1、直肠胃肠道间质瘤直肠胃肠道间质瘤 GIST定义定义梭形细胞型（70%）上皮样型（20%）混合型（10%）“GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现上可以从良性至恶性，免疫组化检测通常表达CD117，显示卡哈尔细胞(Cajal cell)分化，大多数病例具有c-kit或PDGFRA活化突变”中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.GIST免疫组化表达免疫组化表达 CD117阳性率为94%-98%，DOG1阳性率为94%-96%，两者高度一致 多数梭形细胞GIST（特别是胃GIST）表达CD34 在常规工作中，推荐
2、联合采用上述3项标记物其它标记（desmin、HMB45、SDHB）CD117,200XDOG1,200XCD34,200XLancet Oncol 2002;3:65564.中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂,2013;18(11):1030-1037.GIST病理诊断思路病理诊断思路1.解剖位置2.病理形态3.免疫组化4.基因突变*需结合肿瘤原发部位和组织形态学特征，在排除其他类型（如平滑肌肿瘤、神经鞘瘤和纤维瘤等）后，可慎重做出野生型GIST的诊断中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.基因检测适应证基
3、因检测适应证中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.微小微小GIST直径1cm的GIST定义为微小GISTGIST病理报告推荐格式GIST的分布的分布食管（食管（2%）胃（胃（60%）小肠小肠25%）肛门及其他部位肛门及其他部位（肠系膜、腹膜（肠系膜、腹膜后）：后）：8%结直肠结直肠（5%）收集收集20032003年前国内正式发表的关于年前国内正式发表的关于GISTsGISTs文献文献3030篇篇GISTGIST例数（例数（n）%总计1128部位食道141.2%胃 718 63.7%十二指肠 494.3%小肠 242 21.5%结
4、肠514.5%直肠 524.6%肛管 2 0.1%文献报道文献报道GIST的分布部位的分布部位资料来自中国中山大学肿瘤医院 1990.12008.12 收治确诊，外科治疗且资料较完整 374例，约占同期胃肠道肿瘤2%。我院我院GIST分布部位情况分布部位情况我院我院GIST分布部位情况分布部位情况部位部位例数（比例）例数（比例）胃186（49.7%）十二指肠17（4.6%）小肠109（29.1%）结肠结肠18（4.9%）直肠肛管直肠肛管40（10.7%）食道4（1%）GIST临床特征：临床特征：症状体征肿瘤的大小、部位和侵犯的周围器官组织有关早期肿瘤体积较小者常无症状，较多病例是在患者体检或就
5、诊其它疾病施行常规检查、手术时偶然发现 腹部症状：腹部不适、恶心、呕吐、疼痛、出血、肠梗阻、体重下降；体征：腹腔包块、贫血、穿孔腹膜炎出现症状的平均持续时间为4-6个月1.Miettinen M et al.Hum Pathol.1999;30:1213-1220.2.Ghanem N et al.Eur Radiol.2003;13:1669-1678.发生率发生率腹痛50%70%GI出血50%直肠直肠GIST临床特征临床特征 整个直肠及肛管均可发生，直肠GIST好发于中下段 直肠GIST可凸向直肠腔引起大便习惯（便频、便秘）、性状改变 累及黏膜时出现便血 压迫尿道出现排尿困难等症状，严重者
