间隔），间隔23w重复，可重复，可连续反复连续反复67个疗程个疗程增殖缓慢的实体瘤，先用周期非特异增殖缓慢的实体瘤，先用周期非特异性药物，再用周期特性药物；增殖速性药物，再用周期特性药物；增殖速度快的恶性性肿瘤相反度快的恶性性肿瘤相反先用先用S期周期特异性药物，再用期周期特异性药物，再用G1期期细胞敏感药物；先用长春新碱使肿瘤细胞敏感药物；先用长春新碱使肿瘤细胞停止于细胞停止于M期，再
45、经期，再经6 24h，肿，肿瘤细胞同步进入瘤细胞同步进入G1期，再用环磷酰期，再用环磷酰胺胺二、联合化疗方案的设计二、联合化疗方案的设计联合化疗原则（联合化疗原则（1）联合化疗原则（联合化疗原则（2）联合化疗原则（联合化疗原则（3）（5）根据药动学特点用药）根据药动学特点用药 长春新碱可减少甲氨蝶呤的细胞外流，长春新碱可减少甲氨蝶呤的细胞外流，使甲氨使甲氨蝶呤细胞内浓度增高，疗效提高。使用甲氨蝶呤前，蝶呤细胞内浓度增高，疗效提高。使用甲氨蝶呤前，常使用长春新碱常使用长春新碱1、根据细胞增殖动力学、根据细胞增殖动力学2、根据抗肿瘤药物的作用机制、根据抗肿瘤药物的作用机制序贯抑制：序贯抑制：HU
46、Ara-C同时抑制：同时抑制：Ara-C 6-MP互补抑制：互补抑制：5-FU 烷化剂烷化剂联合应用作用于不同生化环节的药物联合应用作用于不同生化环节的药物抑制同一代谢物合成的各个抑制同一代谢物合成的各个不同阶段不同阶段抑制产生同一代谢物的不抑制产生同一代谢物的不同途径同途径直接损伤大分子合成药物直接损伤大分子合成药物与抑制核苷酸合成的药物与抑制核苷酸合成的药物合用合用3、从药物毒性考虑、从药物毒性考虑 减少毒性的重叠减少毒性的重叠 减低药物的毒性减低药物的毒性4、药物的抗瘤谱考虑、药物的抗瘤谱考虑 胃肠道：胃肠道：氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲等氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲等
47、鳞癌：鳞癌：博来霉素、甲氨蝶呤等博来霉素、甲氨蝶呤等 肉瘤：肉瘤：环磷酰胺、顺铂、多柔比星等环磷酰胺、顺铂、多柔比星等 骨肉瘤：多骨肉瘤：多柔比星、大剂量甲氨蝶呤加救援剂亚叶酸钙柔比星、大剂量甲氨蝶呤加救援剂亚叶酸钙 脑的原发或转移瘤：脑的原发或转移瘤：首选亚硝脲类洛莫司汀，还可用羟基脲首选亚硝脲类洛莫司汀，还可用羟基脲 5、从药代动力学关系上考虑、从药代动力学关系上考虑 长春新碱（长春新碱（VCR）可减少甲氨蝶呤（可减少甲氨蝶呤（MTX）细胞内外流；）细胞内外流；P-糖蛋白抑制剂；糖蛋白抑制剂；阿糖胞苷与阿糖胞苷与四氢鸟苷四氢鸟苷合用合用 6、给药方法、给药方法 机体耐受最大剂量机体耐受最大
48、剂量 大剂量间歇用药较小剂量持续给药效果好大剂量间歇用药较小剂量持续给药效果好第四节第四节 化疗辅助用药化疗辅助用药胃肠道反应胃肠道反应骨髓抑制骨髓抑制心肺毒性心肺毒性肝肾功能损害肝肾功能损害神经毒性神经毒性泌尿生殖毒性泌尿生殖毒性恶性肿瘤化疗常见的不良反应恶性肿瘤化疗常见的不良反应 皮肤粘膜损害皮肤粘膜损害 局部刺激、静脉炎局部刺激、静脉炎 过敏及其他不良反应过敏及其他不良反应化疗辅助用药的发展方向化疗辅助用药的发展方向 预防和治疗化疗的不良反应预防和治疗化疗的不良反应 对化疗药的抗肿瘤作用不产生任何影响对化疗药的抗肿瘤作用不产生任何影响 安全，不增加对病人的损害安全，不增加对病人的损害 使
49、用方便使用方便 价格低廉价格低廉 目前大多数化疗辅助用药的作用范围均相对较窄，目前大多数化疗辅助用药的作用范围均相对较窄，仅作用于不良反应的某一特定方面仅作用于不良反应的某一特定方面常用的化疗辅助用药常用的化疗辅助用药一、止吐药：一、止吐药：5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂高度致吐风险高度致吐风险90%中度致吐风险中度致吐风险3090%轻度致吐风险轻度致吐风险1030%轻微致吐风险轻微致吐风险10%l 急性呕吐急性呕吐l 迟发型呕吐迟发型呕吐l 预期性呕吐预期性呕吐l 爆发性呕吐爆发性呕吐l 难治性呕吐难治性呕吐蒽环类蒽环类+环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺1500mg/m2顺铂顺铂50mg/m
50、2蒽环类蒽环类环磷酰胺环磷酰胺1500mg/m2异环磷酰胺异环磷酰胺顺铂顺铂50mg/m2卡铂卡铂奥沙利铂奥沙利铂1500mg/m2伊立替康伊立替康紫杉醇紫杉醇多西他赛多西他赛白蛋白结核性紫白蛋白结核性紫杉醇杉醇吉西他滨吉西他滨5-FU多柔比星脂质体多柔比星脂质体培美曲塞培美曲塞西妥昔单抗、曲西妥昔单抗、曲妥珠单抗妥珠单抗、贝伐贝伐单抗单抗吉非替尼、索拉吉非替尼、索拉菲尼菲尼卡培他滨卡培他滨第一代第一代 5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂恩丹司琼恩丹司琼格拉司琼格拉司琼托烷司琼托烷司琼雷莫司琼雷莫司琼阿扎司琼阿扎司琼多拉司琼多拉司琼特点特点l与与5-HT3受体亲和力相似，半衰期均小于受体亲和力相似
