1、药理学药理学第六部分第六部分抗菌药物的辉煌发展史抗菌药物的辉煌发展史（了解）（了解）抗菌药物的滥用及耐药问题抗菌药物的滥用及耐药问题（熟悉）（熟悉）抗菌药合理应用抗菌药合理应用优化抗生素治疗策略优化抗生素治疗策略各类抗菌药物发展趋势各类抗菌药物发展趋势 （掌握）（掌握）磺胺类磺胺类(百浪多息百浪多息)20世纪世纪30年代，磺胺类药物的发年代，磺胺类药物的发现，现，开创了化学治疗的新纪元，开创了化学治疗的新纪元，使死使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。抗菌药物的辉煌发展史抗菌药物的辉煌发展史19281928年弗莱明发明年弗莱明发明青霉素青霉素，19411941
2、年上市，年上市，标志着人类进入标志着人类进入抗生素时代抗生素时代青霉素在二战硝烟青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！有人都为之欢呼！1944年链霉素问世，用于结核病治疗。年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有目前氨基苷类有10余个品种。余个品种。1952年红霉素问世，近年来新大环内酯年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；类有新发展；6070年代以来，年代以来，-内酰胺及喹诺酮内酰胺及喹诺酮类开发和应用类开发和应用，抗，抗菌药物菌药物“大爆发大爆发”。目前投入市场超过目前投入市场超过200种。种。抗菌药物抗菌药物“大爆发大爆发”抗生素：万用灵药？抗生素：万用
3、灵药？H新出现或新出现或“卷土重来卷土重来”的感的感染染.HIV/AIDSHIV/AIDS、SARSSARS、新型肝炎、疯牛病新型肝炎、疯牛病.肺结核、肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热鼠疫、霍乱、黄热病、登革热.非典型性肺炎非典型性肺炎、马尔堡病毒、马尔堡病毒X美国因细菌耐药增加医疗费用每年超过美国因细菌耐药增加医疗费用每年超过4040亿美亿美元元抗菌药物的抗菌药物的滥用及耐药问题滥用及耐药问题 中国是世界上中国是世界上滥用抗菌药物滥用抗菌药物最为严重的国家之一，最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内抗菌药是国内耗量最大的药物：耗
4、量最大的药物：抗菌药占门诊处方量的抗菌药占门诊处方量的24%24%以上以上 ，比例最大，比例最大。住院患者住院患者7979应用了应用了1 1种或种或1 1种以上抗菌药，而种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占根据药敏实验而选择的只占1414 。20032003年度上海与国际药品销售比较年度上海与国际药品销售比较抗菌药物所占全部药物份额抗菌药物所占全部药物份额 上海：超过总量的上海：超过总量的1/41/4（25.3825.38）其中抗生素占其中抗生素占3/43/4以上，头孢菌素近一半。以上，头孢菌素近一半。世界：以调脂药、抗精神失常药占多数世界：以调脂药、抗精神失常药占多数 头孢菌素及抗菌复合
5、物制剂仅占头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2 2 销售额前销售额前1010位药物位药物 上海：有上海：有4 4种抗生素（多头孢类抗生素）种抗生素（多头孢类抗生素）且排名第一、二、四、五位且排名第一、二、四、五位 世界：没有抗菌药世界：没有抗菌药滥用误区滥用误区抗菌药消炎退热药抗菌药消炎退热药抗菌药预防所有感染抗菌药预防所有感染新、贵品种的疗效优于老、廉品种新、贵品种的疗效优于老、廉品种一种抗菌药物即可达到药效的却用一种抗菌药物即可达到药效的却用2323种种口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射耐药性耐药性Result of antibiotic abuse滥用滥用
6、二重感染二重感染过敏反应过敏反应感染未有效控制感染未有效控制,反而加重反而加重我国每年有我国每年有8万人万人直接或间接死于抗生素滥用。直接或间接死于抗生素滥用。信号和警示信号和警示 “抗生素时代抗生素时代”（1941-19751941-1975）已经结束！）已经结束！我们将回到我们将回到“抗生素前时代抗生素前时代”！多重耐药预示我们进入了多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代后抗生素时代”！（Post-antibiotic eraPost-antibiotic era）优化抗生素治疗策略目标优化抗生素治疗策略目标 清除致病菌，恢复机体应清除致病菌，恢复机体应 有的功能，是抗有的功能，是抗菌治疗的
7、菌治疗的首要目的首要目的防止和减少不良反应的发生防止和减少不良反应的发生减少和预防耐药减少和预防耐药节约医疗费节约医疗费用用 第一节第一节 抗菌药物概述抗菌药物概述 一一.基本概念基本概念 1.化学治疗（化学治疗（chemotherapy）：）：应用药物对病原体应用药物对病原体（细菌、真菌、病毒、（细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞）所致疾病进行预防或寄生虫和恶性肿瘤细胞）所致疾病进行预防或治疗，称化学治疗或化疗。治疗，称化学治疗或化疗。2.化学治疗药物（化学治疗药物（chemotherapeutic drugs)：用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶
8、性肿瘤恶性肿瘤 细胞所致疾病的药物，简称化疗药。细胞所致疾病的药物，简称化疗药。（化疗过程中所用药物称化疗药物）（化疗过程中所用药物称化疗药物）3.抗菌药物（抗菌药物（antibacterial drugs）：）：是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。属于化疗药。4.抗菌谱（抗菌谱（antibacterial spectrum）：）：药物的抗菌范围。药物的抗菌范围。窄谱窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用用 广谱广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体
9、及原虫等也有抑制支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。作用。5、抗菌活性（、抗菌活性（antibacterial activity）：）：是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。抑菌药：抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物作用的药物 杀菌药：杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭又能杀灭细菌的药物细菌的药物评价指标：评价指标：最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中：能够杀
10、灭培养基中细菌的最低浓度。细菌的最低浓度。6.抗生素后效应（抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）：）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时,细细菌仍受到持久抑制的效应。菌仍受到持久抑制的效应。7.化疗指数（化疗指数（chemotherapeutic index;CI）：）：概念：动物半数致死量（概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动）和治疗感染动物的半数物的半数 有效量（有效量（ED50）的比值，）的比值，即：即：CI=LD50/ED50。意义：意义：是评价化疗药安全性的指标是评价化疗药安全性的指标;化疗指数越大，化疗
11、指数越大，表明表明 疗效越高，毒性越低疗效越高，毒性越低,用药越安全；但化疗指数用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。越大并非绝对安全。二二.化疗药物发展简史化疗药物发展简史 30年代年代磺胺类磺胺类 40年代年代青霉素（青霉素（PNCG）50年代年代红霉素、四环素、氯霉素红霉素、四环素、氯霉素 60年代年代广谱半合成广谱半合成PNC类类 一代头孢一代头孢 氨基糖苷类氨基糖苷类 70年代年代广谱半合成广谱半合成PNC类类 二代头孢二代头孢 80年代年代三代头孢三代头孢 氟喹诺酮类（第三代喹诺酮类）氟喹诺酮类（第三代喹诺酮类）三三.抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制 与药物作用有关的细菌结构与药
12、物作用有关的细菌结构 1.抑制细胞壁粘肽的合成抑制细胞壁粘肽的合成 胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外 N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺 甘氨酸甘氨酸 转肽酶转肽酶粘肽粘肽 2.增加胞质膜的通透性增加胞质膜的通透性 多肽类多肽类 增加细菌胞浆膜的通透性增加细菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素如多粘菌素 多烯类多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素如制霉菌素 3.抑制核酸的合成抑制核酸的合成 抑制叶酸的合成抑制叶酸的合成 谷氨酸谷氨酸 二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸 四氢四氢叶酸叶酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸
13、(PABA)（-）（-）抑制抑制DNA、RNA的合成的合成 如：如：喹诺酮类喹诺酮类（-）DNA回旋酶回旋酶 RFP（-）依赖）依赖DNA的的RNA多聚酶多聚酶 4.抑制蛋白的合成抑制蛋白的合成 四、细菌对抗菌药物的耐药性四、细菌对抗菌药物的耐药性（一）（一）耐药性（耐药性（drug resistance）的概念的概念 耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的分类：耐药性的分类：固有耐药性固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌
14、对青霉素的耐药；代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得耐药性获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。注意：与耐受性相区别注意：与耐受性相区别（二）细菌耐药性产生机制（二）细菌耐药性产生机制 1、产生灭活酶、产生灭活酶 水解酶：水解酶：如如 -内酰胺酶内酰胺酶 青霉素型：青霉素型：水解青霉素类水解青霉素类 头孢菌素型：头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸：如乙酰化酶、磷酸化酶、化酶、核苷化酶核苷化酶等等
15、将相应的化学基团结合到将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。药物分子上使药物失活。2、改变靶位结构、改变靶位结构 （1）改变靶蛋白结构）改变靶蛋白结构 如：如：RFP耐药菌耐药菌RNA多聚多聚酶的酶的-亚基结构改变亚基结构改变 造成的耐药。造成的耐药。（2）增加靶蛋白数量）增加靶蛋白数量 如：金葡菌如：金葡菌对对甲氧西林的甲氧西林的耐药耐药 （3）生成耐药靶蛋白）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结如：金葡菌产生青霉素结合蛋白合蛋白PBP2A，与与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药耐药 3、降低细胞膜的通透性、降低细胞膜的通透性 使药物不易进入菌体内使药物不
16、易进入菌体内 如：细菌对如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药内酰胺类、四环素的耐药 4、改变代谢途径、改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接或直接利利用叶酸用叶酸转化为二氢叶酸转化为二氢叶酸 5、主动流出作用、主动流出作用 喹诺酮类喹诺酮类 大环内酯类等大环内酯类等泵出菌体外泵出菌体外 外排蛋白系统外排蛋白系统（细菌细胞膜上）（细菌细胞膜上）五、抗菌药的合理应用五、抗菌药的合理应用 用药原则：用药原则：1、明确诊断、明确诊断：临床诊断、病原诊断临床诊断、病原诊断 2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良
17、反应良反应 3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态 4、防止滥用：、防止滥用：（1）杜绝不必要用药：杜绝不必要用药：如病毒感染如病毒感染 （2）避免局部用药避免局部用药 （3）控制预防用药控制预防用药 （4）合理联合用药合理联合用药六、药物分类六、药物分类 根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为：常分为：（一）（一）-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 （二）氨基苷类抗生素（二）氨基苷类抗生素 （三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 （四）四环素类及氯霉素类抗生素
18、（四）四环素类及氯霉素类抗生素 （五）人工合成抗菌药（五）人工合成抗菌药 （六）抗结核病及抗麻风病药（六）抗结核病及抗麻风病药 （七）抗真菌药与抗病毒药（七）抗真菌药与抗病毒药第二节第二节-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（-lactam antibiotics）包括：包括：1、青霉素类抗生素、青霉素类抗生素2、头孢菌素类抗生素、头孢菌素类抗生素3、非典型的、非典型的-内酰胺内酰胺类抗生素类抗生素 -内酰胺类抗生素（内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics）系指化学结构中具有系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗内酰胺环的一大类抗生素，临床最为常用的药物是：生素，临床最为常用的药物是
19、：青霉素类青霉素类：基本结构为：基本结构为 6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸 头孢菌素类头孢菌素类：基本结构为：基本结构为 7-7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸。.CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26 APA酰胺酶作用点青霉素酶作用点B A1234R1CN HSNOOR2COO-7123456头孢菌素的基本结构头孢菌素的基本结构 为为7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸 青霉素类的基本结构青霉素类的基本结构 为为6-氨基青酶烷酸氨基青酶烷酸 2.有交叉过敏反应有交叉过敏反应 完全完全交叉过敏交叉过敏 头孢菌素类头孢菌素类 部分部分交叉过敏交叉过敏部分部分交叉过敏交叉过敏天然青霉素