6、出现肠梗阻的表现 侵犯周围组织时会引起疼痛 直肠指检重要！多为黏膜下或外结节、肿物 肿物较小时指检表现为直肠黏膜下结节，与直肠炎性结节、平滑肌瘤或肉瘤及神经内分泌肿瘤（NET、类癌）等鉴别直肠直肠GIST的术前诊断原则的术前诊断原则n大多数可完整切除的GIST，手术前不推荐常规活检或穿刺n需要联合多脏器切除者，或手术后可能影响功能的，术前可考虑行活检明确病理诊断，以决定是否进行手术还是先用术前药物治疗首选超声内镜引导下穿刺活检造成腔内种植的概率甚小n直肠黏膜下肿物如需术前活检，推荐经直肠超声引导下穿刺活检背景：GIST复发转移：首诊时15%50%，2年内 40%50%70%90%终会复发，仅1
7、0%无瘤生存；5年生存率：35%65%1.Blay JY,et al.Ann Oncol.2005,16(4):566-578；2.Gold JS,et al.Ann Surg,2006,44(2):176-184;3.Rossi C R,et al.Int J Cancer,2003,107(2):171-176;4.中国胃肠道间质瘤专家组.临床肿瘤学杂志,2009,14(8):746-754;5.Keun Park C,et al.Ann Surg,2008,247(6):1011-1018;6.薄林会,等 国际内科学杂志,2007,34(6):335-338；7.Ohsie SJ,et
8、al.J Cutan Pathol,2008,35(5):433.治疗治疗:多学科综合治疗胃肠道间质瘤多学科综合治疗胃肠道间质瘤治疗治疗:多学科综合治疗胃肠道间质瘤多学科综合治疗胃肠道间质瘤一、外科手术完全切除结合分子靶向药物治疗 治疗模式：术前靶向药物外科手术术后靶向药物 辅助靶向药物疗效3年优于1年 不可切除不可切除/转移转移/复发复发GIST原发性原发性GIST可切除可切除手手 术术伊马替尼伊马替尼?治疗治疗:多学科综合治疗胃肠道间质瘤多学科综合治疗胃肠道间质瘤二、应用靶向药物二、应用靶向药物 甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼 ：第一线：第一线 （imatinibimatinib，glive
9、cglivec，格列卫），格列卫）苹果酸舒尼替尼：苹果酸舒尼替尼：第二线第二线 or or 第一线第一线 （sunitinibsunitinib，sutentsutent，索坦），索坦）新药：第三线新药：第三线 regorafinibregorafinib三、三、其他治疗其他治疗 介入、栓塞、射频等介入、栓塞、射频等四四、疗效观察：疗效观察：RESCIT Choi RESCIT Choi 标准标准 GIST多学科综合治疗多学科综合治疗外科基本手术原则外科基本手术原则 手术目标是尽量争取R0切除 切缘？R1切除，是否考虑二次手术应与患者商讨；对于低危病例，没有证据证明R1切除的预后比R0切除差
10、预计再次手术难度低并且风险可以控制，不会造成主要功能脏器损伤的，可以考虑二次手术 一般情况下不必常规清扫 避免肿瘤破裂和术中播散，术中探查要细心轻柔 删除了不同部位原发GIST的手术原则和手术方式 术后切缘阳性，采用分子靶向药物治疗。，extraction bag，避免肿瘤破裂播散）外科基本手术原则外科基本手术原则（GIST-2013版）腹腔镜手术：不再限定大小 重申腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂和导致腹腔种植，故不推荐常规应用，一般用于胃GIST治疗。在有经验的医疗中心，可以根据肿瘤部位和大小考虑进行腹腔镜切除。，extraction bag，避免肿瘤破裂播散）外科基本手术原则外科基本手术原则（
