1、第三章外周神经系统药物HOCOOHNH2HONH2HON+ONO+丝氨酸脱羧酶丝氨酸脱羧酶胆碱胆碱N-N-甲基化甲基化转移酶转移酶胆碱乙酰基转移酶胆碱乙酰基转移酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱受体胆碱受体M M 受体受体N N 受体受体乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶拟胆碱药拟胆碱药分分 类类作用于作用于胆碱受体胆碱受体乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶抗胆碱药抗胆碱药第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药ONO+没有选择性没有选择性稳定性差，极易被水解稳定性差，极易被水解在胃部酸水解在胃部酸水解在血液化学或胆碱酯酶水解在血液化学或胆碱酯酶水解ONO+*H2NONO+*乙酰甲胆碱乙酰甲胆碱卡巴胆碱卡巴胆碱
2、氯贝胆碱氯贝胆碱 甲基增加位阻，使水解变慢。甲基增加位阻，使水解变慢。对对MM受体有很好的选择性。受体有很好的选择性。氨基给电子作用，使水解变慢。氨基给电子作用，使水解变慢。对对MM受体和受体和N N受体无选择性。受体无选择性。综合以上二者，得到。综合以上二者，得到。H2NONO+氯贝胆碱氯贝胆碱（Bethanechol ChlorideBethanechol Chloride）1 1、化学名：、化学名：（）氯化）氯化N N，N N，N N三甲基三甲基2 2氨基甲酰氧基氨基甲酰氧基1 1丙铵丙铵2 2、应用：、应用：H2NONO+*Cl-1 12 23 3MM胆碱受体激动剂，对胃肠道和膀胱平滑
3、肌的选胆碱受体激动剂，对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统几无影响；不易被胆碱择性较高，对心血管系统几无影响；不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。临床用于手术后酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。临床用于手术后腹气胀，尿潴留，胃肠道或膀胱功能异常。腹气胀，尿潴留，胃肠道或膀胱功能异常。S-S-异异构体活性大大高于构体活性大大高于R-R-异构体。异构体。硝酸毛果芸香碱硝酸毛果芸香碱（Pilocarpine NitratePilocarpine Nitrate）1 1、化学名：、化学名：3S3S，4R-3 4R-3-乙基二氢乙基二氢-4-(1-4-(1-甲基甲基-1-1H H-5-5-咪唑基咪
4、唑基)甲基甲基-2-2（3 3HH）-呋喃酮，又名匹鲁卡因呋喃酮，又名匹鲁卡因2 2、性质：、性质：碱性碱性 pKpK1 1=7.15 pK=7.15 pK2 2=12.57=12.57 可与一元酸生成稳定的盐可与一元酸生成稳定的盐OC2H5ONNCH3HNO31 12 23 34 44 4、应用：、应用：特异性特异性MM胆碱受体激动剂，临床用作缩酮药，主胆碱受体激动剂，临床用作缩酮药，主要用于治疗原发性青光眼。要用于治疗原发性青光眼。3 3、稳定性：、稳定性：水解性水解性 异构化，受热转化为较稳定的反式异构体异构化，受热转化为较稳定的反式异构体OC2H5ONNCH3AChESerOH N+O
5、HO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+AChESerOH +OOHAB酶的复活酶的复活AchEOSerPOORORAchEOSerPOOROAchEOSerPOOO可逆性抑制剂可逆性抑制剂酶的老化酶的老化不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂1 1、化学名：、化学名：溴化溴化N N，N N，N-N-三甲基三甲基-3-3-（二甲氨（二甲氨基）甲酰氧基基）甲酰氧基 苯铵苯铵溴新斯的明溴新斯的明（Neostigmine BromideNeostigmine Bromide）4 4、作用机制、作用机制与与AChEAChE的结合生成乙酰化的结合生成乙酰化AChE AChE（无活性）（无活性
