1、李全民，医学博士，主任医师。第二炮兵总医李全民，医学博士，主任医师。第二炮兵总医院内分泌科主任，苏州大学医学院、山西医科院内分泌科主任，苏州大学医学院、山西医科大学兼职教授，研究生导师。大学兼职教授，研究生导师。北京糖尿病学会常务委员北京糖尿病学会常务委员北京医师协会内分泌专家委员会常委理事北京医师协会内分泌专家委员会常委理事军队内分泌专业委员会委员军队内分泌专业委员会委员中华糖尿病学会神经病变学组委员中华糖尿病学会神经病变学组委员第二炮兵内分泌专业委员会主任委员第二炮兵内分泌专业委员会主任委员国际内分泌代谢国际内分泌代谢、中国骨质疏松中国骨质疏松、中国组织工程与临床康复中国组织工程与临床康复
2、杂志编委，杂志编委，中中华糖尿病杂志华糖尿病杂志审稿专家。审稿专家。获军队医疗成果二等奖一项，军队医疗成果三获军队医疗成果二等奖一项，军队医疗成果三等奖六项，主编或参编著书等奖六项，主编或参编著书6本，在国内外学本，在国内外学术刊物上发表论文术刊物上发表论文80余篇。余篇。糖尿病肾病进展的影响因素及防治策略第二炮兵总医院内分泌科 李全民 NEJM 2014最新研究：评估1990-2010美国糖尿病相关并发症的变化研究数据：来自美国健康随访调查（NHIS）数据库、美国医院出院调查数据库、美国肾脏数据系统及美国国家生命统计系统。研究目的：比较1990-2010年间的下肢截肢、终末期肾病（ESRD）
3、、急性心梗、卒中和高血糖危象死亡的变化N Engl J Med.2014 Apr 17;370(16):1514-23.doi:10.1056/NEJMoa1310799.结果显示：ASCVD并发症风险大幅降低，ESRD风险降低甚微N Engl J Med.2014 Apr 17;370(16):1514-23.doi:10.1056/NEJMoa1310799.事件率/10,000例糖尿病患者急性MI卒中下肢截肢ESRD高血糖危象死亡急性MI：67.8%卒中：52.7%下肢截肢：51.4%ESRD：28.3%高血糖危象死亡：64.4%ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病ESRD：终末期肾病关
4、于糖尿病肾脏疾病 传统概念：糖尿病肾病 Diabetic nephropathy，DN 2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病肾脏疾病 Diabetic kidney disease，DKD 糖尿病肾小球病 Diabetic glomerulopathy，DG National Kidney Foundation.KDOQI Clinical Practice Guigelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease.Am J Kid Dis,2007,49(2 supp
5、l 2):S1-S182慢性肾脏病(CKD)的诊断标准 以下任何一种表现持续时间超过3个月:肾脏受损的标志(一个或更多)白蛋白尿 AER30 mg/24h;ACR30 mg/g(3mg/mmol)尿沉渣异常 由于肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常 组织学检测异常 影像学检查有结构异常 有肾脏移植病史GFR降低GFR60 ml/min/1.73m2(GFR分期的3a期到5期)那些人容易患糖尿病肾病-易感人群 如何确定糖尿病患者已有早期肾脏损害（早期发现）-微量白蛋白 糖尿病进展的影响因素有那些？DN遗传学研究发展历程 2011年进行的对1994-2010发表的DN关联的所有变异位点的荟萃分析。
6、Diabetologia(2011)54:544553T2DN的遗传学风险因素-1 目前有很多位点都发现T2DN风险相关 图为2011年进行的对1994-2010发表的DN关联的所有变异位点的荟萃分析。Diabetologia(2011)54:5445531型糖尿病早期肾功能下降指标微量白蛋白尿或退出2014 ADA流行病学杰出成就KellyWest奖讲座 那些人容易患糖尿病肾病-易感人群 如何确定糖尿病患者已有早期肾脏损害（早期发现）-微量白蛋白 糖尿病进展的影响因素有那些？哪些患者进展更快，预后更差？RAS阻滞剂临床应用问题？STENO 糖尿病中心对T2D合并糖尿病肾病患者的随访研究研究设
7、计：前瞻性观察性研究入组人群：糖尿病肾病(持续大量白蛋白尿)的T2D患者主要终点事件：ESRD (指需要进行透析或肾脏移植)血清肌酐水平较基线2倍升高(至少177 mol/L以上)结果：277例患者完成6.5年的随访 63例(28%)患者血清肌酐水平较基线增加2倍 15例(7%)患者罹患ESRDRossing K et al.Kidney International.2004;66:1596-1605*持续大量尿白蛋白指：3次连续24hr 尿检中至少2次尿白蛋白300 mg/24hr 基线白蛋白尿、GFR、HbA1c、收缩压和血红蛋白与肌酐2倍升高或ESRD发生相关统计分析中缺乏显著性的参数：
8、年龄，性别，糖尿病病程，舒张压，BMI 和血清胆固醇Rossing K et al.Kidney International.2004;66:1596-1605基线基线HR(95%CI)P尿白蛋白 log107.35(3.35-15.70)0.001GFR 10ml/min0.86(0.74-0.96)0.01收缩压 10mmHg1.23(1.07-1.38)0.001HbA1c 1%1.48(1.21-1.80)300mg/d),2型糖尿病患者122例,计算入组和最后一次随访的GFR,计算各患者的每年GFR下降的平均值，根据每年GFR下降平均值将患者分成三组:1组(缓慢进展组)：GFR下降平