20、天然青霉素半合成青霉素半合成青霉素3.抗菌机理相同抗菌机理相同（1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结即青霉素结合蛋白合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），），抑制细胞壁的粘肽合成抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡（裂、死亡（繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂）；）；（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。）促发自溶酶活性，使细菌溶解。根据根据 药物通过第一道穿透屏障的易难度；药物通过第一道穿透屏障的易难度；对对-内酰胺酶的稳定性；
21、内酰胺酶的稳定性；与靶位的亲和力不同；与靶位的亲和力不同；可将对可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为内酰胺类药物的抗菌作用分为6 种种作用类型作用类型4.有六种药物作用类型：有六种药物作用类型：4.有六种药物作用类型：有六种药物作用类型：I 类：窄谱抗生素类：窄谱抗生素如如青霉素青霉素G及青霉素及青霉素V，容易透过革兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革容易透过革兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜屏障，属于仅对革兰兰阴性菌的外膜屏障，属于仅对革兰阳性菌有阳性菌有效效而对革兰而对革兰阴性杆菌阴性杆菌 无效的窄谱抗生素无效的窄谱抗生素；II 类：广谱类：广谱-内酰胺类内酰胺类如如氨苄西林、羧苄氨苄
22、西林、羧苄西林、阿洛西林、哌拉西林、亚胺培南及某些西林、阿洛西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素头孢菌素，既能适度透过革兰阳性菌的粘肽层，既能适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过革兰阴性菌的外膜，因而具，又能很好的透过革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但有广谱抗菌作用，但对革兰阳性菌的作用不如对革兰阳性菌的作用不如青霉素青霉素G；4.有六种药物作用类型有六种药物作用类型：类：不耐酶的青霉素类：不耐酶的青霉素如青霉素如青霉素G，能被革，能被革兰阳性球菌细胞外的兰阳性球菌细胞外的 _内酰胺酶灭活，不能到达内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐部位，因此，
23、产酶菌株对其产生明显的耐药性药性；IV 类：类：耐革兰阳性菌产生的酶耐革兰阳性菌产生的酶如苯唑西林如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南亚胺培南等，对等，对革兰阳性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而革兰阳性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变改变 PBPS结构者无效；结构者无效；4.有六种药物作用类型：有六种药物作用类型：V 类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶如羧苄西林如羧苄西林VI 类：类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶耐革兰阴性球菌产生大量的酶如如第三、四第三、四、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外、阿洛西林、美
24、洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外间隙存在少量间隙存在少量 _内酰胺酶时有效，大量酶时则被内酰胺酶时有效，大量酶时则被水解失活；水解失活；代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定，等，对酶十分稳定，即使胞膜外间隙存在大量的即使胞膜外间隙存在大量的 _内酰胺酶仍有抗菌作用，内酰胺酶仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了但对因染色体突变改变了PBPS 结构的细菌则失去结构的细菌则失去抗菌作用。抗菌作用。a.产生水解酶产生水解酶 5.细菌产生耐药性的机制相同细菌产生耐药性的机制相同 b.酶与药物牢固结合酶与药物牢固结合 c.靶位结构改变靶位结构改变 d.胞壁外膜通透性改变
25、胞壁外膜通透性改变 e.自溶酶缺少自溶酶缺少 二、青霉素类抗生素二、青霉素类抗生素（Penicillin Antibiotics）青霉素类抗生素为青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生的衍生物母核中的物母核中的 _内酰胺环内酰胺环是抗菌活性所必需是抗菌活性所必需,已开发众多侧已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。链各异的人工半合成青霉素。分类分类 天然青霉素天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成从青霉菌的培养液中提取，即生物合成,有有F、G、K、X 及双氢及双氢F 等成分，其中以等成分，其中以青霉素青霉素G 性质稳性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；定，
