1、.1阿片类药物引起便秘的防治阿片类药物引起便秘的防治.2 阿片类药物是目前治疗中重度疼痛最重要的阿片类药物是目前治疗中重度疼痛最重要的药物，然而此类药物可引起恶心、呕吐和嗜药物，然而此类药物可引起恶心、呕吐和嗜睡等诸多不良反应。不过上述不良反应通常睡等诸多不良反应。不过上述不良反应通常在一周内可被多数患者耐受；即使较为严重在一周内可被多数患者耐受；即使较为严重通气不足也极易被患者耐受。通气不足也极易被患者耐受。然而，惟独便秘不仅发生率高达然而，惟独便秘不仅发生率高达90%90%100%100%，而且最不易耐受。而且最不易耐受。.3 20022002年美国一项对医生的问卷调查表明：受年美国一项对
2、医生的问卷调查表明：受访医生中，认为便秘是阿片类药物最重要的不访医生中，认为便秘是阿片类药物最重要的不良反应者占良反应者占47%47%，认为便秘是次重要不良反应，认为便秘是次重要不良反应者占者占38%38%，远远超出其它不良反应比例。，远远超出其它不良反应比例。美国另一项对美国另一项对6060例患者的调查也表明：例患者的调查也表明：97%97%的的患者对疼痛治疗满意，但超过患者对疼痛治疗满意，但超过95%95%的患者使用的患者使用吗啡出现便秘。吗啡出现便秘。.4阿片类药物引起便秘的特点阿片类药物引起便秘的特点 患者不会因长期用药而对阿片类药物的便秘产患者不会因长期用药而对阿片类药物的便秘产生耐
3、受，便秘不仅出现于用药初期，而且还会生耐受，便秘不仅出现于用药初期，而且还会持续存在于阿片类药止痛治疗的全过程。持续存在于阿片类药止痛治疗的全过程。便秘如得不到及时控制，可引起严重并发症，便秘如得不到及时控制，可引起严重并发症，成为有效缓解疼痛的最大障碍。成为有效缓解疼痛的最大障碍。同时便秘可严重影响疾病的治疗，使治疗中断同时便秘可严重影响疾病的治疗，使治疗中断大大延长患者住院时间，严重影响患者的生活大大延长患者住院时间，严重影响患者的生活质量。质量。因此，预防和治疗便秘不良反应始终是阿片类因此，预防和治疗便秘不良反应始终是阿片类药物止痛治疗期不容忽视的问题。药物止痛治疗期不容忽视的问题。.5
4、 最早发表的便秘评估标准（最早发表的便秘评估标准（8 8个特征性症状）：个特征性症状）：腹胀、胃胀；腹胀、胃胀；排气减少；排气减少；肠蠕动次数减少；肠蠕动次数减少；溢出稀水样便；溢出稀水样便；直肠胀满、受压迫；直肠胀满、受压迫；肠蠕动时直肠疼痛；肠蠕动时直肠疼痛；便量减少；便量减少；排便不尽感及里急后重排便不尽感及里急后重.6 临床上比较常用的评估标准是：临床上比较常用的评估标准是：排便费力；排便费力；排便次数减少；排便次数减少；排便量减少且粪便呈硬块状。排便量减少且粪便呈硬块状。.7阿片类药物引起便秘的机制阿片类药物引起便秘的机制 阿片类药物与肠道阿片受体结合，使肠蠕动阿片类药物与肠道阿片受
5、体结合，使肠蠕动缓慢，肠液分泌减少吸收增多；缓慢，肠液分泌减少吸收增多；降低肠肌层丛中兴奋性和抑制性神经元的活降低肠肌层丛中兴奋性和抑制性神经元的活性；性；增加肠壁平滑肌的肌张力并抑制协调性蠕动，增加肠壁平滑肌的肌张力并抑制协调性蠕动，从而使非蠕动性收缩增加。从而使非蠕动性收缩增加。由于人体对阿片类药物肠作用耐受性的产生非由于人体对阿片类药物肠作用耐受性的产生非常缓慢，所以治疗过程中肠功能紊乱将持续存常缓慢，所以治疗过程中肠功能紊乱将持续存在。在。.8便秘的预防便秘的预防 开始服用阿片类药物时，患者要增加液体摄入、开始服用阿片类药物时，患者要增加液体摄入、增加活动量或食用含纤维素的饮食，建立和
