1、细菌耐药性的非特异性机制（优选）细菌耐药性的非特异性机制利福布汀利福布汀 利福喷汀利福喷汀OOH3COOHHNOCH3CH3CH3OHRHOHOCH3OHCH3HOCH3Streptovaricin CRR=COOCH3R=OCOCH3CH3格尔德霉素 柄型霉素二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用名称名称生物学活性生物学活性链伐立星类链伐立星类抗细菌抗细菌(包括革兰氏阳性、阴性菌和分枝杆菌包括革兰氏阳性、阴性菌和分枝杆菌)；抗病毒；抗病毒；抑制逆转录酶抑制逆转录酶利福霉素类利福霉素类抗细菌抗细菌(包括革兰氏阳性、阴性菌和分枝杆菌包括革兰氏阳性、阴性菌和分枝杆菌)；抗病毒；抗病毒
2、；抑制逆转录酶抑制逆转录酶康乐霉素康乐霉素抗革兰氏阳性细菌；抗革兰氏阳性细菌；免疫抑制免疫抑制颗粒霉素颗粒霉素抗革兰氏阳性细菌抗革兰氏阳性细菌卤霉素卤霉素抗革兰氏阳性细菌抗革兰氏阳性细菌格尔德霉素格尔德霉素抗原虫；抗原虫；抑制逆转录酶抑制逆转录酶萘霉素萘霉素抗革兰氏阳性细菌；抗革兰氏阳性细菌；维生素维生素K的拮抗剂的拮抗剂柄型菌素类柄型菌素类抗真菌；抗真菌；抗原虫；抗原虫；抗白血病、抗肿瘤抗白血病、抗肿瘤二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用n利福平适用于耐药结核杆菌、耐药金黄色葡萄球利福平适用于耐药结核杆菌、耐药金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、肠球菌等引起的感染菌、链球菌、
3、肺炎双球菌、肠球菌等引起的感染;n如如:肺结核、泌尿生殖系统结核、肺炎、淋巴结核、肺结核、泌尿生殖系统结核、肺炎、淋巴结核、肺脓疡、麻风病等肺脓疡、麻风病等;n其与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用，可延缓其与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用，可延缓耐药性的产生。耐药性的产生。二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用n利福布汀在体外对幽门螺杆菌（利福布汀在体外对幽门螺杆菌（Helicobater pyloriHelicobater pylori）的）的抑制浓度非常低抑制浓度非常低;n幽门螺杆菌是一种重要的人体致病菌，估计它能够感染幽门螺杆菌是一种重要的人体致病菌，估计它能够感染50%50
4、%左右的人群。受其感染后会引发很多胃肠道疾病如胃左右的人群。受其感染后会引发很多胃肠道疾病如胃炎、胃溃疡和胃癌等，且这种细菌一旦在胃黏膜生存，则炎、胃溃疡和胃癌等，且这种细菌一旦在胃黏膜生存，则受感染的病人将会终生携带，除非服药治疗受感染的病人将会终生携带，除非服药治疗;n当临床上使用其它一些抗菌药物治疗这种感染失败时，往当临床上使用其它一些抗菌药物治疗这种感染失败时，往往采用利福布汀、阿莫西林和质子泵抑制剂三联治疗方案往采用利福布汀、阿莫西林和质子泵抑制剂三联治疗方案能够有效地控制这种感染，且不管这些细菌对其它抗菌药能够有效地控制这种感染，且不管这些细菌对其它抗菌药物是否产生耐药性。物是否产
5、生耐药性。Publica el artculo“Contribucin a la quimioterapia de las infecciones bacterianas”donde explicaba como un producto,especie de derivado del azufre,contena extraordinarias propiedades bactericidas:las sulfamidas促旋酶 DNA喹诺酮类复合物的交互作用模式其最终结果是导致OmpF蛋白表达降低，从而致使很少的药物能够进入细菌胞内；（一）磺胺类药物的作用机制（一）磺胺类药物的作用机制喹诺酮
6、类抗菌药物抑制DNA的合成一方面通过对靶酶的作用，使DNA断裂，另一方面用可逆的喹诺酮类DNA拓扑异构酶三元复合物与复制叉碰撞而转化为不可逆的状态;三、甾类抗生素羧链孢酸的结构特征20世纪初，人类已发明和拥有了一些疗效显著的化学药物，可以治愈原虫病和螺旋体病，但对细菌性感染则束手无策，为此，人们试图研制一种新药以征服严重威胁人类健康的病原菌；二、氯霉素来源一、磺胺类药物的作用机制及细菌耐药性甾类抗生素是指具有羧链孢烷骨架的羧链孢酸类化合物和其它一些甾体衍生物；2、喹诺酮类药物与拓扑异构酶DNA复合物的交互作用编码分支结核杆菌和麻风分枝杆菌（M.DHFR家族1中所有成员都位于DNA组件中，家族2