11、2cm的GIST-2013版）n位于胃的最大径线2cm的无症状拟诊GIST：根据超声内镜表现确定风险分级 不良因素为边界不规整、溃疡、强回声和异质性如 合并不良因素，应考虑切除 如无不良因素，可定期复查超声内镜n位于直肠的2cm的GIST：由于恶性程度较高，且肿瘤一旦增大，保留肛门功能的手术难度相应增大，倾向于手术切除nbag，避免肿瘤破裂播散）典型病例典型病例-伴有伴有EUS不良因素的小不良因素的小GIST14月前，因消化道出血胃镜见胃体小弯肿物并溃疡形成，建议手术，病人拒绝，1年后到我院就诊回看当时CT，可见溃疡形成并见肿瘤内部坏死表现典型病例典型病例-伴有伴有EUS不良因素的小不良因素的
12、小GIST2013-2-114月月当时的胃小GIST同时存在溃疡和异质性两个不良因素直肠直肠GIST基本手术原则基本手术原则 完全切除 局部切除（2cm）局部切除、直肠前切除、直肠腹会阴联合根治术（25cm）直肠前切除、直肠腹会阴联合根治术（5cm）近年来由于由于靶向药物的使用，腹会阴根治术日益减少，推荐适应证为 药物治疗后肿瘤未见缩小 肿瘤巨大，位于肛门5cm以下，且与直肠壁无法分离 复发的病例，在经过一、二线药物治疗后，未见明显改善，影响排便功能时 最大限度切除肿瘤，最大限度保留功能最大限度切除肿瘤，最大限度保留功能肛门！肛门！Miles手术？手术？经肛门局部切除手术？经肛门局部切除手术？
13、直肠直肠GIST术前治疗术前治疗 适应证适应证 局部肿瘤较大，估计出血、破裂、联合脏器切除可能局部肿瘤较大，估计出血、破裂、联合脏器切除可能 不能切除或潜在可切除，难以不能切除或潜在可切除，难以R0切除切除 低位直肠，要求保肛低位直肠，要求保肛 目的目的 降期、完全切除、避免联合脏器切除、减少手术风险降期、完全切除、避免联合脏器切除、减少手术风险 增加保肛率增加保肛率 减少术中破裂、医源性播散、术后局部复发减少术中破裂、医源性播散、术后局部复发 方法方法 术前靶向药物：伊马替尼术前靶向药物：伊马替尼 400mg、or 600mg中国GIST专家治疗共识2011直肠直肠GIST术前治疗术前治疗（
14、GIST-2013版）术前治疗时：推荐先进行基因检测并根据检测结果确定是否适合伊马替尼治疗（PDGFRA D842V突变的胃GIST原发耐药）并确定其初始剂量（KIT外显子9突变应以高剂量治疗）空心针(core-needle)穿刺标本较内镜超声细针穿刺(EUS-FNA)标本更能满足突变检测的标本量要求中国GIST专家治疗共识2011术后辅助治疗术后辅助治疗GIST术后辅助治疗进展术后辅助治疗进展 即使完整切除术后，GIST患者也持续存在复发的风险 1年无复发生存在80%，2年在60-70%，5年在50-60%目前主要的评价患者术后分期的方法有三种 Flechter 2002（NIH 2002）
15、AFIP 2006 Joesuu 2008（NIH 2008）其中，NIH 2008标准综合了肿瘤破裂情况，是对其他方法的补充。应根据患者的复发风险，选择伊马替尼的辅助治疗GIST恶性风险评估恶性风险评估Chinese Clinical Oncology，Sep 2011，Vol 16，No 9n大小、直径n核分裂数、？/50HPFn部位n是否破裂？NIH2008版恶性危险度评估标准版恶性危险度评估标准危险度分级危险度分级肿瘤大小肿瘤大小（cm）核分裂象数（核分裂象数（/50HPF）肿瘤原发部位肿瘤原发部位极低 2-55任何部位中等 2 5非胃原发非胃原发*2-55胃5-105胃高任何 任何肿
16、瘤破裂10 任何任何部位任何10任何部位5 5任何部位2-5 5非胃原发5-105非胃原发注：*为修订后增加的亚类GIST术后辅助治疗更新 辅助治疗适应证：中高危复发风险中高危复发风险GIST患者患者 不同基因突变类型患者辅助治疗获益存在差异：c-kit 外显子11突变与PDGFRA非D842V突变患者辅助治疗可以获益 c-kit 外显子9突变与野生型GIST能否从辅助治疗中获益有待进一步研究 PDGFRA D842V突变GIST患者未能从辅助治疗中获益中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.GIST术后辅助治疗更新中国胃肠间质瘤