26、抗菌作用强，产量高，用于临床；半合成青霉素半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。母核上的侧链而获得。（一（一）天然青霉素）天然青霉素 青霉素青霉素 G（Penicillin G）第一个用于临床的抗生素第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素苄青霉素 性质：性质：不稳定不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用，避免合用 特点：特点：不耐酸、不耐酶、窄谱不耐
27、酸、不耐酶、窄谱【体内过程【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔 间质液、淋巴液、中耳液及各组织，间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过不易透过 血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌；经肾小管分泌；因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，
28、减慢青霉素的消除延长作用时间。青霉素的消除延长作用时间。【抗菌作用【抗菌作用】青霉素青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；敏感菌株包括敏感菌株包括G+菌、菌、G-球菌及螺旋体球菌及螺旋体，属，属窄谱窄谱抗生素。抗生素。1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除金葡菌以外）等（除金葡菌以外）等 2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风 杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸 杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等 3、G-球菌：脑膜
29、炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百 日咳杆菌等日咳杆菌等 4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 5、放线菌、放线菌 但对大多数的但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的杆菌无效，对金葡菌产生的 _内酰内酰胺酶不稳定胺酶不稳定【临床应用【临床应用】首选用于敏感的首选用于敏感的G+球菌、球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。但须病人对青霉素不过敏。1、溶血性链球菌溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败
30、血症等；蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌草绿色链球菌引起的心内膜炎；引起的心内膜炎；2、肺炎球菌肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；3、G+杆菌感染如杆菌感染如白喉、破伤风白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清，但应加用相应抗毒血清 以中和外毒素；以中和外毒素；4、G-球菌脑膜炎球菌球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋 球菌引起的淋病；球菌引起的淋病；5、钩端螺旋体病、梅毒钩端螺旋体病、梅毒、回归热；、回归热；6、放线菌病放线菌病【不良反应【不良反应】1.过敏反应过敏反应 主要不良反应主要不良反应
31、 表现：表现：药疹、血清病、药疹、血清病、过敏性休克过敏性休克（最严重）（最严重）等等 防治防治:（1）询问过敏史；）询问过敏史；（2）皮试；）皮试；（3）专用注射器，药物新鲜配制；）专用注射器，药物新鲜配制；（4）避免饥饿时注射或局部用药；）避免饥饿时注射或局部用药；（5）作好抢救准备）作好抢救准备首选肾上腺素首选肾上腺素 皮皮 试试 注注 意意 事事 项：项：1.第一次用药需作皮试；第一次用药需作皮试；2.更换批号需重作皮试；更换批号需重作皮试；3.停药停药3天以上重作皮试；天以上重作皮试；4.皮试阳性者禁用青霉素皮试阳性者禁用青霉素2.赫氏反应赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出