7、亦是如此;H H OH -CH3 H尽管近年来对喹诺酮类药物的作用机制进行了许多研究工作，并取得了很大的进展，但尚有许多地方需要进一步研究加以阐明，如喹诺酮类药物与DNA 拓扑异构酶结合的位点、酶的构型的改变与结合位点的形成以及由于喹诺酮类药物的结合而产生的拓扑异构酶构型的改变等。这种作用是通过喹诺酮类药物稳定DNA拓扑异构酶II复合物来介导的，对DNA合成的抑制作用在体内可以由喹诺酮类药物与DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的交互作用来实现。（2）水平基因转移产生的抗性二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用n利福定口服后经胃肠道迅速吸收利福定口服后经胃肠道迅速吸收,各组织分布以肝各组
8、织分布以肝脏和胆汁为最高脏和胆汁为最高,人体血浓度在服药人体血浓度在服药2 24h4h达到高达到高峰峰;n因其副作用较小因其副作用较小,对结核分枝杆菌有很强抑菌或杀对结核分枝杆菌有很强抑菌或杀菌作用菌作用,故主要用于耐药结核分枝杆菌感染故主要用于耐药结核分枝杆菌感染;n在治疗结核病时在治疗结核病时,应与其它抗结核药物合并使用应与其它抗结核药物合并使用,以防止耐药菌之产生并增强疗效。以防止耐药菌之产生并增强疗效。二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用n利福喷汀与利福平、利福定之间有交叉耐利福喷汀与利福平、利福定之间有交叉耐药作用药作用,但它对其它类型的抗结核药的耐药但它对其它类型的
9、抗结核药的耐药菌株仍有效菌株仍有效;n临床上它可用于结核病、麻风病、急性肺临床上它可用于结核病、麻风病、急性肺部感染、化脓性皮肤病、沙眼病等治疗。部感染、化脓性皮肤病、沙眼病等治疗。三、三、细菌对利福霉素类抗生素的产生细菌对利福霉素类抗生素的产生耐药性的作用机制耐药性的作用机制n利福霉素类抗生素的作用机制是通过抑制利福霉素类抗生素的作用机制是通过抑制RNARNA聚合酶的活性，来干扰细菌聚合酶的活性，来干扰细菌DNADNA的正常的正常转录，从而达到抗菌的目的转录，从而达到抗菌的目的;n对对M.smegmatisM.smegmatis蛋白的体内外研究表明，利蛋白的体内外研究表明，利福平通过对福平通
10、过对RNARNA聚合酶全酶的交互作用来干聚合酶全酶的交互作用来干扰转录的开始。扰转录的开始。三、三、细菌对利福霉素类抗生素的产生细菌对利福霉素类抗生素的产生耐药性的作用机制耐药性的作用机制n编码分支结核杆菌和麻风分枝杆菌编码分支结核杆菌和麻风分枝杆菌（M.lepraeM.leprae）RNARNA聚合酶亚基聚合酶亚基、，和和的基因分别为的基因分别为rpoArpoA、rpoBrpoB、rpoCrpoC和和rpoDrpoD。最近的研究表明，编码。最近的研究表明，编码的基因的基因rpoDrpoD发生突变，影响对启动子的识别发生突变，影响对启动子的识别。三、三、细菌对利福霉素类抗生素的产生细菌对利福霉
11、素类抗生素的产生耐药性的作用机制耐药性的作用机制n细菌对利福平和利福布汀产生耐药性的主要原因细菌对利福平和利福布汀产生耐药性的主要原因是由于依赖于是由于依赖于DNADNA的的RNARNA多聚酶（多聚酶（RpoBRpoB）亚基的亚基的氨基酸发生变异氨基酸发生变异;n大肠埃希菌大肠埃希菌rpoB rpoB 基因密码子中的第基因密码子中的第146146、507533507533、563572563572和和687687位，或结核分支杆菌密码子的位，或结核分支杆菌密码子的507533507533（基因簇区域）位发生变异能够诱导生产细菌耐（基因簇区域）位发生变异能够诱导生产细菌耐药性药性;n从对利福平耐
12、药的细菌的研究发现，其从对利福平耐药的细菌的研究发现，其96%96%的细菌的细菌的的rpoB rpoB 基因发生了变异。其中有基因发生了变异。其中有40%40%左右的细菌左右的细菌是由于是由于RpoB RpoB 密码子密码子531531位的丝氨酸变为亮氨酸所位的丝氨酸变为亮氨酸所致；有致；有3%3%左右的细菌是由于左右的细菌是由于526526位的组氨酸变为精位的组氨酸变为精氨酸所致。氨酸所致。四、利福霉素对逆转肿瘤细胞抗性的作用四、利福霉素对逆转肿瘤细胞抗性的作用n利福平能够抑制多药抗性蛋白（利福平能够抑制多药抗性蛋白（MRPMRP）的外排机制，）的外排机制，积累积累calceincalcei
