1、第六章第六章 细胞增殖与肿瘤生长细胞增殖与肿瘤生长1第一节 肿瘤的生长方式 肿瘤的生长方式主要取决于肿瘤细胞的生物学特性、肿瘤的发生部位以及机体的防御能力。按照不同肿瘤的生物学特性，肿瘤的生长方式可分为三三种种：膨胀性生长膨胀性生长外生性生长外生性生长浸润浸润性生长性生长肿瘤的生长方式肿瘤的生长方式2一、膨胀性生长 膨胀性生长：肿瘤周围有完整的纤维性被膜，与周围组织分界清楚，生长时向四周均匀扩张，许多良性肿瘤呈膨胀性生长(expansive growth)。特点：生长较慢，不侵袭周围正常组织。当肿瘤的周围无明显阻碍时，机械性地挤压邻近组织，遇到较大阻力时，肿瘤可被塑成椭圆、扁圆或哑铃形等。有被
2、膜的肿瘤触诊时常常可以被推动，手术容易摘除，不易复发。3 对局部器官、组织的影响：挤压或阻塞。部分恶性肿瘤亦可呈膨胀性生长，如早期的肉瘤、甲状腺滤泡性癌、肾癌、部分肝细胞型肝癌；通常有包膜的恶性肿瘤无论包膜完整与否，都较无包膜者预后好。4膨胀性生长5膨胀性生长6二、外生性生长定义：体表肿瘤和体腔（如胸腔、腹腔）内面的肿瘤，或管道器官（如消化道、泌尿生殖道）腔面的肿瘤，常向表面生长并形成突起，呈乳头状、息肉状、蕈（xn）状或菜花状，这种生长方式称为外生性生长(exophytic,growth)。良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部往往有浸润。以外生性方式生长的恶
3、性肿瘤由于生长迅速，肿瘤中央部血液供应相对不足，肿瘤细胞易发生坏死，坏死组织脱落后形成底部高低不平、边缘隆起的恶性溃疡。7外生性生长8910三、浸润性生长定义：肿瘤细胞沿周围组织间隙或淋巴管向周围组织伸展，类似树根长入泥土，浸润并破坏周围组织，从而使肿瘤组织与周围正常组织界限不清，相互交错。特点：浸润性肿瘤没有被膜，与邻近的正常组织无明显界限。临床触诊时，肿瘤固定，活动度小。手术切除这种肿瘤时，需要比较广泛地切除一部分周围正常组织，因为这些部位也可能有少量肿瘤细胞浸润。若切除不彻底，术后容易复发。11 依据其生长的部位及恶性程度不同可显示不同的形态。发生于内脏深处者常呈不规则的结节状。而发生在
4、空腔器官的肿瘤，依其恶性程度、生长状况，形态可不同。恶性程度低者可突出于表面呈结节状或乳头状，基底部向周围浸润较轻；恶性程度高者由于肿瘤细胞从基底部不断向周围浸润而呈片状增厚的斑块，重者腔壁弥漫性增厚、变硬。12 乳腺癌：乳腺标本内可见灰白色、形状不规则的肿瘤组织，从瘤组织伸出多数突起侵入周围脂肪内癌组织癌组织13 乳腺浸润性导管癌的X线片：显示肿瘤呈放射状向周围组织浸润，边界不清，肿瘤内可见多数钙化灶（红箭头处）14第二节：肿瘤第二节：肿瘤生长的生长的动力学动力学15一一、肿瘤生长速度、肿瘤生长速度不同肿瘤生长速度差别很大生长速度(rate of growth)：主要取决于分化程度，分化程度
5、高：慢分化程度低：快此外还与肿瘤的血供、激素水平等有关。良性肿瘤生长缓慢良性肿瘤生长缓慢，常可持续几年到几十年。如果其生长速度突然加快，则有恶性转化的可能。分化程度低的恶性肿瘤生长较快，短期内就可形成明显的肿块，并且由于血管形成和营养供应相对不足，易发生坏死、出血等继发改变。16影响肿瘤生长速度因素 肿瘤细胞倍增时间 生长分数 肿瘤细胞的生成与丢失 171、肿瘤细胞倍增时间(doubling time)定义：从一个细胞分裂繁殖为两个子代细胞所需的时间。多数恶性肿瘤细胞的倍增时间并不比正常细胞更短，而是与正常细胞相似或比正常细胞更长。因此，肿瘤细胞倍增时间缩短可能不是引起恶性肿瘤生长迅速的主要原
6、因。临床上所指的倍增时间实际上是指体积增大一倍所用时间。182、生长分数（、生长分数（growth fraction，GF）定义：肿瘤定义：肿瘤细胞群体中处于增殖状态（细胞群体中处于增殖状态（S期期+G2期）的细胞的期）的细胞的比例比例特征：初期特征：初期，细胞分裂繁殖活跃，生长分数高。随着肿瘤的，细胞分裂繁殖活跃，生长分数高。随着肿瘤的持续生长，不断有肿瘤细胞发生分化，持续生长，不断有肿瘤细胞发生分化，大多数大多数肿瘤细胞进肿瘤细胞进入静止期（入静止期（GO期），分裂繁殖停滞期），分裂繁殖停滞。19 许多抗肿瘤的化学治疗药物是通过干扰细胞增殖起作用。因此，生长分数高的肿瘤（如高度恶性的淋巴瘤