9、均值5ml/min/1.73m2/年European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2012;16:878-883各组患者的社会人口学指标基线情况European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2012;16:878-883各组患者的检验指标的基线情况European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2012;16:878-883各组患者随访结束时检验指标情况European Review for M
10、edical and Pharmacological Sciences 2012;16:878-883GFR下降的相关因素European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2012;16:878-883蛋白尿多少收缩压增高HbA1c升高血清白蛋白降低血钙水平降低（甲状旁腺激素）可能影响糖尿病肾病进展的相关因素 Zoppini G,et al.Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:401408,年龄校正后每年eGFR变化(mL/min/1.73m2正常血压/蛋白尿(n=159)高血压(n=1439)糖尿病病程(1
11、5年)(n=960)HbA1c7%n=1023)BMI30(n=502)CVD病史(n=170)微量白蛋白尿(n=288)大量白蛋白尿(n=66)P0.001-0.0001 每个亚组 vs.正常血压/蛋白尿组糖尿病患者存在肾功能减退风险糖尿病患者存在肾功能减退风险Atkins R,et al.Proteinuria Reduction and Progression to Renal Failure in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Overt Nephropathy.American Journal of Kidney Disease
12、s,45,(2),2005:281-287蛋白尿与肾脏疾病预后的关系蛋白尿与肾脏疾病预后的关系Am J Kid Dis 2009;54:205EDIC-DCCT后续研究后续研究 大量蛋白尿组大量蛋白尿组 GFR下降下降6%/年年 蛋白尿蛋白尿30mg/g，肾脏事件终点和死亡率显著增加，这一标准是肾脏，肾脏事件终点和死亡率显著增加，这一标准是肾脏损伤的标志物，尿损伤的标志物，尿ACR10-30mg/g，风险和明显增加。，风险和明显增加。GFR60ml/min/1.73m2时，肾脏事件终点和死亡风险斜率明显变陡时，肾脏事件终点和死亡风险斜率明显变陡峭。峭。尿蛋白量多少尿蛋白量多少 eGFR高低高低
13、 Kidney Int 2011;80:17-28Kidney Int.2013;Suppl 3:1-150慢性肾病的分期慢性肾病的分期 120906030150第I期肾损害GFR正常或第II期肾损害GFR轻度第III期GFR中度第IV期 GFR严重第V期肾功能衰竭National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S1S266肾小球滤过率（mL/min/1.73m2）临床举例临床举例 例1 M45 发现DM 5年 血肌酐 135 24小时尿蛋白 10.2g，ALB 24 g/L，Hb 92g/L 糖尿病眼底 V 例2 M
14、50 发现DM 15年 高血压，冠心病 血肌酐 260 24小时尿蛋白0.8g,Alb 40g/L,Hb 114g/L 糖尿病眼底 I-II 36哪些患者进展更快，预后更差？哪些患者进展更快，预后更差？影响糖尿病肾病进展的主要因素有那些？影响糖尿病肾病进展的主要因素有那些？RAS阻滞剂临床应用问题阻滞剂临床应用问题？Ang-(1-7)旁路无活性肽AT(1-7)受体血管舒张抗增殖ACE血管紧张素原肾素血管紧张素 IAng II AT1 受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体肾素血管紧张素醛固酮系统（肾素血管紧张素醛固酮系统（RAA
15、S）ACE肾素拮抗剂ACEIARB醛固酮受体拮抗剂2012 update on diatebes kidney disease.MINERVAMED 2012;103:219-34ARB组和氨氯地平组降压疗效相同组和氨氯地平组降压疗效相同P=NS131 ARB组14875 ARB组82131 氨氯地平组14875 氨氯地平组810204060801001201401601800123456月血压变化(mmHg)P=NS缬沙坦组 80-160 mg/d（n=73）氨氯地平组 5-10 mg/d（n=77）收缩压舒张压SMART Group.Diabetes Care 2007;30:1581-1