13、n，一种，一种MRPMRP的荧光颜料底物，在的荧光颜料底物，在MRPMRP过量表达的过量表达的CGC4/ADRCGC4/ADR细胞内的量细胞内的量;n另外，利福平能够增强长春新碱，同样为另外，利福平能够增强长春新碱，同样为MRPMRP底物底物的抗癌药物在这种肿瘤细胞内的积累量。但在的抗癌药物在这种肿瘤细胞内的积累量。但在MRPMRP非过量表达的细胞中，利福平没有这样的作用，非过量表达的细胞中，利福平没有这样的作用，说明这种抗结核杆菌的药物具有特异性的逆转外说明这种抗结核杆菌的药物具有特异性的逆转外排机制的功能排机制的功能;n除利福平外，利福霉素除利福平外，利福霉素SVSV和和B B具有同样的作
14、用，说具有同样的作用，说明安莎类的结构特征具有抗外排机制的特异性明安莎类的结构特征具有抗外排机制的特异性。第二节第二节 其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素DNA拓扑异构酶IV的研究工作大多数是在肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌中进行的。有3%左右的细菌是由于526位的组氨酸变为精氨酸所致。25g/mL的奎宁始霉素无相互作用。（3）DNA 序列组件(cassette)介导的抗性二、氯霉素抗菌特性二、氯霉素来源2）质粒介导的磺胺抗性（一）磺胺类药物的作用机制其实，这种复杂的机制同样已在其他一些过程中出现，如噬菌体的溶源现象，表面抗原变异，环状染色体的单体化等。如:肺
15、结核、泌尿生殖系统结核、肺炎、淋巴结核、肺脓疡、麻风病等;DNA拓扑异构酶IV的研究工作大多数是在肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌中进行的。之后，美国的 Lederle实验室的学者发现PABA是叶酸的一个组分，磺胺能与PABA互相竞争二氢蝶酸合成酶，从而妨碍叶酸合成。因此，喹诺酮类药物似乎是起到稳定DNA与拓扑异构酶结合的作用，以及促进酶的构型发生变化。由质粒编码的DHPS较染色体编码的酶分子量低，对热不稳定，虽然两者结合底物PABA的能力相同，但质粒编码的酶结合磺胺的能力较染色体酶低10,000倍，由此导致了抗性的形成。三、甾类抗生素羧链孢酸的结构特征抗细菌(包括革兰氏阳性、阴性菌和分枝杆菌)；研
16、究表明最具活性的离子是Cd2+、Mn2+和Zn2+，而杆菌肽分子中的二氢噻唑环和组氨酸残基的咪唑环中3位氮为二价金属离子的结合部位。点突变试验表明Ile100Leu的突变导致TMP的ID50（50%inhibitory doses,50%抑制剂量）增加50倍。二、氯霉素耐药机制20世纪初，人类已发明和拥有了一些疗效显著的化学药物，可以治愈原虫病和螺旋体病，但对细菌性感染则束手无策，为此，人们试图研制一种新药以征服严重威胁人类健康的病原菌；其他类别的抑制细菌其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素细胞壁合成的抗生素n内酰胺类抗生素和糖肽类抗生素是临床内酰胺类抗生素和糖肽类抗生素是临床上非常重要的抗细
17、菌抗生素上非常重要的抗细菌抗生素,其作用机制是其作用机制是抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成;n除此之外除此之外,像磷霉素、杆菌肽和环丝氨酸等像磷霉素、杆菌肽和环丝氨酸等也是作用于细菌细胞壁合成的抗生素也是作用于细菌细胞壁合成的抗生素,但尽但尽管如此管如此,其作用位点和机制是不尽相同的其作用位点和机制是不尽相同的,图所示为这些抗生素的作用位点。图所示为这些抗生素的作用位点。细菌细胞细菌细胞壁合成及壁合成及抗生素作抗生素作用位点示用位点示意图意图 一、磷霉素来源一、磷霉素来源n磷霉素是由西班牙磷霉素是由西班牙CEPACEPA公司的公司的HendinHendin等从费氏链等从费氏链霉菌霉菌(
18、Streptomyces fradiaStreptomyces fradia)发酵液中分离得到发酵液中分离得到的一种分子量较小的的一种分子量较小的(MW=138.06)(MW=138.06)广谱抗生素广谱抗生素;n其它链霉菌如绿色产色链霉菌其它链霉菌如绿色产色链霉菌(Streptomyces Streptomyces uiridochromogenesuiridochromogenes)和威德摩尔链霉菌和威德摩尔链霉菌(Streptomyces wedmoremsStreptomyces wedmorems)等也能产生该物质等也能产生该物质;n19691969年美国默克公司年美国默克公司Chr