6、保增加活动量或食用含纤维素的饮食，建立和保持规律的排便习惯，配合安静的排便环境和充持规律的排便习惯，配合安静的排便环境和充足时间。足时间。然而，这些措施对每天服用阿片类药物的患者然而，这些措施对每天服用阿片类药物的患者作用有限，最好的方法是在采用这些方法的同作用有限，最好的方法是在采用这些方法的同时，每天预防性地服用一些软化剂、润滑剂或时，每天预防性地服用一些软化剂、润滑剂或缓泻剂，如石蜡油、番泻叶、麻仁丸、便乃通缓泻剂，如石蜡油、番泻叶、麻仁丸、便乃通等。等。.9便秘的治疗便秘的治疗 1.1.缓泻药缓泻药 使用单一软便药通常无效，需要常规使用刺激性泻使用单一软便药通常无效，需要常规使用刺激性
7、泻药。特别是每天液体摄入量少于药。特别是每天液体摄入量少于2 L2 L时，不宜提倡单时，不宜提倡单纯应用大剂量缓泻剂和仅增加食入纤维素纯应用大剂量缓泻剂和仅增加食入纤维素（Plaisance LPlaisance L，20022002）。）。关于不同缓泻剂治疗阿片类药物引起便秘的疗效，关于不同缓泻剂治疗阿片类药物引起便秘的疗效，缺乏对照研究。一种常用的方法是联合使用含有番缺乏对照研究。一种常用的方法是联合使用含有番泻叶和磺琥辛酯钠的药物，泻叶和磺琥辛酯钠的药物，可解除肠蠕动缓慢、粪可解除肠蠕动缓慢、粪便干燥、硬结，大多数病人在给药后便干燥、硬结，大多数病人在给药后8 81010小时引起小时引起
8、肠蠕动和排便。肠蠕动和排便。麻仁润肠丸、软胶囊麻仁润肠丸、软胶囊；三黄片；复方芦荟胶囊三黄片；复方芦荟胶囊；通便灵胶囊；通便灵胶囊；聚乙二醇（聚乙二醇（A A）、乳果糖（）、乳果糖（B B）等）等.10 但这些缓泻药的作用不仅无特异性，效果也无但这些缓泻药的作用不仅无特异性，效果也无法预测，而且经常会引起腹泻和痛性痉挛。此法预测，而且经常会引起腹泻和痛性痉挛。此外，临床上某些患者即使大量使用缓泻剂，便外，临床上某些患者即使大量使用缓泻剂，便秘仍然持续存在。秘仍然持续存在。因此需要有新的、特异性的、针对病理生理的因此需要有新的、特异性的、针对病理生理的治疗方法治疗方法 。.112.2.选择合适的
9、阿片类药物选择合适的阿片类药物 不同的阿片类药物在中枢与胃肠道的药物分布不同的阿片类药物在中枢与胃肠道的药物分布比例也不同，例如：比例也不同，例如：芬太尼在中枢与胃肠道的芬太尼在中枢与胃肠道的药物分布比例是药物分布比例是11.111.1，而吗啡为，而吗啡为13.413.4.有研究表明，便秘的严重程度与使用的阿片类有研究表明，便秘的严重程度与使用的阿片类药物的种类有关（药物的种类有关（Schwarzer ASchwarzer A，Nauck FNauck F，Klaschik E.2005Klaschik E.2005）。）。与吗啡和二氢吗啡酮相比，与吗啡和二氢吗啡酮相比，芬太尼透皮贴剂和美沙酮
10、引起的便秘程度要轻芬太尼透皮贴剂和美沙酮引起的便秘程度要轻一些。一些。而吗啡经不同给药途径给药（口服而吗啡经不同给药途径给药（口服 /皮下）所皮下）所引起便秘的严重程度无明显差别引起便秘的严重程度无明显差别 .12 有作者对使用不同阿片类药物的便秘发生率进有作者对使用不同阿片类药物的便秘发生率进行了回顾性队列研究（行了回顾性队列研究（Staats PSStaats PS，at.2004at.2004）：）：1 8361 836例患者：例患者：芬太尼透皮贴剂组芬太尼透皮贴剂组601601例，缓释例，缓释羟考酮组羟考酮组721721例，吗啡组例，吗啡组514514例。例。结果发现：结果发现：芬太尼