6、）AChE AChE 的复能的复能HON+CN+ONO+AChE-Ser-OH +H2OAChE-Ser-OH +.Br-.Br-SerOONAChEOHON可逆性可逆性AChEAChE抑制剂抑制剂在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解催化乙酰胆碱的水解非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状新型抗胆碱酯酶药新型抗胆碱酯酶药 不可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂 磷酰化酶水解过程非常缓慢磷酰化酶水解过程非常缓慢在相当长时间内造成在相当长时间内造成AChEA
7、ChE的全部抑制的全部抑制有机磷毒剂有机磷毒剂使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡亡多用作杀虫剂（敌敌畏、对硫磷、敌百虫、多用作杀虫剂（敌敌畏、对硫磷、敌百虫、乐果等）和战争毒剂（沙林、梭曼等）乐果等）和战争毒剂（沙林、梭曼等）NH2OH+ROPOROOROPOROORH2N+ROHAchEOSerPOOROR+HOPAMAchEOSerPO(OR)2HOPAMAchEOHSerOPO(OR)2MAP+乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂 NCH3CHN+OHI-碘解磷定碘解磷定第第 二二 节
8、节后者30%随尿排出1、化学名：（）氯化N，N，N三甲基2氨基甲酰氧基1丙铵本品为抗胆碱药，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔，用于内脏绞痛，急性微循环障碍，有机磷农药中毒等，还可用于散瞳，麻醉前给药，治疗慢性心律失常。应用:作用是普鲁卡因的两倍，毒性也相应增大，穿透性好，扩散性强，常用于表面麻醉、浸润麻醉、传导麻醉和硬膜外麻醉。临床适用于减轻过敏性鼻炎症状，治疗荨麻疹和过敏性关节炎。2、结构特点：雄甾烷，乙酰胆碱极性较儿茶酚胺类小，较易进入中枢神经系统，具中枢兴奋作用。荨麻疹、瘙痒、红斑、风团、水肿本品为选择性2-受体激动药，有较强扩张支气管作用，不易被COMT和酯酶代谢，作用持久。毒
9、性较Procaine低肾上腺素(Adrenaline)应用:作用是普鲁卡因的两倍，毒性也相应增大，穿透性好，扩散性强，常用于表面麻醉、浸润麻醉、传导麻醉和硬膜外麻醉。再缓缓加人碳酸钠试液，变为蓝色，最后变为红色。非镇静抗组胺药，作用强，起效快，有显著止痒作用。5、应用:作用较强，毒性、刺激性小，用于浸润麻醉、传导麻醉及封闭疗法等。又名：酒石酸正肾上腺素与枸橼酸醋酐在水浴上加热，显紫红色手性碳原子靠近芳环时使活性增强。甲基增加位阻，使水解变慢。本品为抗胆碱药，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔，用于内脏绞痛，急性微循环障碍，有机磷农药中毒等，还可用于散瞳，麻醉前给药，治疗慢性心律失常。胆碱
10、受体拮抗剂作用胆碱受体拮抗剂作用阻断乙酰胆碱与胆碱阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用受体的相互作用治疗治疗胆碱能神经系统过度胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态兴奋造成的病理状态分类分类M受体阻断剂受体阻断剂N受体阻断剂受体阻断剂生物碱类生物碱类合成类合成类N1受体阻断剂受体阻断剂N2受体阻断剂受体阻断剂中枢性肌松药中枢性肌松药外周性肌松药外周性肌松药分类分类 1,1,生物碱类生物碱类硫酸阿托品硫酸阿托品2,2,合成类合成类溴丙胺太林溴丙胺太林哌仑西平哌仑西平一、一、MM胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 硫酸阿托品硫酸阿托品（Atropine SulphateAtropine Sulphate）NO
11、CH3OOH2H2SO4H2O3 3、性质：、性质：（1 1）、）、VitaliVitali反应（莨菪酸的特异反应）反应（莨菪酸的特异反应）初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失4 4、鉴别、鉴别（3 3）、能与多种生物碱显色剂和沉淀剂反应）、能与多种生物碱显色剂和沉淀剂反应（2 2）、重铬酸钾氧化，生成苯甲醛；）、重铬酸钾氧化，生成苯甲醛；Anisodamine Anisodamine HydrobromideHydrobromideNOCH3OOHHOHBr应用：应用：用于治疗各种感染中毒休克、解救磷用于治疗各种感染中毒休克、解救磷农药中毒及内脏平滑肌绞痛