19、istensenChristensen等首先作了结构等首先作了结构测定并合成了该化合物测定并合成了该化合物;由于该化合物的合成工艺由于该化合物的合成工艺比较简单比较简单,故很快代替了发酵法用于生产故很快代替了发酵法用于生产;n该产品于该产品于19751975年开始投入生产并应用于临床。年开始投入生产并应用于临床。一、磷霉素作用机制一、磷霉素作用机制n磷霉素的作用部位目前尚有争议磷霉素的作用部位目前尚有争议,可能与磷可能与磷酸烯醇丙酮酸竞争酸烯醇丙酮酸竞争UDP(uridine UDP(uridine diphosphate)NAG(diphosphate)NAG(二磷酸尿喧啶核苷二磷酸尿喧啶核
20、苷N N乙酰乙酰葡糖胺葡糖胺)转移酶转移酶,抑制了粘肽合成的第一步抑制了粘肽合成的第一步,使使UDPNAGUDPNAG不能转化为不能转化为UDPNAMA;UDPNAMA;n由于磷霉素与由于磷霉素与UDPNAGUDPNAG转移酶的亲和力较小，转移酶的亲和力较小，故必须使用高浓度的磷霉素才能起抑制作故必须使用高浓度的磷霉素才能起抑制作用。用。磷酸烯醇式丙酮酸与磷霉素的化学结构磷酸烯醇式丙酮酸与磷霉素的化学结构 一、磷霉素抗菌活性一、磷霉素抗菌活性n磷霉素的抗菌谱很广，对大多数革兰氏阳性菌和磷霉素的抗菌谱很广，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌有作用，为一种杀菌剂阴性菌有作用，为一种杀菌剂;n与一些常用的
21、已知抗生素不产生交叉耐药性，且与一些常用的已知抗生素不产生交叉耐药性，且有协同作用有协同作用;n磷霉素的毒性低，易通过血脑屏障进入脑脊液，磷霉素的毒性低，易通过血脑屏障进入脑脊液，对耐药性金葡菌、大肠埃希氏菌、变形杆菌、铜对耐药性金葡菌、大肠埃希氏菌、变形杆菌、铜绿假单孢菌、沙门氏菌等引起的感染均有效绿假单孢菌、沙门氏菌等引起的感染均有效,可用可用于严重的全身性感染如败血症、脑膜炎、肺炎及于严重的全身性感染如败血症、脑膜炎、肺炎及尿道、肠道、皮肤软组织等的感染。尿道、肠道、皮肤软组织等的感染。二、杆菌肽来源二、杆菌肽来源n杆菌肽最早是由杆菌肽最早是由JohnsonJohnson等于等于1943
22、1943年从一个年从一个受伤的受伤的7 7岁的小女孩岁的小女孩,Margaret Tracy,Margaret Tracy，身，身上分离的菌株的培养物中发现的，故其名上分离的菌株的培养物中发现的，故其名称为称为Bacitracin(Bacitracin(融合有病孩的名字融合有病孩的名字)，目，目前的生产菌株为枯草芽孢杆菌前的生产菌株为枯草芽孢杆菌(Bacilus Bacilus SubtilisSubtilis)。二、杆菌肽结构特征二、杆菌肽结构特征n杆菌肽发酵产物中的主要成分为杆菌肽杆菌肽发酵产物中的主要成分为杆菌肽A A，其也是生物活，其也是生物活性最强的组分性最强的组分;n目前使用的杆菌
23、肽的生物效价目前使用的杆菌肽的生物效价(游离碱游离碱)为为707074I74I/mg/mg。杆菌肽的另一个特性是其水溶液通过加适当的二价金属离杆菌肽的另一个特性是其水溶液通过加适当的二价金属离子，能使杆菌肽与之结合而被析出，而二价离子对杆菌肽子，能使杆菌肽与之结合而被析出，而二价离子对杆菌肽发挥抗菌作用是必需的发挥抗菌作用是必需的;n研究表明最具活性的离子是研究表明最具活性的离子是Cd2+Cd2+、Mn2+Mn2+和和Zn2+Zn2+，而杆菌肽，而杆菌肽分子中的二氢噻唑环和组氨酸残基的咪唑环中分子中的二氢噻唑环和组氨酸残基的咪唑环中3 3位氮为二位氮为二价金属离子的结合部位。因为杆菌肽锌盐最为
24、稳定，故目价金属离子的结合部位。因为杆菌肽锌盐最为稳定，故目前应用的杆菌肽盐为其锌盐，锌的含量为前应用的杆菌肽盐为其锌盐，锌的含量为4 46%6%。杆菌肽杆菌肽A A的化学结构的化学结构 ONSH2NCH3H3CLeuD-GluIleD-PheHisD-OrnLysIleD-AspAsnBacitracin A杆菌肽的作用机制是阻止细胞膜上脂质体的再生，杆菌肽的作用机制是阻止细胞膜上脂质体的再生，因而导致因而导致UDPNAMAUDPNAMA五肽在细胞浆内堆积五肽在细胞浆内堆积,从而影响细从而影响细胞壁粘肽的合成。胞壁粘肽的合成。三、环丝氨酸和邻甲氨酰三、环丝氨酸和邻甲氨酰D D丝氨酸丝氨酸nn
25、D环丝氨酸和邻甲氨酰D丝氨酸的结构与D丙氨酸相似，可干扰丙氨酸消旋酶的作用,使L丙氨酸不能变成D丙氨酸，并可阻断两分子D丙氨酸连接时所需D丙氨酸合成酶的作用。D环丝氨酸、邻甲氨酰D丝氨酸的化学结构式及其作用部位 四、多黏菌素四、多黏菌素n多黏菌素为一组环肽类抗生素，由多黏菌素为一组环肽类抗生素，由Bacillus polymyxaBacillus polymyxa产生产生;n目前已经分离得到了多黏菌素目前已经分离得到了多黏菌素A A、B1B1、B2B2、C C、D1D1、D2D2、E E、F F、K K、M M、P P、S S 和和 T T等等物质（其中一些化合物的结构如图所示）。物质（其中一