17、诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.剂量和时限：中中高高危危复复发发风风险险患患者者伊伊马马替替尼尼400mg/d辅辅助助治治疗疗中危中危至少给予伊马替尼至少给予伊马替尼辅助治疗辅助治疗1年年至少给予伊马替尼至少给予伊马替尼辅助治疗辅助治疗3年年高危高危肿瘤肿瘤破裂破裂考虑延长考虑延长辅助治疗时间辅助治疗时间GIST术后辅助治疗更新中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.经过术前治疗的GIST手术后药物维持时间：共识：“R0切除者，术后药物维持时间可参考辅助治疗标准，以药物治疗
18、前的复发风险分级来决定辅助治疗的时间”由于术前活检不能确定核分裂象，常难以判断恶性危险度 原发GIST予术前辅助治疗者应视作高危，并建议予“术前+术后”至少3年应用伊马替尼复发转移性GIST治疗更新（GIST-2013版）中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.伊马替尼和舒尼替尼均耐药进展：新药临床研究，或给予既往治疗有效且耐受性好的药物维持治疗 Regorafenib瑞戈非尼，已获FDA批准直肠直肠 GIST 术前治疗病例（一）术前治疗病例（一）时时 间间肿瘤大小肿瘤大小 cm (BUS)时间时间治疗方式治疗方式疗疗 效效200
19、4-07-094.7*4.62004-07-20Glivec400mgPR2004-10-242.5*1.92004-12-092.4*1.82004-12-10经肛门局部切除经肛门局部切除边距边距0.5cm梭型细胞伴神经分化，核梭型细胞伴神经分化，核分裂分裂8/50HPF，CD117（+）exon18 同义突变同义突变 Codon824 GTCGTT-2004-12-23Glivec400mg 6月月停药停药结局：结局：随访至随访至2014-3 无瘤存活无瘤存活男性男性57岁岁大便习惯性状大便习惯性状改变伴便后疼改变伴便后疼痛痛6月月入肛入肛1cm直肠左壁黏膜直肠左壁黏膜下肿物下肿物5cm穿
20、刺穿刺梭型细胞、可见梭型细胞、可见核分裂、核分裂、CD34、CD117（+）直肠直肠 GIST术前治疗病例（一）术前治疗病例（一）治疗前治疗前治疗治疗3月月治疗治疗3月月治疗治疗5月月直肠直肠 GIST术前治疗病例（二）术前治疗病例（二）时时 间间肿瘤大小肿瘤大小 (MRI)时间时间治疗方式治疗方式疗疗 效效2005-037.6*8.5*8.1cm2005-04Glivec400mg 2月月PR2005-056.0*7.0*5.8cm2005-6Glivec600mg 1月月PR2005-06-234.2*6.2*6.0cm2005-7-18Miles混合细胞混合细胞7*6*4.5，大片状坏，
21、大片状坏死，核分裂死，核分裂3/50HPF，CD117（+）Gene wild2005-08-11-至今至今Glivec400mg 持续持续结局：结局：GIPAP援助援助随访至随访至2014-3 无瘤存活、能耐受无瘤存活、能耐受男性男性65岁岁便血便血2月月便后流血便后流血入肛入肛3cm直肠左后壁黏膜直肠左后壁黏膜下肿物，上极未及下肿物，上极未及穿刺穿刺梭型细胞、可见梭型细胞、可见核分裂、核分裂、CD34、CD117（+）直肠直肠 GIST术前治疗病例（三）术前治疗病例（三）时时 间间肿瘤大小肿瘤大小 (PET-CT/MRI/CT/BUS)时间时间治疗方式治疗方式疗疗 效效2011-09-23