12、等。农药中毒及内脏平滑肌绞痛等。来源：来源：我国科研人员从茄科植物从唐古特莨我国科研人员从茄科植物从唐古特莨菪中分离提取得到，由菪中分离提取得到，由-山莨菪醇与左旋莨菪山莨菪醇与左旋莨菪酸所成的酯。酸所成的酯。1 1、半合成、半合成MM胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂做成季铵盐做成季铵盐难以通过血脑屏障，难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用不呈现中枢作用AtropineAtropine问题问题具有外周及中枢具有外周及中枢MM胆碱受体拮胆碱受体拮抗作用抗作用对对MM1 1和和MM2 2受体都有作用受体都有作用NOCH3OOH(H3C)2HC+Br-NOCH3OOHH3C+NO3-异丙托溴铵异丙托溴铵甲硝
13、阿托品甲硝阿托品NOCH3OOH后马托品后马托品（二）（二）合成的合成的MM胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂ONCH3HOOCH3ONCH3HOOCH32 2、全合成、全合成MM胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂贝那替嗪贝那替嗪双环维林双环维林解痉作用明显，抑制胃液分泌作用较弱解痉作用明显，抑制胃液分泌作用较弱OONO+Br-OONO+Br-解痉作用增强，中枢作用减弱解痉作用增强，中枢作用减弱溴本辛溴本辛溴丙胺太林溴丙胺太林二、二、N N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 神经节神经节N N1 1受体阻断剂受体阻断剂（心血管药物）（心血管药物）神经肌肉接头处神经肌肉接头处N N2 2受体阻断剂受体阻断剂（肌松
14、药）（肌松药）右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱（d-TubocurarineChlorided-TubocurarineChloride）第一个非去极化型肌松药，作用较强第一个非去极化型肌松药，作用较强曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等中毒等因麻痹呼吸肌的危险，已少用因麻痹呼吸肌的危险，已少用注射液多用于腹部外科手术注射液多用于腹部外科手术应用前须做好急救准备应用前须做好急救准备重症肌无力和支气管哮喘者忌用重症肌无力和支气管哮喘者忌用结构特点：具有双结构特点：具有双1 1苄基苄基四氢异喹啉四氢异喹啉化学名N(2,6二甲基苯基)2(二乙氨基)乙
15、酰胺盐酸盐一水合物非经典的抗胆碱酯酶药2、来源从颠茄、曼陀罗、莨菪中分离提取得到，由莨菪醇与左旋莨菪酸所成的酯，莨菪醇内消旋而无旋光性。与枸橼酸醋酐在水浴上加热，显紫红色副作用用量过大或长期使用产生震颤、焦虑、失眠、心悸等不良反应适用于荨麻疹，湿疹，皮肤瘙痒及其他过敏性疾病。应用前须做好急救准备较强H1受体拮抗作用，中度抗胆碱和5-HT作用。可被高铁氰化物氧化生成去甲肾上腺素红，加碱后生成有荧光的3，5，6三羟基吲哚。再缓缓加人碳酸钠试液，变为蓝色，最后变为红色。再缓缓加人碳酸钠试液，变为蓝色，最后变为红色。C上有CH3，空间位阻大，不受MAO影响，活性低，中枢毒性大；15 pK2=12.18
16、60年Niemann从南美古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine；结构特点：具有双1苄基四氢异喹啉拟肾上腺素作用比麻黄碱稍弱，没有直接作用，对心脏及中枢神经系统的副作用减少。难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用本品为抗胆碱药，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔，用于内脏绞痛，急性微循环障碍，有机磷农药中毒等，还可用于散瞳，麻醉前给药，治疗慢性心律失常。手性碳原子靠近芳环时使活性增强。具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射NOHNHHHCH3OH3COCH3CH3+2Br-+泮库溴铵泮库溴铵（Pancuronium bromidePancuroniu