26、些化合物的结构如图所示）。但是，具有活性的DNA复制复合物与DNA拓扑异构酶II复合物的碰撞所产生的复合物，不受加入EDTA的影响，但也不会使DNA断裂。点突变试验表明Ile100Leu的突变导致TMP的ID50（50%inhibitory doses,50%抑制剂量）增加50倍。3、喹诺酮类拓扑异构酶DNA复合物与DNA复制叉和RNA多聚酶的交互作用二、利福霉素类抗生素的应用DNA拓扑异构酶IV是一个由2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体酶，其氨基酸顺序和核苷酸顺序与DNA促旋酶非常相似。三、甾类抗生素羧链孢酸的结构特征这种短暂的四面体结构最终生成3O酰基氯霉素和HSCoA，同时生成195组氨
27、酸以催化下一轮酰化反应。二、氯霉素结构特征由于磷霉素与UDPNAG转移酶的亲和力较小，故必须使用高浓度的磷霉素才能起抑制作用。一、四环类抗生素结构特性在几个不同的分离株中都发现了这种抗性基因，可以认为这是经元件传播的。磷霉素是由西班牙CEPA公司的Hendin等从费氏链霉菌(Streptomyces fradia)发酵液中分离得到的一种分子量较小的(MW=138.临床上作为有价值的二线药物,用于治疗青霉素耐药的金黄色葡萄球菌的感染等；这就是为什么磺胺类药物具有选择性毒力。在大肠埃希菌中，外膜的孔蛋白与外排泵相联，孔蛋白的作用是使药物或其它物质能够进入胞内。但是往往在可逆的三元复合物中随之产生D
28、NA双链的断裂，这就启动了细胞的死亡。将流感杆菌抗性株及敏感株的DHFR纯化，并进行生化方面的研究，结果表明两株菌催化二氢叶酸和NADPH的Km值相近，敏感菌的IC50（抑制50%DHFR的活性所需的TMP浓度）为1nM，而抗性株的IC50为 300nM；13（3氯丙基）硫5羟基6脱氧四环素等第三代四环类是很好的外排蛋白抑制剂它与四环素合并使用对许多四环素耐药细菌具有协同作用，如对具有A组或B组Tet蛋白的大肠埃希氏杆菌、具有K组蛋白的金黄色葡萄球菌和具有L组蛋白的粪肠球菌等都具有很好的协同作用。该产品于1975年开始投入生产并应用于临床。DNA拓扑异构酶IV是一个由2个A亚基和2个B亚基组成
29、的四聚体酶，其氨基酸顺序和核苷酸顺序与DNA促旋酶非常相似。这样就使那些能利用二氢蝶啶和PABA的细菌无法合成足够的叶酸，于是生长受到抑制；一些多黏菌素类化合物的化学结构一些多黏菌素类化合物的化学结构-NH2-NH2L-DABThrL-DABL-DABL-DABD-LeuLeuThrL-DABNH2L-DABDAB=,-diaminobutyric acidColistin APolymyxin E2R=(+)-6-methyloctanoylR=6-methylheptanoyl-NH2-NH2R一些多黏菌素类化合物的化学结构一些多黏菌素类化合物的化学结构Z-NH2DABThrDABDAB-
30、NH2Thr-NH2DABNH2DABDAB=L-,-diaminobutyric acidPolymyxinR=(+)-6-methyloctanoylX=PheY=LeuZ=DABR=6-methylheptanoylX=PheY=LeuZ=DABR=(+)-6-methyloctanoylX=LeuY=ThrZ=D-SerR=6-methylheptanoylX=LeuY=ThrZ=D-SerRD-XYB1B2D1D2第三节第三节 其他类别的抑制细菌蛋白质合成的抗生素其他类别的抑制细菌蛋白质合成的抗生素一、四环类抗生素一、四环类抗生素结构特性结构特性品名品名分子结构分子结构中文名中文名英
31、文名英文名R R2 2 R R5 5 R R6 6 R R66 R R7 7金霉素金霉素chlortetracyclinechlortetracyclineH H OH -CHH H OH -CH3 3 ClCl土霉素土霉素oxytetracyclineoxytetracyclineH OH OH -CHH OH OH -CH3 3 H H四环素四环素tetracyclinetetracyclineH H OH -CHH H OH -CH3 3 H H地美环素（去甲金霉素）地美环素（去甲金霉素）demeclocyclinedemeclocyclineH H OH H ClH H OH H Cl