22、2011-10-184.7*4.9*4.5cm4.4*3.1cm2011-10-20Glivec400mg2011-10-214.3*3.3cm2011-10-252011-11-042011-11-172012-09-194.0*2.9cm3.8*2.3cm3.4*2.3cm3.1*2.0cm2012-09-25经肛门局部切除经肛门局部切除边距边距0.5cm组织胶原化及坏死明显，不除肿组织胶原化及坏死明显，不除肿瘤，瘤，CD117、DOG1、Ki67（-）包膜少许细长梭型细胞，包膜少许细长梭型细胞，DOG1（+）小灶）小灶2012-11-04Glivec400mg结局：结局：术后辅助治疗术后
23、辅助治疗Glivec400mg，持续时间？，持续时间？男性男性64岁岁大便困难大便困难1年年余余入肛入肛4cm直肠左后壁直肠左后壁黏膜下肿物黏膜下肿物5cm，穿刺穿刺梭型细胞、可见核梭型细胞、可见核分裂、分裂、DOG1、CD117（+），），Ki67（5%）直肠直肠 GIST术前治疗病例（三）术前治疗病例（三）治疗前治疗前治疗治疗1月月治疗治疗2月月治疗治疗11月月直肠直肠 GIST术前治疗病例（四）术前治疗病例（四）时时 间间肿瘤大小肿瘤大小 (PET-CT/MRI/CT/BUS)时间时间治疗方式治疗方式疗疗 效效2010-05-082010-09-026.6*6.0（MRI）6.4*5.5
24、（BUS）2010-09-02Glivec400mg2010-09-036.4*5.5（BUS）2010-10-122010-12-082011-05-232011-09-212012-03-162012-07-254.8*6.2（CT）4.4*3.2（BUS）3.7*3.3（CT）3.9*2.8（BUS）3.5*2.5（CT）3.8*2.6（BUS）2012-10（外院）（外院）Miles PR？结局：结局：是否继续服用是否继续服用Glivec？持续时间？持续时间？女性女性55岁岁肛门坠胀、大肛门坠胀、大便困难便困难4月余月余入肛入肛4cm直肠左后壁直肠左后壁黏膜下肿物黏膜下肿物5cm穿刺穿
25、刺梭型细胞、核分裂？梭型细胞、核分裂？DOG1、CD117（+）直肠直肠 GIST术前治疗病例（四）术前治疗病例（四）治疗前治疗前治疗治疗3月月治疗治疗12月月治疗治疗20月月直肠直肠 GIST 复发治疗病例（五）复发治疗病例（五）时时 间间肿瘤大小肿瘤大小（CT）时间时间治疗方式治疗方式疗疗 效效2007-08-242007-10-267.5*4.56.8*4.02007-08Glivec400mg2008-04-012008-10-165.5*3.26.3*4.22008-10Glivec600mgPRPD2009-05-222009-10-196.3*3.56.2*3.62010-04-
26、022011-05-102012-03-202012-05-145.9*3.86.8*4.67.8*5.87.8*6.12012-32014-3停药停药Glivec600mg带瘤存活带瘤存活 PRSD男性男性78岁岁30年（年（1977）前因平滑肌肉瘤）前因平滑肌肉瘤行行Miles原肛门坠胀、疼痛原肛门坠胀、疼痛6月余月余会阴部可及肿物，会阴部可及肿物，压痛压痛穿刺穿刺梭型细胞、核分裂？梭型细胞、核分裂？CD34、CD117（+）直肠直肠 GIST 复发治疗病例（五）复发治疗病例（五）治疗治疗2月月治疗治疗2月月治疗前治疗前治疗前治疗前全组全组374例例GIST各部位的生存率比较各部位的生存率
27、比较胃胃 结直肠结直肠 小肠小肠分分 组组病例数病例数（n）生存率（生存率（%）2值值P值值1年年2年年3年年4年年5年年全全 组组37498.490.383.278.370.4 胃胃 组组19098.490.880.975.6 小小 肠肠 组组12697.687.578.673.759.56.578.037 结直肠组结直肠组5810094.478.475.3Wu XJ,et al.J INT MED RES.2012,40(5):1904-11337例例完全切除完全切除GIST不同部位生存率比较不同部位生存率比较分分 组组例数例数（n）生存率（生存率（%）2值值P值值1年年2年年3年年4年年