17、m bromide）2 2、结构特点：、结构特点：雄甾雄甾烷，乙酰胆碱烷，乙酰胆碱长效非去极化型神经肌肉阻断剂；长效非去极化型神经肌肉阻断剂；雄甾烷衍生物雄甾烷衍生物,但无雄激素样作用但无雄激素样作用无神经节阻滞作用，不促进组胺释放；无神经节阻滞作用，不促进组胺释放；治疗剂量，对心血管系统影响较小；治疗剂量，对心血管系统影响较小；较大剂量时可使心率加快，心收缩力减弱，外周较大剂量时可使心率加快，心收缩力减弱，外周阻力增加等。阻力增加等。第第 三三 节节肾上腺素能药肾上腺素能药肾上腺素能肾上腺素能拮抗剂拮抗剂肾上腺素能肾上腺素能激动剂激动剂儿茶酚胺类儿茶酚胺类受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂受体阻
18、断剂非儿茶酚胺类非儿茶酚胺类肾上腺素肾上腺素麻黄碱麻黄碱沙丁胺醇沙丁胺醇儿茶酚类胺类的生物合成和代谢儿茶酚类胺类的生物合成和代谢一、儿茶酚类胺类的生物合成一、儿茶酚类胺类的生物合成HOCOOHNH2HOCOOHNH2HOHONH2HOHOOHNH2HOHOOHHNHOCH3酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶芳香氨基酸芳香氨基酸脱羧酶脱羧酶苯乙醇胺苯乙醇胺N甲基化甲基化转移酶转移酶多巴胺多巴胺羟化酶羟化酶多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素多巴多巴*二、儿茶酚类胺类的代谢二、儿茶酚类胺类的代谢儿茶酚胺儿茶酚胺O O甲基转移酶甲基转移酶单胺氧化酶单胺氧化酶肾上腺素能激动剂的发展肾上腺素能激动
19、剂的发展HONH2HOOHHONHCH3HOOHHONH2HONorepinephrineEpinephrineDopamine.H HC Cl lC CH H3 3H HH HN NH HC CH H3 3O OH HEphedrineHOOHHNCH3HO1 12 23 34 41122 pH3.5 pH3.5时被碘试液时被碘试液氧化生成肾上腺素红氧化生成肾上腺素红而显红色。而显红色。具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，显翠绿色；再具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，显翠绿色；再加氨试液，变为紫色，最后变为紫红色。加氨试液，变为紫色，最后变为紫红色。毒性较Procaine低不易被胆碱酯酶水解，作用
20、较乙酰胆碱长。非镇静抗组胺药，氯马斯汀的类似物。水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇副作用用量过大或长期使用产生震颤、焦虑、失眠、心悸等不良反应（三）其他类氨基酮类非经典的抗胆碱酯酶药1、化学名：（）氯化N，N，N三甲基2氨基甲酰氧基1丙铵2、化学名（R）42（甲氨基）1羟基乙基1，2苯二酚荨麻疹、瘙痒、红斑、风团、水肿还原性儿茶酚结构易被氧化。临床用于治疗各种休克（出血性休克除外），口服治疗胃黏膜出血。又名：酒石酸正肾上腺素阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，显翠绿色；再缓缓加人碳酸钠试液，变为蓝色，最后变为红色。与AChE的结合生成乙酰化AChE（无活性）2、结构特
21、点：雄甾烷，乙酰胆碱5 5、作用：、作用：较强的较强的、受体兴奋作用，能兴奋心脏、受体兴奋作用，能兴奋心脏、收缩血管，松弛支气管平滑肌。临床用于过收缩血管，松弛支气管平滑肌。临床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘；可制止敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘；可制止鼻粘膜和牙龈出血；与局麻药合用可延缓局鼻粘膜和牙龈出血；与局麻药合用可延缓局麻药的扩散和吸收，并能减少中毒危险。该麻药的扩散和吸收，并能减少中毒危险。该药口服无效，常制成注射液（盐酸盐和酒石药口服无效，常制成注射液（盐酸盐和酒石酸盐）。酸盐）。活性最强活性最强间接作用间接作用1 1、化学名：、化学名：（1S1S，2S2S）-2-2-甲氨基
22、甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-1-醇醇盐酸盐盐酸盐2 2、性质：、性质：碱性比麻黄碱略强碱性比麻黄碱略强OHHNCH3CH3HClOHHNCH3CH3HClHOOHNH2HOCCHOHCOOHHHOCOOHH2O1 1、化学名：、化学名：R R（）（）4 4（2 2氨基氨基1 1羟羟基乙基）基乙基）1 1，2 2苯二酚重酒石酸盐一水合物苯二酚重酒石酸盐一水合物又名：酒石酸正肾上腺素又名：酒石酸正肾上腺素可被高铁氰化物氧化生成去甲肾上腺素红，加碱后可被高铁氰化物氧化生成去甲肾上腺素红，加碱后生成有荧光的生成有荧光的3 3，5 5，6 6三羟基吲哚。三羟基吲哚。pH3.5pH3.5时较稳定，时较稳定，