32、美他霉素（甲氧土霉素）美他霉素（甲氧土霉素）methacyclinemethacyclineH OH =CHH OH =CH2 2 H H多西环素（去氧土霉素）多西环素（去氧土霉素）deoxycylinedeoxycylineH OH H -CHH OH H -CH3 3 H H米诺环素（二甲胺四环素）米诺环素（二甲胺四环素）minocyclineminocyclineH H H H N(CHH H H H N(CH3 3)2 2罗利环素（氢吡四环素）罗利环素（氢吡四环素）rolitetracyclinerolitetracycline吡咯烷甲基吡咯烷甲基 H OH -CHH OH -CH3
33、3 H H一、四环类抗生素一、四环类抗生素抗菌特性抗菌特性n四环类抗生素为广谱抗生素四环类抗生素为广谱抗生素,对多种革兰氏阳性球对多种革兰氏阳性球菌、杆菌，革兰阴性球菌、肠杆菌、布鲁菌、霍菌、杆菌，革兰阴性球菌、肠杆菌、布鲁菌、霍乱弧菌等都有抗菌作用；乱弧菌等都有抗菌作用；n对螺旋体对螺旋体,立克次体和一些原虫以及大型病毒也有立克次体和一些原虫以及大型病毒也有作用；作用；n四环素抗菌作用的主要机制是阻断多肽链的延长。四环素抗菌作用的主要机制是阻断多肽链的延长。一、四环类抗生素一、四环类抗生素耐药机制耐药机制n最频繁地发生的革兰阴性细菌对四环素类抗生素耐药是由Tet阻遏物识别作用所触发的；n其引
34、起阻遏物操作子DNA复合物的缔合作用,使耐药蛋白质TetA能够得以表达,TetA负责四环素的活性外排；nTet阻遏物与四环素镁复合的二聚体的2.5A分辨度的结晶结构揭示着详细的药物识别作用。四环素与四环素与TetRDTetRD之间相互作用之间相互作用 一、四环类抗生素一、四环类抗生素抗耐药菌结构类似物抗耐药菌结构类似物n根据细菌对四环素产生耐药性的作用机制，通过根据细菌对四环素产生耐药性的作用机制，通过对四环素结构的化学修饰，已经得到了一些具有对四环素结构的化学修饰，已经得到了一些具有外排蛋白抑制剂功能的结构类似物；外排蛋白抑制剂功能的结构类似物；n1313（3 3氯丙基）硫氯丙基）硫55羟基
35、羟基66脱氧四环素等第三代脱氧四环素等第三代四环类是很好的外排蛋白抑制剂它与四环素合并四环类是很好的外排蛋白抑制剂它与四环素合并使用对许多四环素耐药细菌具有协同作用，如对使用对许多四环素耐药细菌具有协同作用，如对具有具有A A组或组或B B组组TetTet蛋白的大肠埃希氏杆菌、具有蛋白的大肠埃希氏杆菌、具有K K组蛋白的金黄色葡萄球菌和具有组蛋白的金黄色葡萄球菌和具有L L组蛋白的粪肠球组蛋白的粪肠球菌等都具有很好的协同作用。菌等都具有很好的协同作用。1313（3 3氯丙基）硫氯丙基）硫55羟基羟基66脱氧四环素的化学结构脱氧四环素的化学结构 OHOHNH2OOOOHOHN(CH3)2OHSC
36、l尽管在革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中，氟喹诺酮类药物的首选靶位是DNA促旋酶，但对于那些广谱的新的氟喹诺酮类药物来说并不是如此，它们对DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶IV具有相同的作用。由于磷霉素与UDPNAG转移酶的亲和力较小，故必须使用高浓度的磷霉素才能起抑制作用。25g/mL的奎宁始霉素无相互作用。由于其化学结构比较简单，故于1949年使用化学合成法制备获得成功；铜绿假单胞菌可渗透突变株尽管靶酶(DHFR)的表达活性与野生株相同，但对TMP非常敏感。尽管近年来对喹诺酮类药物的作用机制进行了许多研究工作，并取得了很大的进展，但尚有许多地方需要进一步研究加以阐明，如喹诺酮类药物与DNA 拓扑异
37、构酶结合的位点、酶的构型的改变与结合位点的形成以及由于喹诺酮类药物的结合而产生的拓扑异构酶构型的改变等。IS26属于插入序列家族中的一员，推测可因共整合而移动。氟喹诺酮类药物与DNA促旋酶的作用，和与DNA拓扑异构酶IV相似。有报道从11株肺炎双球菌TMP抗性株（MIC64512g/ml）中分离得到的DHFR基因，再经PCR扩增测序，发现有两种主要的突变类型，这两种类型中有6处发生了同样的变化，分别是Glu20Asp,Pro70Ser,Gln81His,Asp92Ala,Ile100Leu,Leu135Phe；这种DNA促旋酶是细菌体内独特的拓扑异构酶II，是已知的唯一能够使双链DNA产生负超
38、螺旋化的拓扑异构酶。嘌呤霉素氨酰tRNA的3末端其最终结果是导致OmpF蛋白表达降低，从而致使很少的药物能够进入细菌胞内；三、细菌对利福霉素类抗生素的产生耐药性的作用机制这种碰撞也阻碍了DNA复制叉的功能。有报道从11株肺炎双球菌TMP抗性株（MIC64512g/ml）中分离得到的DHFR基因，再经PCR扩增测序，发现有两种主要的突变类型，这两种类型中有6处发生了同样的变化，分别是Glu20Asp,Pro70Ser,Gln81His,Asp92Ala,Ile100Leu,Leu135Phe；利福布汀 利福喷汀对革兰氏阳性菌和分枝杆菌有较强的抗菌作用,对青霉素敏感菌和耐药菌也有较强的抑菌作用；其