32、现用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等过速等 机理机理：（：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺）短时间内被杀灭的大量螺 旋体裂解释放内毒素旋体裂解释放内毒素 预防：初次小剂量给药预防：初次小剂量给药 3.其他其他 局部刺激、高血钾、高血钠等局部刺激、高血钾、高血钠等1.耐酸青霉素类耐酸青霉素类苯氧青霉素类苯氧青霉素类 青霉素青霉素V（penicillinV）非奈西林（非奈西林（phenethicillin）特点：特点：耐酸不耐酶耐酸不耐酶 可口
33、服可口服 抗菌谱与青霉素同抗菌谱与青霉素同用于轻症感染用于轻症感染二、半合成青霉素二、半合成青霉素 2.耐酶青霉素类耐酶青霉素类 异唑类青霉素异唑类青霉素 双氯西林（双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（氟氯西林（flucloxacillin）特点：特点：耐酸耐酶耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过 血脑屏障血脑屏障 双氯西林作用最强双氯西林作用最强，主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G的金葡菌感染的金葡菌感染 3.广谱青霉素类广谱青霉素类 药物：氨苄西林（药物
34、：氨苄西林（Ampicillin)、阿莫西林、匹、阿莫西林、匹氨西林等氨西林等 耐酸耐酸可口服，可口服，不耐酶不耐酶对耐药金葡菌感染无效；对耐药金葡菌感染无效；对对G-杆菌有效杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林羧苄西林 （Carbenicillin）、）、替卡西林（替卡西林（ticarcillin）、）、磺苄西林（磺苄西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（和美洛西林（mezlocill
35、in）等酰脲类青霉素。）等酰脲类青霉素。特点：特点：不耐酸不耐酶不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效；口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数对大多数G-菌有效菌有效可用于可用于G-杆菌所致的呼吸道杆菌所致的呼吸道、胆道、胆道 及泌尿道感染；及泌尿道感染；对铜绿假单胞菌作用强对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞主要用于铜绿假单胞菌所致菌所致 的感染如烧伤创面感染的感染如烧伤创面感染 5.主要作用于主要作用于G-菌的青霉素菌的青霉素 美西林美西林（mecillinam）匹美西林（匹美西林（pivmecillinam）替莫西林替莫西林（temocillin）特点：特点：1.对对G-菌产生的菌产生的
36、-内酰胺酶内酰胺酶稳定稳定 2.主要用于主要用于G-杆菌所致的尿路感染杆菌所致的尿路感染 三、头孢菌素类抗生素三、头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素是一类头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成广谱半合成抗生抗生素，其母核为素，其母核为7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA），），与与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_ _内酰胺环内酰胺环，与，与青霉素相比它有如下青霉素相比它有如下 特点：特点：1、抗菌谱、抗菌谱广广，作用，作用强强 2、对、对-内酰胺酶内酰胺酶稳定稳定 3、过敏反应发生率、过敏反应发生率低低常用头孢菌素的分类常用头孢菌素的分类 第一
37、代：第一代：头孢噻吩头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定头孢拉定 cefradin 等等 第二代：第二代：头孢呋辛头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多头孢孟多 cefamandole 头孢克洛头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯头孢丙烯 cefprozil 等等 第三代第三代：头孢噻肟：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮头孢哌酮 cefoperazone 第四代第四代：头孢匹罗：头孢匹罗 cefpirome 头孢头孢 吡肟
38、吡肟 cefepime 头孢利定头孢利定 cefolidin 头孢噻利头孢噻利 cefoselis 等等第一代：第一代：对对G菌作用较强菌作用较强，对青霉素酶较，对青霉素酶较稳定，对稳定，对G-菌作用弱，对铜绿假单胞菌、厌菌作用弱，对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效；对氧菌无效；对肾有一定毒性肾有一定毒性。第二代：第二代：对对G菌作用与第一代相仿或稍差，菌作用与第一代相仿或稍差，对多数对多数-内酰胺酶较稳定；对内酰胺酶较稳定；对G-菌作用比第菌作用比第一代强，对铜绿假单胞菌无效，一代强，对铜绿假单胞菌无效，部分药物对部分药物对厌氧菌有效；肾毒性较第一代小厌氧菌有效；肾毒性较第一代小。第三代：第三代：对