23、pH6.5pH6.5被碘试液氧化生成去甲被碘试液氧化生成去甲肾上腺素红而显红色。肾上腺素红而显红色。具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，呈翠绿色；再具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，呈翠绿色；再缓缓加人碳酸钠试液，变为蓝色，最后变为红色。缓缓加人碳酸钠试液，变为蓝色，最后变为红色。HOOHNH2HOCCHOHCOOHHHOCOOHH2O硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇（Salbutamol SulfateSalbutamol Sulfate）HOOHHNCCH3CH3CH3HO3 3、作用：、作用：本品为选择性本品为选择性 2 2-受体激动药，有较强扩受体激动药，有较强扩张支气管作用，不易被张支气管作用，不
24、易被COMTCOMT和酯酶代谢，和酯酶代谢，作用持久。作用持久。临床用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和临床用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿等，口服有效。肺气肿等，口服有效。HOOHHNCCH3CH3CH3HO过敏性皮肤病过敏性皮肤病过敏性眼病过敏性眼病过敏性鼻炎过敏性鼻炎（花粉症）（花粉症）过敏性哮喘过敏性哮喘荨麻疹、瘙痒、红斑、风团、水肿荨麻疹、瘙痒、红斑、风团、水肿NNNONC分类：分类：ArXNRArRn一、乙二胺类一、乙二胺类NNCH3CH3芬苯扎胺芬苯扎胺NNNCH3CH3H3CONNArArNNNCH3CH3美吡拉敏美吡拉敏曲吡那敏曲吡那敏二、氨基醚类二、氨基醚类ONRArAr
25、RONArR1R2ONONNCH3ONNCl苯海拉明苯海拉明多西拉敏多西拉敏卡比沙明卡比沙明本类药物：本类药物：ONONClONCl非镇静抗组胺药，作用强，起效非镇静抗组胺药，作用强，起效快，有显著止痒作用。快，有显著止痒作用。RRRR和和RSRS体活性最强，体活性最强，SSSS体活性最弱。体活性最弱。非镇静抗组胺药，非镇静抗组胺药，氯马斯汀的类氯马斯汀的类似物似物。作用与氯马斯汀类似。作用与氯马斯汀类似。氯马斯汀氯马斯汀司他斯汀司他斯汀三、丙胺类三、丙胺类ArNRRArNNCH3CH3非尼拉敏非尼拉敏NNNCH3CH3曲吡那敏曲吡那敏Cl，Br，CH3NNArAr马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏
26、（Chlorphenamine Chlorphenamine MaleateMaleate）化学名：化学名：N N，N-N-二甲基二甲基-（4-4-氯苯基）氯苯基）-2-2-吡吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏鉴别：鉴别：叔胺类反应：叔胺类反应：与枸橼酸醋酐在水浴上加热，显紫红色与枸橼酸醋酐在水浴上加热，显紫红色马来酸的反应：马来酸的反应：与高锰酸钾反应，紫红色消失与高锰酸钾反应，紫红色消失NNClOOOHOH应用：应用：服用后吸收迅速完全，排泄缓慢，作用持久。服用后吸收迅速完全，排泄缓慢，作用持久。抗组胺作用强，用量少，副作用小，适用于小儿。抗组胺作用强，用量少，
27、副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，枯草热等。疹，枯草热等。副作用：嗜睡，口渴，多尿。副作用：嗜睡，口渴，多尿。四、三环类四、三环类NSNNSClNNCH3NNOOCl较强较强HH1 1受体拮抗作用，中度抗胆碱和受体拮抗作用，中度抗胆碱和5-5-HTHT作用。适用于荨麻疹，湿疹，皮肤瘙作用。适用于荨麻疹，湿疹，皮肤瘙痒及其他过敏性疾病。可抑制下丘脑饱痒及其他过敏性疾病。可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用。觉中枢，有刺激食欲的作用。赛庚啶赛庚啶氯雷他定氯雷他定强效选择性强效选择性H H1 1受体拮抗剂，无抗受体拮抗