39、与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用，可延缓耐药性的产生。甘氨酰四环素甘氨酰四环素nTigecyclineTigecycline，又称，又称tigicyclinetigicycline，即，即GAR936GAR936，中，中文名替加环素。是文名替加环素。是Wyeth Pharms(WyethAyerst)Wyeth Pharms(WyethAyerst)公司开发的第三代四环素公司开发的第三代四环素甘氨酰四环素，为甘氨酰四环素，为9(N9(N叔丁基甘氨酰叔丁基甘氨酰)胺基米诺环素，胺基米诺环素，20052005年年6 6月月5 5日已获日已获美国美国FDAFDA按按P P类类(比上市品种具有明显的改
40、善比上市品种具有明显的改善)加快加快审查批准审查批准(N021821)(N021821)，商品名，商品名TygacilTygacil；n适应症为复杂的皮肤或皮肤结构感染适应症为复杂的皮肤或皮肤结构感染(cSSSI)(cSSSI)与内与内腹腔感染腹腔感染(cIAI)(cIAI)。甘氨酰四环素甘氨酰四环素n研究表明，研究表明，tigecyclinetigecycline具有强效的离体抗菌活性，具有强效的离体抗菌活性，可抑制广泛的致病菌，包括对早期四环素有耐受可抑制广泛的致病菌，包括对早期四环素有耐受性的细菌；性的细菌；n在体内的保护作用，尤其是抗四环素耐受菌作用，在体内的保护作用，尤其是抗四环素耐
41、受菌作用，与其离体活性一致与其离体活性一致 如，对临床分离的如，对临床分离的3737种万古霉种万古霉素耐受的肠球菌、素耐受的肠球菌、2626种甲氧西林耐受的金色链霉种甲氧西林耐受的金色链霉菌和菌和3030种高水平的青霉素耐受的肺炎链霉菌的抑种高水平的青霉素耐受的肺炎链霉菌的抑制浓度分别在制浓度分别在1 1、2 2或或0.250.25g/mLg/mL，2 2g/mLg/mL的的tigecyclinetigecycline与与0.250.25g/mLg/mL的奎宁始霉素无相互的奎宁始霉素无相互作用。作用。甘氨酰四环素甘氨酰四环素n发现甘氨酰四环类衍生物不仅对四环类敏感菌有效，且对发现甘氨酰四环类衍
42、生物不仅对四环类敏感菌有效，且对含有核糖体修饰因子含有核糖体修饰因子tetMtetM和和tetOtetO耐药菌和外排蛋白耐药菌和外排蛋白tetAEtetAE、tetLtetL和和tetKtetK耐药菌有效，即具有广谱抗耐药菌的优良特性；耐药菌有效，即具有广谱抗耐药菌的优良特性；n这些这些9 9位甘氨酰氨基取代的衍生物来源于二甲胺四环素、位甘氨酰氨基取代的衍生物来源于二甲胺四环素、强力霉素（脱氧四环素）和脱甲氧四环素；强力霉素（脱氧四环素）和脱甲氧四环素；n它们对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有效，且对二甲胺它们对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有效，且对二甲胺四环素、万古霉素和四环素、万古霉素和内酰
43、胺抗生素耐药的耐药菌也有效。内酰胺抗生素耐药的耐药菌也有效。甘氨酰四环素甘氨酰四环素n其中万古霉素广泛用于治疗所选的格兰氏阳性菌其中万古霉素广泛用于治疗所选的格兰氏阳性菌感染，奎宁始霉素与利奈唑烷感染，奎宁始霉素与利奈唑烷/胺胺(linezolid)(linezolid)则则是是FDAFDA近年批准的用于治疗严重的万古霉素耐受菌近年批准的用于治疗严重的万古霉素耐受菌感染，但近期也发现了二者耐药菌；感染，但近期也发现了二者耐药菌；n青霉素耐受的肺炎菌是特征的多药耐菌，常表现青霉素耐受的肺炎菌是特征的多药耐菌，常表现为对大环内酯类、头孢类、甲氧苄氨嘧啶为对大环内酯类、头孢类、甲氧苄氨嘧啶/磺胺恶磺
44、胺恶唑，及其它抗菌药的敏感性减小；对喹诺酮类的唑，及其它抗菌药的敏感性减小；对喹诺酮类的抗药性近来也增加。因此，抗药性近来也增加。因此，tigecyclinetigecycline可能像可能像linezolidlinezolid应用于解决日益紧迫的抗药性问题。应用于解决日益紧迫的抗药性问题。二、氯霉素二、氯霉素来源来源n氯霉素是在美国于氯霉素是在美国于19471947年从委瑞内拉链霉菌年从委瑞内拉链霉菌(Streptomyces venezuelaeStreptomyces venezuelae)的培养物中分离得的培养物中分离得到的第一个广谱抗生素；到的第一个广谱抗生素；n由于其化学结构比较简