28、5年年完全切除完全切除33799.793.886.882.073.4 胃组胃组17910093.390.282.676.86.5780.037 小肠组小肠组10699.192.683.379.363.8 结直肠组结直肠组529883.279.8Wu XJ,et al.J INT MED RES.2012,40(5):1904-11肿瘤原发部位间的生存率比较肿瘤原发部位间的生存率比较Wu XJ,et al.J INT MED RES.2012,40(5):1904-11完全切除术后：复发转移131例（38.9）无瘤病程 2126（中位16.21.885）月 2年内复发转移 70.2%（92/13
29、1）3年内 12.2%（16/131）4年内 7.6%（10/131）5年内 1.5%（2/131）有过80%的复发转移发生在3年内 胃GIST术后发生复发转移27.9%（50/179）小肠 50.0%（53/106）结直肠 53.8%（28/52）337例例GIST完全切除术后复发与转移完全切除术后复发与转移Wu XJ,et al.J INT MED RES.2012,40(5):1904-1161例直肠例直肠 GIST性别性别男：女男：女=2.2:1年龄年龄3279岁，中位岁，中位59 岁岁直径直径0.620 cm，中位数，中位数5.7cm。部位部位直肠返折以上直肠返折以上 12 例例 (
30、19.7%)直肠返折以下直肠返折以下 49 例例 (80.3%)分级分级NIH分级：分级：高危高危51例例 (80.3%)中危中危 0例例 (0%)低危低危 9例例 (14.8%)极低极低 1例例 (1.6%)手术手术扩大扩大 21例（例（Dixon 2例，例，Miles 18例，联合脏器例，联合脏器1例）例）局部局部 31例例活检活检 9例例伍小军，中华胃肠外科杂志，伍小军，中华胃肠外科杂志，2014,17（4）52例直肠例直肠GIST完全切除生存率比较完全切除生存率比较分分 组组例数例数（n）生存率（生存率（%）2值值P值值1年年2年年3年年4年年5年年完全切除完全切除 直肠直肠52989
31、5.68673.7 扩大切除扩大切除1410094.789.582.6.004.947 局部切除局部切除1696.49283.377.3伍小军，中华胃肠外科杂志，伍小军，中华胃肠外科杂志，2014,17（4）完全切除术后：复发转移33例（33/52=63.5）原位复发 15例 腹腔转移 3例 两者皆有 8例 仅有肝转移 4例 合并肝转移 2例 腹腔和肝转移伴锁骨LNM 1 例其中4例共行3次手术，9例行2次手术 1、2、3、5年生存率分别为96.9%、93.4%、79.6%和71.4%52例直肠例直肠GIST完全切除术后复发与转移完全切除术后复发与转移伍小军，中华胃肠外科杂志，伍小军，中华胃肠
32、外科杂志，2014,17（4）52例直肠例直肠GIST完全切除生存率比较完全切除生存率比较伍小军，中华胃肠外科杂志，伍小军，中华胃肠外科杂志，2014,17（4）直肠直肠GIST治疗焦点治疗焦点 术前治疗必须进行穿刺活检确诊经直肠超声引导下多点空针穿刺、足够组织确保病理分型、分期的诊断 基因分析突变检测可剔除对伊马替尼反应不佳的患者术前治疗时间仍是悬而未决的问题，目前推荐6个月 是否仅高危患者需要术前治疗？术前治疗6个月是否恰当？治疗时间与肿瘤消退率的关系，是否延长 DFS、OS 完全切除：Miles or 局部切除？复发率？是否需要术后辅助？术后辅助是否要完成36个月或者更长时间？定期随诊，终生？患者全程管理模式给患者带来更多获益！