28、剂，无抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用。临床适用于减轻过敏性鼻炎症用。临床适用于减轻过敏性鼻炎症状，治疗荨麻疹和过敏性关节炎。状，治疗荨麻疹和过敏性关节炎。五、哌嗪类五、哌嗪类NNRArArNNArArArXNRArRn作用：作用：选择性选择性HH1 1受体拮抗剂，作用受体拮抗剂，作用强而持久，对强而持久，对MM胆碱受体和胆碱受体和5-HT5-HT受体受体作用极小。不易透过血脑屏障，无中作用极小。不易透过血脑屏障，无中枢镇静作用。临床用作抗过敏性药。枢镇静作用。临床用作抗过敏性药。盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪（Cetirizine HydrochlorideCeti
29、rizine Hydrochloride）化学名：化学名：2-4-(4-2-4-(4-氯苯基氯苯基)苯基甲基苯基甲基-1-1-哌嗪基哌嗪基 乙氧基乙酸二盐酸盐乙氧基乙酸二盐酸盐ClNNOOHO2HCl*ClNNOOH羟嗪羟嗪本类药物本类药物NNR3R2R1ClNNOOH羟嗪羟嗪去氯羟嗪，具有平喘去氯羟嗪，具有平喘效果。效果。氯环利嗪，具有抗晕氯环利嗪，具有抗晕动作用。动作用。本类药物本类药物NNR3R2R1HNNH桂利嗪桂利嗪FF氟氟具有钙离子拮抗作具有钙离子拮抗作用，可显著改善脑用，可显著改善脑缺血和缺氧。缺血和缺氧。六、哌啶类六、哌啶类NOHOH选择性选择性HH1 1受体拮抗剂，第一个上受
30、体拮抗剂，第一个上市本类药物，与某些抗生素及抗市本类药物，与某些抗生素及抗真菌药合用可致严重的心脏病。真菌药合用可致严重的心脏病。FDAFDA批准于批准于19881988年撤销。年撤销。特非那定特非那定NOFHOClNHNNFNO强效选择性强效选择性HH1 1受体拮抗剂，受体拮抗剂，不具中枢抑制作用，持续时不具中枢抑制作用，持续时间长，不具抗胆碱和局麻作间长，不具抗胆碱和局麻作用。有心脏毒性。用。有心脏毒性。FDAFDA批准批准于于19991999年撤销。年撤销。阿司咪唑阿司咪唑（息斯敏）（息斯敏）咪唑斯汀咪唑斯汀（Mizolastine）高选择性高选择性HH1 1受体拮抗剂，受体拮抗剂，19
31、981998年上市，第二代年上市，第二代NNNFNHNNO可有效抑制其他炎性介质的释放，具有双重作用抗组胺可有效抑制其他炎性介质的释放，具有双重作用抗组胺药；药；无中枢镇静作用，无明显心脏副作用；无中枢镇静作用，无明显心脏副作用；主要代谢途径为葡萄糖醛酸化，代谢物无抗组胺活性。主要代谢途径为葡萄糖醛酸化，代谢物无抗组胺活性。临床用于治疗过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。临床用于治疗过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。组胺受体拮抗剂，起效快，强效和长效。组胺受体拮抗剂，起效快，强效和长效。H1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系Ar、Ar为芳环或芳杂环为芳环或芳杂环X=N、O、Cn=2-3芳环中心与氮
32、原子之间距离为芳环中心与氮原子之间距离为0.5-0.6nm时活性较好；时活性较好；Ar和和Ar不在同一平面上具有最大的抗组胺活性；不在同一平面上具有最大的抗组胺活性；手性碳原子靠近芳环时使活性增强。手性碳原子靠近芳环时使活性增强。ArXNRArRn第第 五五 节节某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失。以至意识、感觉、反射活动消失。抑制神经系统抑制神经系统选择性选择性可逆可逆适于外科手术适于外科手术麻醉药的作用麻醉药的作用1946.10.16,1946.10.16,第一次麻醉手术第一次麻醉手术W.T.G.Morton W.T
33、.G.Morton C.T.JacksonC.T.Jackson麻醉药麻醉药全身麻醉药全身麻醉药局部麻醉药局部麻醉药吸入麻醉药吸入麻醉药静脉麻醉药静脉麻醉药苯甲酸酯类苯甲酸酯类酰胺类酰胺类其他类其他类可卡因可卡因18601860年年NiemannNiemann从南美古柯树叶中提取到一种从南美古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为生物碱，命名为CocaineCocaine；18841884年作为局部麻年作为局部麻醉药正式应用于临床。醉药正式应用于临床。缺点：缺点：具有成瘾性及其它一些毒副反应具有成瘾性及其它一些毒副反应致变态反应性致变态反应性组织刺激性组织刺激性水溶液不稳定等水溶液不稳定等价格高价格