16、583.时间(月)0-20-40201623450p30mg/g糖尿病患者，建议应用ACEI或ARB（2C）KDOQI指南指南-2012Am J Kidney Dis.2012;60(5):850-886 在尿蛋白排泄率30mg/24h的糖尿病肾脏疾病或非糖尿病肾脏疾病建议收缩压130mmHg,舒张压80mmHg。（1B）对于尿蛋白排泄率在30-300mg/24h的糖尿病肾脏疾病患者，建议应用ARB或ACEI（2D）。对于尿蛋白排泄率300mg/24h的非糖尿病肾脏疾病患者，建议应用ARB或ACEI（2D）。Kid Int Sup.2013;3ACEI、ARB治疗的剂量对于血压正常微量蛋白尿阳
17、性的患者,KDOQI工作组建议在无副作用和不良事件的情况下,逐渐滴定至降压治疗允许的最大剂量。Am J Kidney Dis.2012;60(5):850-886RAS阻滞剂联合治疗问题ACEI与与ARB合用合用：降低蛋白尿作用增强，但副作用增多，对肾脏的保护作用有待进一步研究。2006年一个meta分析显示：RAAS两种药物合用，对蛋白尿降低及肾功能有好的作用。但ONTARGET研究显示：替米沙坦与雷米普利合用可以降低血压、减少蛋白尿，但肾脏替代治疗发生率、高血钾、死亡率增加。肾素拮抗剂肾素拮抗剂 与与ACEI、ARB合用：合用：单独应用阿利吉仑可以减少蛋白尿20%。但在阿利吉仑研究者发现，
18、与ACEI或ARB合用肾功能损伤加重、有低血压、高钾血症。因此FDA及EMA发布了阿利吉仑与ACEI/ARB合用的警示和禁忌（2012.5.20）醛固酮拮抗剂与醛固酮拮抗剂与ACEI、ARB合用合用：安体舒通、依普利酮可以显著减少1型或2型糖尿病患者蛋白尿，但高钾血症增加，对肾功能的保护作用还缺乏临床研究仅供内部学习使用ARBCCB其他降压药物噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂ACEI阻滞剂ESH 2013指南：不同药物间的联合指南：不同药物间的联合绿色实线：优先推荐的联合；绿色虚线：有作用的联合(在某些限制条件下)黑色虚线：可能但没有被很好证实的联合；红色实线：不推荐的联合Journal of Hyp
19、ertension 2013,31:12811357确定有效的确定有效的 -ACEI或ARB：减少蛋白尿，保存GFR有希望有希望的的治疗治疗 -利格列汀：减少蛋白尿，可能减少肾脏终点事件可能可能有用的有用的 -己酮可可碱：可能减少蛋白尿 -维生素D受体激动剂：可能减少蛋白尿，保存GFR -Atrasentan（阿曲生坦-内皮素受体拮抗剂）：可能减少蛋白尿 -醛固酮拮抗剂：减少蛋白尿RCT研究中结果不理想研究中结果不理想的的 -Bardoxolone（Nrf-2）阻滞剂：增加GFR，减少蛋白尿 -ACEI+ARB:减少蛋白尿，可能有潜在的严重副作用 -阿利吉仑：RCT终点不理想 -Avosent
20、an（内皮素受体拮抗剂）：RCT终点不理想 -甲苯吡啶酮（解热抗炎药）：GFR保护作用不可靠 -吡哆胺（维生素B6）：对蛋白尿和GFR无作用 -Ruboxistaurin（PKC-特异性阻滞剂）：未进行临床试验 -抗转化生长因子单克隆抗体：RCT终点不理想2012 update on diatebes kidney disease.MINERVAMED 2012;103:219-34肾脏疾病状态增加糖尿病患者10年累积死亡率Afkarian M et al.J Am Soc Nephrol.2013:24:302-308 虚线表示无糖尿病无肾脏病人群的累积死亡率，为7.7%。图中数字为较对照组
21、增加的累积死亡率。数据经年龄，性别和种族标准化白蛋白尿：尿白蛋白/肌酐比(UACR)30 mg/g GFR 受损：eGFR30%白蛋白尿水平白蛋白尿水平GFR(mL/min)CKD分期分期正常正常微量蛋白尿微量蛋白尿大量蛋白尿大量蛋白尿601+2存在风险存在风险可能为可能为DKDDKD30-603不太可能为不太可能为DKD可能为可能为DKDDKD90mmHg，依那普利治疗，血压强化治疗组132/78mmHg，常规治疗组血压138/86mmHg，随访5年，两组间eGFR下降率无差别，蛋白尿进展无差别Arch Inter Med 2003;163:1555-1565J Am Soc Nephrol
22、 2002;13:249-250Am J Kidney Dis 1999;34:809-817Diabetes Care 2000;23:54-6467中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.19912000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析.中国医学科学院学报2002;24:447-51.Nephrol Dial Transplant(2009)24:37243731Epidemiological studies of CKD in T2D(China)检测微量蛋白尿白蛋白阳性存在影响尿蛋白排泌的情况是去除影响因素再次检测白蛋白阳性否3-6个月内重复检测2次是3次中有2次阳性确诊微量蛋白尿，开始治疗否是否否1年内复查是体育运动饮食蛋白摄入利尿尿路感染酮症高血糖运动后微量白蛋白尿运动后微量白蛋白尿(MAU)DM5年年 5-10年年高灌注、高滤过期高灌注、高滤过期 DM25年年50%5-10年年微量蛋白尿微量蛋白尿是糖尿病肾病的最早且可逆性标志是糖尿病肾病的最早且可逆性标志