11、透皮贴剂芬太尼透皮贴剂-3.7%-3.7%，缓释羟考，缓释羟考酮酮-6.1%-6.1%，吗啡，吗啡-5.1%.-5.1%.调整混杂因素（种族及追加的阿片类药物剂量）调整混杂因素（种族及追加的阿片类药物剂量）后，与芬太尼透皮贴剂相比，缓释羟考酮的便后，与芬太尼透皮贴剂相比，缓释羟考酮的便秘发生风险高秘发生风险高78%78%，吗啡的便秘发生风险高，吗啡的便秘发生风险高44%.44%.13 结果表明：结果表明：芬太尼透皮贴剂者便秘的风险远远低于使用缓释羟考芬太尼透皮贴剂者便秘的风险远远低于使用缓释羟考酮及吗啡者。酮及吗啡者。ClarkClark等（等（20042004）的研究认为）的研究认为芬太尼透
12、皮贴剂与控释芬太尼透皮贴剂与控释吗啡相比，两者镇痛效果无明显差别，但芬太尼透皮吗啡相比，两者镇痛效果无明显差别，但芬太尼透皮贴剂便秘和嗜睡发生率偏低。贴剂便秘和嗜睡发生率偏低。TassinariTassinari等（等（20082008）采用荟萃分析）采用荟萃分析并系统回顾了并系统回顾了19661966年至年至20072007年年6 6月发表在月发表在MedlineMedline及及EMBASEMBAS（医（医学文摘资料库）上有关经皮阿片制剂（芬太尼透皮贴学文摘资料库）上有关经皮阿片制剂（芬太尼透皮贴剂及丁丙诺啡）和缓释吗啡片用于中重度疼痛时不良剂及丁丙诺啡）和缓释吗啡片用于中重度疼痛时不良反
13、应的文章，反应的文章，结论是经皮阿片制剂便秘发生率要比缓结论是经皮阿片制剂便秘发生率要比缓释吗啡低，而其它不良反应发生率相似，因此患者更释吗啡低，而其它不良反应发生率相似，因此患者更愿意选择经皮阿片制剂。愿意选择经皮阿片制剂。.143.3.阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂 动物实验及临床试验证实，拮抗胃肠道内的动物实验及临床试验证实，拮抗胃肠道内的 受体可逆转阿片类药物引起的便秘（受体可逆转阿片类药物引起的便秘（Becker Becker G G，Galandi DGalandi D，Blum HE.2007Blum HE.2007）。）。因此寻找一种既能阻断外周因此寻找一种既能阻断外周 受体而又
14、不影响受体而又不影响阿片类中枢镇痛效果的药物，成为人们追求的阿片类中枢镇痛效果的药物，成为人们追求的目标目标。目前虽然有不少关于阿片受体拮抗剂治疗阿片目前虽然有不少关于阿片受体拮抗剂治疗阿片类药物所致便秘的研究，但没有得出肯定的结类药物所致便秘的研究，但没有得出肯定的结论。论。.15 纳洛酮是一种非选择性阿片受体拮抗剂，可对抗阿纳洛酮是一种非选择性阿片受体拮抗剂，可对抗阿片类药物的胃肠道副作用。有一些作研究者将纳洛片类药物的胃肠道副作用。有一些作研究者将纳洛酮用于治疗阿片类药物引起的便秘，但研究结论很酮用于治疗阿片类药物引起的便秘，但研究结论很不一致。不一致。LiuLiu等（等（2002200
15、2）的研究认为，纳洛酮虽可缓解阿片类）的研究认为，纳洛酮虽可缓解阿片类药物引起的便秘，但同时也降低阿片类药物的止痛药物引起的便秘，但同时也降低阿片类药物的止痛效果。效果。CepedaCepeda等（等（20042004）的研究结论为，只需拮抗吗啡止）的研究结论为，只需拮抗吗啡止痛效果所需剂量的五分之一就可缓解吗啡引起的恶痛效果所需剂量的五分之一就可缓解吗啡引起的恶心、呕吐和瘙痒，但这一剂量并不能缓解便秘，如心、呕吐和瘙痒，但这一剂量并不能缓解便秘，如果增加剂量，则影响止痛效果。果增加剂量，则影响止痛效果。因此不推荐常规使用纳洛酮。因此不推荐常规使用纳洛酮。.16甲基纳屈酮（甲基纳屈酮（MNTX
16、MNTX）美国美国ProgenicsProgenics公司开发的第一个外周阿片受公司开发的第一个外周阿片受体拮抗剂。目前有很多研究报告其治疗阿片类体拮抗剂。目前有很多研究报告其治疗阿片类药物引起便秘的有效性和安全性（药物引起便秘的有效性和安全性（Thomas JThomas J，Karver SKarver S，Cooney GACooney GA，et al.2008et al.2008），），结论结论较为一致认为较为一致认为：甲基纳屈酮可缓解阿片类药物甲基纳屈酮可缓解阿片类药物引起的便秘，且不影响止痛效果及不引起戒断引起的便秘，且不影响止痛效果及不引起戒断症状。症状。可经口服、静脉及皮下给
