1、第四十七章第四十七章 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药第一节第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础抗恶性肿瘤药的药理学基础恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。n肿瘤是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。n良性肿瘤容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用。n恶性肿瘤可以破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终可能由于器官功能衰竭而死亡。肿瘤概况肿瘤概况
2、发病因素包括内源性与外源性两类。v外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；v内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。治疗方法治疗方法增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。生长比率growth fraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应
3、越敏感。一般早期肿瘤F值大。大部分药物是抗增殖药物，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。按肿瘤细胞群作用的药物分类按肿瘤细胞群作用的药物分类细细胞胞增增殖殖动动力力学学抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：q周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs）q周期特异性药物（cell cycle specific drugs）周期非特异性药物（周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs）直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录
4、功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.周期特异性药物（周期特异性药物（cell cycle specific drugs）仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。第二节 细胞毒类抗肿瘤药一、干扰核酸合成的药物二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物三、抑制蛋白质形成的药物四、干扰转录过程或阻止RNA合成的药物干扰核酸干扰核酸生物合成生物合
5、成直接影响直接影响DNADNA结结构和功能构和功能干扰蛋白质合干扰蛋白质合成与功能成与功能干扰转录过干扰转录过程和阻止程和阻止RNARNA合成合成一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）q干扰核酸代谢的药物：S期n抗叶酸类：甲氨喋呤；n抗嘌呤类：6-MP；n抗嘧啶类：5-FU；n核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；n DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；DNADNA多聚酶核苷酸还原酶甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）q药理作用：药理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin）,化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。细胞
6、周期主要作用于S期。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。q临床应用：临床应用：急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/日5日，口服或肌注骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）q不良反应：不良反应：消化道症状骨髓抑制肝、肾功能损害生殖功能减退（少数）色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转
7、变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。对S期有效。对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。6-巯嘌呤（巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）q 药理作用：药理作用：S期特异性抗嘧啶药。在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA合成，造成细胞死亡；5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA
8、中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）q临床应用及不良反应：临床应用及不良反应：对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。羟基脲（羟基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。常
9、作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine,AraC）抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制；作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应 几种药物阻断DNA合成作用环节MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷n烷化剂：
10、氮芥；环磷酰胺；白消安；n顺铂n抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；n喜树碱类：直接影响和破坏直接影响和破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物q药理作用：药理作用：在体外无活性。在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。属于周期非特异性药物。还有免疫抑制作用。环磷酰胺（环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）q药动学：药动学：口服吸收良好，1h后血中药物达峰浓度，
11、17%31%的药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。静脉注射68mg/kg后，血浆t1/2约为6.5h。在肝及肝癌组织中分布较多。临床应用：临床应用：对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。骨髓抑制，消化道反应，大剂量可致出血性膀胱炎。顺铂（顺氯氨铂，顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDP）与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。为周期非特异性药物。对睾丸肿瘤与博来霉素及长春碱联合化疗，可以根治。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反应有肾毒性，恶心、呕
12、吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。丝裂霉素丝裂霉素C（mitomycin C,MMC）能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。不良反应：骨髓抑制、消化道反应。博来霉素博来霉素 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间。主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。喜树碱类喜树碱类
13、喜树碱（camptothecine）和羟喜树碱（hydroxy camptothecine）是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶(topoisomerase)，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成。为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶；干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱；微管蛋白活性抑制剂:长春碱类和紫杉醇类三、抑制蛋白质合成的药物三、抑制蛋白质合成的药物L-门冬酰胺
14、酶（门冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反应有白
15、细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等。三尖杉酯碱（三尖杉酯碱（harringtonine）长长 春春 花花 长春碱类长春碱类 主要有长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（Vinca roseal）植物所含的生物碱。可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于M期的药物。VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓
16、解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。放线菌素，多柔比星，柔红霉素四、干扰转录过程和组织四、干扰转录过程和组织RNA合成的药物合成的药物 周期非特异性药物。插入DNA中相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶G=C碱基对之间，妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进 阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能 阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成。G1前期正是合成新的mRNA的时期，故最敏感。对恶性葡
17、萄胎，绒毛膜上皮癌，恶性淋巴瘤疗效较好。放线菌素放线菌素D（dactinomycin,DACT）能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害（心肌退行性变及心肌间质水肿）或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。阿霉素（多柔比星，阿霉素（多柔比星，doxorubicin,adriamycin,ADM）嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧
18、核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白质酶微管6-MP：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成5-FU：抑制dTMP合成博来霉素：破坏DNA，阻止修复烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结长春碱：抑制微管的功能放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II；抑制RNA合成耐药性耐药性毒性反应大毒性反应大 第三节第三节 存在的问题存在的问题天然耐药性天然耐药性（natural resistance）：对药物对药物一开始就不敏感现象，如
19、处于非增殖的一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0G0期期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性获得性耐药性（acquired resistance）：有的有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。间后才产生不敏感现象。耐药性及耐药机制耐药性及耐药机制多药耐药性多药耐药性（multidrug resistance，MDR）多向耐药性多向耐药性（pleiotropic drug resistance）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多
20、种结构不同、作用机制各异的其产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。它抗恶性肿瘤药的耐药性。（一）近期毒性之一（一）近期毒性之一 共有的毒性反应共有的毒性反应 骨髓毒性骨髓毒性白细胞，血小板减少白细胞，血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 胃肠毒性胃肠毒性 恶心、呕吐（尤其是烷恶心、呕吐（尤其是烷 化剂，抗代谢药多见）化剂，抗代谢药多见）毛囊毒性毛囊毒性皮肤及毛发损害，脱发皮肤及毛发损害，脱发 抗肿瘤药的不良反应抗肿瘤药的不良反应（二）近期毒性之二（二）近期毒性之二 特有的毒性反应特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性肾毒性及膀胱毒性 环
21、磷酰胺（出血性膀胱炎）环磷酰胺（出血性膀胱炎）肺毒性肺毒性：博来霉素，环磷酰胺博来霉素，环磷酰胺 心肌毒性心肌毒性：阿霉素，柔红霉素，顺铂阿霉素，柔红霉素，顺铂 神经毒性神经毒性：长春新碱长春新碱 耳毒性耳毒性：顺铂顺铂 免疫抑制、肝毒性免疫抑制、肝毒性 （三）远期毒性（三）远期毒性 不育、致突变、致畸不育、致突变、致畸 致癌：第二原发性肿瘤致癌：第二原发性肿瘤 目前，化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。随着恶性肿瘤病理机制的深入研究，抗肿瘤血管生成药物、肿瘤细胞的诱导分化治疗、抑制多
22、胺生物合成的药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物、拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工作，并取得了进展。利用一些新的思路，寻找有效的抗肿瘤药物，如肿瘤抑制基因替代疗法、反义基因治疗及生长抑制剂的研究亦在进行中。肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗主要策略：增强机体抗肿瘤免疫；诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤血管的形成；诱导肿瘤细胞分化。q 另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下：v增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药物杀死之。v对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。v此外，瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞的效果。v从抗肿瘤药物的作用机制考虑，不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。v从药物的毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。v从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。