34、高结构简化，寻找更好的局部麻醉药结构简化，寻找更好的局部麻醉药NHOOOO二、局麻药的分类二、局麻药的分类 芳酸酯类（普鲁卡因）芳酸酯类（普鲁卡因）酰胺类（利多卡因）酰胺类（利多卡因）氨基酮类氨基酮类 氨基醚类氨基醚类 氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类 脒类脒类其它类其它类1 1、芳酸酯类、芳酸酯类结构特点结构特点 芳香酸芳香酸 氨基醇氨基醇H2NCONO盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因n1、化学名n4氨基苯甲酸2（二乙胺基）乙酯盐酸盐n2、合成NH2COCH2CH2NC2H5C2H5O.HClNO2COOHHOCH2CH2(C2H5)2NO2COOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2
35、H5)2FeHCl盐酸奴佛卡因盐酸奴佛卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因n3、理化性质nA.水解 含有酯键，其水溶液在酸、碱或酯酶作用下可发生水解，水解后局麻作用消失，温度增高水解加快，环境pH在3 3.5时最稳定nB.氧化 芳伯胺基的氧化可使水溶液颜色变黄，紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速本品的氧化变色，另外，水解产物对氨基苯甲酸脱羧成苯胺，苯胺易被氧化而使溶液变色；nC.重氮化反应(芳伯胺基的性质)，并进一步与碱性萘酚偶合成红色偶氮化合物 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因n4、体内代谢 n水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇n 前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出n 后者30%随尿排出n其余可继续
36、脱氨、脱羟和氧化后排出n5、应用:作用较强，毒性、刺激性小，用于浸润麻醉、传导麻醉及封闭疗法等。不能用于表面麻醉。n6、机制钠离子通道阻滞剂2 2、酰胺类、酰胺类 酰胺键代替酯键酰胺键代替酯键 氨基和羰基的位氨基和羰基的位置互换，使氮原子置互换，使氮原子连接在芳环上，羰连接在芳环上，羰基为侧链一部分。基为侧链一部分。酰胺键较酯键稳定酰胺键较酯键稳定,两个邻两个邻位甲基，具空间位阻，使利位甲基，具空间位阻，使利多卡因的酸或碱性溶液均不多卡因的酸或碱性溶液均不易水解，体内酶解的速度比易水解，体内酶解的速度比较慢。较慢。H2NCONOHNNOH2OHCl利利 多多 卡卡 因因NHNNHN芦竹碱芦竹碱
37、异芦竹碱异芦竹碱丙胺卡因丙胺卡因吡咯卡因吡咯卡因甲哌卡因甲哌卡因布比卡因布比卡因 盐酸利多卡因盐酸利多卡因n化学名N(2,6二甲基苯基)2(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐一水合物n性质结构中的酰胺键比酯键稳定，甲基的空间位阻，利多卡因的酸或碱溶液比普鲁卡因稳定CH3CH3NHCOCH2NC2H5C2H5.HCl.H O2盐酸利多卡因盐酸利多卡因n代谢N脱乙基、酰胺键水解，代谢物毒性大；n应用:作用是普鲁卡因的两倍，毒性也相应增大，穿透性好，扩散性强，常用于表面麻醉、浸润麻醉、传导麻醉和硬膜外麻醉。n钠离子通道阻滞剂，还可用于抗心律失常CH3CH3NHCOCH2NC2H5C2H5.HCl.H O2（三）其他类氨基酮类n以电子等排体CH2代替O很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久毒性较ProcaineProcaine低只作表面麻醉药 由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射（三）其他类氨基醚类 （三）其他类氨基甲酸酯类n的地哌冬和卡比佐卡因（三）其他类脒类 n非那卡因三、局麻药的构效关系三、局麻药的构效关系n可卡因可卡因n普鲁卡因普鲁卡因n硫卡因硫卡因n利多卡因利多卡因n达克罗宁达克罗宁COONCH3CH3OOCCOCH2CH2N(C2H5)2OH2NCSCH2CH2N(C2H5)2OH2NCH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3(CH2)3ONCCH2CH3O