17、药等多种途径可经口服、静脉及皮下给药等多种途径给药，口服剂型中包括肠胞衣制剂。给药，口服剂型中包括肠胞衣制剂。对胃肠功对胃肠功能紊乱的患者，口服到达吸收部位慢，影响疗能紊乱的患者，口服到达吸收部位慢，影响疗效，胃肠外给药途径比较受欢迎。效，胃肠外给药途径比较受欢迎。.17甲基纳屈酮有以下特点：甲基纳屈酮有以下特点：作用于外周作用于外周 受体，并不激活中枢阿片受体，可能受体，并不激活中枢阿片受体，可能是竞争性拮抗；是竞争性拮抗；安全，一系列试验均没发现其有严重毒副作用，安全，一系列试验均没发现其有严重毒副作用，常见不良反应为腹痛、腹泻、胃肠胀气及眩晕；常见不良反应为腹痛、腹泻、胃肠胀气及眩晕；作
18、用快，作用快，数分钟可起效；数分钟可起效；治疗便秘比大便通泻剂和软化剂疗效好；治疗便秘比大便通泻剂和软化剂疗效好；作用途径不唯一，可直接与胃肠道上阿片受体结作用途径不唯一，可直接与胃肠道上阿片受体结合起效，也可经血液分布全身与阿片受体结合。因合起效，也可经血液分布全身与阿片受体结合。因此，甲基纳屈酮不仅可治疗阿片类的胃肠副作用，此，甲基纳屈酮不仅可治疗阿片类的胃肠副作用，也可治疗胃肠外不良反应；也可治疗胃肠外不良反应；不通过血脑屏障，不减弱阿片剂的中枢镇痛作用。不通过血脑屏障，不减弱阿片剂的中枢镇痛作用。目前美国目前美国FDAFDA已批准甲基纳屈酮溴化物用于治疗阿已批准甲基纳屈酮溴化物用于治疗
19、阿片类药物引起的便秘（片类药物引起的便秘（Lang L.2008Lang L.2008）。）。.18爱维莫潘（爱维莫潘（AlvimopanAlvimopan）AdolorAdolor公司开发的外周阿片受体拮抗剂。其与公司开发的外周阿片受体拮抗剂。其与甲基纳屈酮的组织分布形式不同，仅可与胃肠甲基纳屈酮的组织分布形式不同，仅可与胃肠壁上的阿片受体结合，且由于只能口服才能起壁上的阿片受体结合，且由于只能口服才能起效而仅有口服剂型。效而仅有口服剂型。该药与该药与 受体的亲和力强于受体的亲和力强于 受体及受体及 受体，且与受体，且与 受体的亲和力比纳洛酮强。受体的亲和力比纳洛酮强。研究显示爱维莫潘研究显
20、示爱维莫潘可缓解阿片类药物引起的肠功能紊乱且不影响可缓解阿片类药物引起的肠功能紊乱且不影响阿片类药物的止痛效果（阿片类药物的止痛效果（20052005）。）。FDAFDA已批准该药（胶囊）用于治疗肠切除手术已批准该药（胶囊）用于治疗肠切除手术后引起的肠梗阻。后引起的肠梗阻。.19总结总结 目前，目前，我国已经加大力度推广癌痛治疗工作，我国已经加大力度推广癌痛治疗工作，逐步逐步开放阿片类药物的使用开放阿片类药物的使用“禁区禁区”。癌症患者接受阿片类药物治疗时，多数都会遭遇便癌症患者接受阿片类药物治疗时，多数都会遭遇便秘。问题是这一严重不良反应往往被忽视而不能及秘。问题是这一严重不良反应往往被忽视而不能及时得到治疗。时得到治疗。尽管便秘的严重性无法与威胁生命的癌症本身相比，尽管便秘的严重性无法与威胁生命的癌症本身相比，但如果不及时治疗，可能严重影响癌痛患者的生活但如果不及时治疗，可能严重影响癌痛患者的生活质量。质量。因此，一旦为患者开出阿片类止痛药处方，就应该因此，一旦为患者开出阿片类止痛药处方，就应该同时使用预防便秘的缓泻剂，以做到早防早治。同时使用预防便秘的缓泻剂，以做到早防早治。.20谢谢聆听谢谢聆听/10/29.21NoImage