45、单，故于由于其化学结构比较简单，故于19491949年使用化学年使用化学合成法制备获得成功；合成法制备获得成功；n以后各国相继发表了各种合成工艺，并很快应用以后各国相继发表了各种合成工艺，并很快应用于生产而代替发酵法。于生产而代替发酵法。二、氯霉素二、氯霉素结构特征结构特征n从氯霉素的化学结构可知，其有从氯霉素的化学结构可知，其有2 2个手性碳原子个手性碳原子,因而有因而有4 4种旋光异构体，其中仅是种旋光异构体，其中仅是D(D(一一)苏阿糖型苏阿糖型的有抗菌活性，为临床使用的氯霉素；的有抗菌活性，为临床使用的氯霉素；n临床所用的合霉素临床所用的合霉素(syntomycin)(syntomyc
46、in)是氯霉素的外消是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半；旋体，疗效为氯霉素的一半；n目前临床应用的一些氯霉素结构类似物有目前临床应用的一些氯霉素结构类似物有:甲砜霉甲砜霉素素(thiamphenicol)(thiamphenicol)、甲砜霉素甘氨酸酯、无味氯、甲砜霉素甘氨酸酯、无味氯霉素即氯霉素棕榈酸酯霉素即氯霉素棕榈酸酯(chloramphenicol(chloramphenicol palmitate)palmitate)、琥珀氯霉素、琥珀氯霉素(chloramphenicol(chloramphenicol succinate)succinate)、氯霉素甘氨酸酯、氯霉素硬脂酸酯、
47、氯霉素甘氨酸酯、氯霉素硬脂酸酯和氯霉素精氨酰琥珀酸等。和氯霉素精氨酰琥珀酸等。二、氯霉素二、氯霉素结构特征结构特征二、氯霉素二、氯霉素抗菌特性抗菌特性n在临床上在临床上,氯霉素类药物主要用于由革兰氏阳性菌氯霉素类药物主要用于由革兰氏阳性菌引起的感染引起的感染,但对革兰阴性菌和铜绿假单胞菌也有但对革兰阴性菌和铜绿假单胞菌也有效；效；n氯霉素对大多数厌氧菌、立克次氏体、衣原体和氯霉素对大多数厌氧菌、立克次氏体、衣原体和支原体具有活性；支原体具有活性；n特别是由于氯霉素对治疗立克次氏体病和复发型特别是由于氯霉素对治疗立克次氏体病和复发型流行性斑疹伤寒等具有特殊疗效而一直具有相当流行性斑疹伤寒等具有特
48、殊疗效而一直具有相当的生命力。的生命力。二、氯霉素二、氯霉素不良反应不良反应n尽管氯霉素在极低的浓度下表现出广谱抗菌的特尽管氯霉素在极低的浓度下表现出广谱抗菌的特性性,但由于其在临床上表现有灰婴综合症和再生障但由于其在临床上表现有灰婴综合症和再生障碍贫血的毒性作用碍贫血的毒性作用,使其使用的剂量、周期、范围使其使用的剂量、周期、范围等受到限制等受到限制,在一般情况下都不考虑使用或尽可能在一般情况下都不考虑使用或尽可能少的使用；少的使用；n由氯霉素产生的再生障碍贫血的毒性作用一种是由氯霉素产生的再生障碍贫血的毒性作用一种是依赖于所用的剂量依赖于所用的剂量,另一种则与所用剂量无关且是另一种则与所用
49、剂量无关且是不可逆的。后一种往往是致死性的不可逆的。后一种往往是致死性的,其发病常常是其发病常常是延缓出现延缓出现,且其发病原因尚不清楚。这种危险性不且其发病原因尚不清楚。这种危险性不超过二万分之一。超过二万分之一。二、氯霉素二、氯霉素耐药机制耐药机制n细菌对氯霉素产生耐药性的主要作用机制是细菌产生的细菌对氯霉素产生耐药性的主要作用机制是细菌产生的O O酰化酶将氯霉素分子中的游离羟基乙酰化所致；酰化酶将氯霉素分子中的游离羟基乙酰化所致；n氯霉素酰化酶（氯霉素酰化酶（chloramphenicol acetyltrasterase,chloramphenicol acetyltrasterase
50、,CATCAT）基因广泛地存在于革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细）基因广泛地存在于革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌中；菌中；n所有的所有的CATCAT多肽的分子量为多肽的分子量为2426kDa2426kDa且通常为同型三聚体且通常为同型三聚体33和和3 3，但有两个，但有两个CATCAT突变体为异型四聚体突变体为异型四聚体2323和和22；n氯霉素耐药细菌往往含有一个以上的氯霉素耐药细菌往往含有一个以上的catcat基因。基因。二、氯霉素二、氯霉素耐药机制耐药机制n钝化酶分子中的钝化酶分子中的195195组氨酸中组氨酸中N2 N2 将氯霉素分子将氯霉素分子中中C3C3醇羟基的质子去除，氯霉素的氧反应