39、对G菌作用不及第一、二代菌作用不及第一、二代，对多种对多种-内酰胺酶高度稳定；对内酰胺酶高度稳定；对G-菌作用菌作用比第一、二代强，比第一、二代强，对铜绿假单胞菌和厌氧对铜绿假单胞菌和厌氧菌均有效；基本无肾毒性菌均有效；基本无肾毒性。第四代：第四代：除具有第三代除具有第三代对对G-菌较强菌较强的抗菌的抗菌作用外，对作用外，对-内酰胺酶尤其是超广谱质粒、内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的染色体介导的酶稳定酶稳定，无肾毒性。无肾毒性。1.吸收：一般吸收：一般口服吸收差口服吸收差，需注射给药，需注射给药 但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服 2.分布：第分布：第三代、
40、四代三代、四代头孢菌素穿透力强，分布头孢菌素穿透力强，分布广，广，可透过血脑屏障可透过血脑屏障 3.排泄：主要经肾脏排泄排泄：主要经肾脏排泄 注意：注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄泄（一）体内过程（一）体内过程（二）抗菌作用（二）抗菌作用 抗菌谱：抗菌谱：1.第一代和第二代第一代和第二代对对G+菌作用较强菌作用较强，对，对G-菌含菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效；铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效；2.第三代和第四代第三代和第四代对对G-菌作用较强菌作用较强，对，对G+菌作菌作用弱用弱 作用原理：作用原理：与青霉素类抗生素相同与青霉素类抗生素相同 与细菌细
41、胞膜上的与细菌细胞膜上的PBPs结合结合 粘肽的形成粘肽的形成 阻碍细胞壁合成阻碍细胞壁合成 杀菌药（繁殖期）杀菌药（繁殖期）（-）第一代第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感轻、中度感染染 第二代第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及性杆菌感染以及 敏感菌所致感染，用于敏感菌所致感染，用于一般革兰阴性杆菌一般革兰阴性杆菌 感染。感染。（三）临床应用（三）临床应用 第三代、第四代第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性革兰阴性 杆菌感染杆菌感
42、染 第四代头孢菌素第四代头孢菌素 1.对革兰对革兰阴性菌作用较强阴性菌作用较强 2.对对_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定介导的酶稳定 3.无肾脏毒性无肾脏毒性 各代头孢菌素的特点小结各代头孢菌素的特点小结药名药名 抗菌谱抗菌谱 酶稳定性酶稳定性 用途用途 肾毒性肾毒性 G+G-第一代第一代 强强 弱弱 青霉素酶稳定青霉素酶稳定 耐青霉素酶耐青霉素酶 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 -内酰胺酶内酰胺酶差差 金葡菌感染金葡菌感染 及厌氧菌及厌氧菌无效无效 第二代第二代 强强 稍强稍强 -内酰胺酶内酰胺酶 产酶耐药产酶耐药G-铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 稳定稳定
43、 杆菌感染；杆菌感染；降低降低 无效，部分对无效，部分对 敏感敏感G+菌菌 感染感染 厌氧菌有效厌氧菌有效 第三代第三代 弱弱 强强 高度稳定高度稳定 重症耐药重症耐药G-基本无毒基本无毒 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 杆菌感染杆菌感染 及厌氧菌及厌氧菌有效有效 第四代第四代 弱弱 更强更强 更稳定更稳定 同上同上 无毒无毒 大大五、非典型五、非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 化学结构：化学结构：-内酰胺环内酰胺环 杂环杂环 药物分类：药物分类：（一）头霉素类（一）头霉素类（二）（二）碳青霉烯类碳青霉烯类（三）氧头孢烯类（三）氧头孢烯类（四）单环（四）单环-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（五）（
44、五）-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 （一）头霉素类（一）头霉素类 头孢西丁（头孢西丁（Cefoxitin）头孢美唑（头孢美唑（Cefmetazole）1、抗菌谱广，、抗菌谱广，对对G-杆菌作用强杆菌作用强，对厌氧，对厌氧菌高敏，菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜铜绿假单孢菌无效绿假单孢菌无效；2、用于、用于G-菌和厌氧菌所致的感染菌和厌氧菌所致的感染 (二二)碳青霉烯类碳青霉烯类 亚胺培南（亚胺培南（Imipenem)1、抗菌谱、抗菌谱广广，作用，作用强强，对多数，对多数G+、G-菌有效，菌有效，对厌氧菌是对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者内酰胺类中作用最强者