7、）对于化学治疗药物敏感。生长分数低的肿瘤（常见于实体瘤，如结肠癌），则它对化学药物的敏感性可能就比较低。治疗应对：临床上可以先进行放射治疗或手术治疗，缩小或去除大部分瘤体，残余的GO期瘤细胞可再进入增殖期，从而增加肿瘤对化学治疗的敏感性。20213、肿瘤细胞的生成与、肿瘤细胞的生成与丢失丢失肿瘤细胞丢失：肿瘤生长过程中，由于营养供应和机体抗肿瘤反应等因素的影响，一些肿瘤细胞会死亡，并且常常以凋亡的形式发生。肿瘤细胞的生成与丢失是影响肿瘤生长速度的一个重要因素。肿瘤细胞的生成与丢失的比例，可能在很大程度上决定肿瘤是否能持续生长。生长分数相对高的肿瘤（如急性白血病和小细胞肺癌），瘤细胞的生成远大于
8、丢失，其生长速度明显超过丢失的肿瘤（如结肠癌）生长快。促进肿瘤细胞死亡和抑制肿瘤细胞增殖，是肿瘤治疗的两个重要方面。22缺血缺氧缺血缺氧机体抗肿瘤免疫机体抗肿瘤免疫放疗，化疗放疗，化疗肿瘤细胞的丢失肿瘤细胞的丢失肿瘤细胞丢失肿瘤细胞丢失23细胞接触抑制 定义：二维培养的正常细胞由于细胞数量密集，形成细胞与细胞之间的接触，进而抑制细胞的增殖，该机制被称作细胞接触抑制(contact inhibition)；细胞接触抑制是体内维持正常组织稳态机制在体外的一种反映，但是肿瘤细胞却丧失了这种接触抑制。细胞接触抑制与Hippo和生长因子受体等信号通路的相关，某些肿瘤相关基因的异常表达能够调节这些信号通路
9、的活性，进而导致肿瘤细胞丧失细胞接触抑制的能力。24 NF2：2型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 2，NF2)基因，是一种抑癌基因，NF2基因编码Merlin蛋白，该蛋白通过使细胞表面黏附分子结合到跨膜受体酪氨酸激酶上（如EGF受体）调控细胞接触抑制。Merlin蛋白阻止生长因子与生长因子受体的结合，有效地限制了促有丝分裂信号的传导，抑制细胞增殖。NF2缺失与神经纤维瘤病的发生具有密切的关系。2526第三节：肿瘤干细胞与肿瘤生长 干细胞（stem cell）是一类具有自我复制能力（self-renewing）的多潜能细胞。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞.干细
10、胞主要特征：自我更新、不对称性分裂和诱导分化潜能。27 不对称分裂：一种细胞分裂的方式，就是指分裂的方式是不对称性质的，母细胞产生的两个子细胞的类型各不相同。28 肿瘤干细胞(cancer stem cell，CSC)：肿瘤细胞群体中，少量细胞具有干细胞的特征29 CSC是一种异常的干细胞，与肿瘤的发生、治疗、预后、复发和转移关系极为密切。CSC与正常干细胞生物学特性类似，通过对称分裂与不对称分裂进行扩增与分化，可表达干细胞类似标志物。目前，已经在白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、大肠癌等中证实了肿瘤干细胞的存在。30 肿瘤细胞团是一个异质性的群体，具有特定的层级结构；csc在肿瘤细胞的最顶端，
11、其次是肿瘤祖细胞，最终分化为终末阶段的肿瘤细胞（成熟肿瘤细胞）。CSC形成肿瘤分裂增生的储备细胞池，肿瘤祖细胞具有分裂和分化能力，可分化为肿瘤前体细胞，但最终均分化为终末阶段肿瘤细胞。csc肿瘤祖细胞肿瘤细胞31 终末阶段肿瘤细胞具有分裂增生能力，不再分化，最后凋亡。只要CSC存在，肿瘤就不能消除，并且可以导致恶性肿瘤重新复发和增殖。肿瘤细胞团中除CSC以外的所有肿瘤细胞，均称为肿瘤子代细胞，具有较强的分裂增生能力。32肿瘤治疗途径的理论是彻底杀灭CSC，从根源上铲除肿瘤增殖细胞池。现阶段的肿瘤治疗药物（如化疗），大多针对处于增殖活跃阶段的肿瘤子代细胞，这种方式只能使肿瘤暂时缩小，不能根除CSC，这是肿瘤复发与转移的主要原因。CSC分化的储备性、耐药性、抵抗放疗，在当今肿瘤治疗过程中难以被清除，导致肿瘤复发与转移。因此，研制开发靶向作用于CSC的药物，对根治恶性肿瘤具有重要的临床价值。3334个人观点供参考，欢迎讨论