45、 2、不仅对、不仅对-内酰胺酶高度内酰胺酶高度稳定稳定，且有，且有抑酶抑酶作作用用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂抑制剂西司他丁合用西司他丁合用 4、临床用于、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染菌及厌氧菌所致的感染（参考：杭州默沙东（参考：杭州默沙东 浙江海正制药）浙江海正制药）亚胺培南比阿培南美罗培南（三）氧头孢烯类（三）氧头孢烯类 拉氧头孢（拉氧头孢（Latamoxef）1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似菌素相似 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强 （四
46、）单环（四）单环-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 氨曲南（氨曲南（Azthreonam）1、对、对G-杆菌高敏，杆菌高敏，G+球菌、厌氧菌耐药，球菌、厌氧菌耐药，为为窄谱杀菌剂窄谱杀菌剂 2、对、对G-杆菌产生的杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定 3、用于、用于G-需氧菌所致感染需氧菌所致感染（五）（五）-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（克拉维酸（Clavulanic Acid）舒巴坦（舒巴坦（Sulbactam）1、本身无或有微弱的抗菌活性本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑，但能抑制制-内酰胺酶，保护内酰胺酶，保护-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素免受水解；免受水解；2、对质粒编码
47、的、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染内酰胺酶敏感，对染色体介导色体介导 的的-内酰胺酶作用弱；内酰胺酶作用弱；3、与与-内酰胺类抗生素联合用于内酰胺类抗生素联合用于敏感菌敏感菌所致的感染所致的感染【思考题思考题】1、如何从青霉素的抗菌作用机制理解如何从青霉素的抗菌作用机制理解青霉素的三个作用特点？青霉素的三个作用特点？2、如何防治青霉素的过敏性休克？如何防治青霉素的过敏性休克？3、与天然青霉素比较，半合成青霉素与天然青霉素比较，半合成青霉素有那些优、缺点？有那些优、缺点？4、叙述各代头孢菌素类发展的基本规叙述各代头孢菌素类发展的基本规律。律。5、非典型非典型 -内酰胺类抗生素包括哪几内酰胺类抗
48、生素包括哪几类？类？第三节第三节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics）氨基糖苷类抗生素的基本结构是由氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。氨基糖氨基糖+氨基环醇（苷元）氨基环醇（苷元）氨基糖苷氨基糖苷天然氨基糖苷类天然氨基糖苷类 分分 类类阿米卡星、奈替米星阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星异帕卡星、阿贝卡星来自来自链霉菌属链霉菌属来自小来自小单胞菌属单胞菌属链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素新霉素、妥布霉素 大观霉素大观霉素庆大霉素、西索米星庆大霉素、西索米星
49、 小诺米星、福提米星小诺米星、福提米星 根据来源根据来源：半合成氨基糖苷类半合成氨基糖苷类一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性（一）化学结构（一）化学结构相似相似（二）体内过程（二）体内过程相似相似（三）抗菌谱（三）抗菌谱相似相似（四）抗菌机理（四）抗菌机理相似相似（五）耐药性（五）耐药性相似相似（六）不良反应（六）不良反应相似相似（六（六 个个 相相 似）似）（一）化学结构相似（一）化学结构相似 氨基糖氨基糖+氨基环醇（苷元）组成氨基环醇（苷元）组成 氨基糖苷氨基糖苷（二）体内过程相似（二）体内过程相似 1.吸收：为吸收：为有机强碱有机强碱，口服难吸收口服难吸收，仅用于肠道感
50、染和肠道消毒；仅用于肠道感染和肠道消毒；2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在分布于细胞外液；在耳淋巴液和肾皮质耳淋巴液和肾皮质中浓度高中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；血脑屏障；3.消除：不被代谢，消除：不被代谢，原形肾小球滤原形肾小球滤过排泄过排泄。（三）抗菌谱相似（三）抗菌谱相似 1、G-菌菌 对对 G-杆菌杆菌有有强大的杀灭强大的杀灭作用；对作用；对 G-球菌效差球菌效差 2、G+球菌球菌 耐药金葡菌：有效耐药金葡菌：有效 链球菌：无效链球菌：无效 3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿
