1、内容 诊断中的问题 治疗药物骨痛=骨质疏松 NO?病例介绍 女，77岁，患者半年前无明显诱因出现腰背部疼痛。疼痛活动后加重，休息后缓解。疼痛呈进行性加重。伴有乏力、多尿多饮、关节疼痛等不适。无发热、恶心呕吐等不适。患者多次在外院及本院他科就诊，诊断为“原发性骨质疏松”,予以“钙尔奇、骨化三醇、密钙息”等处理。患者病情未见明显好转 2008年发生右肱骨骨折，于骨科行“股骨颈钢板安装术”病例2介绍 血常规血常规:正常 肾功能：肾功能：正常。电解质电解质：钙：2.84mmol/L 磷：0.70mmol/L AKP：110.4U/L 血尿轻链：血尿轻链：正常 PTH：634.8pg/ml 骨钙素：77
2、.69ng/ml.肿瘤标志物：肿瘤标志物：正常。物理检查：物理检查：颈部肿块颈部肿块B超：超：甲状腺右侧叶下极下方实质性结节。甲状腺右侧叶多发结节。甲状旁腺显像：甲状旁腺显像：结合病史，甲状腺右叶下方甲状旁腺腺瘤可 能性大。骨痛的诊断程序 骨 痛 病史询问，月经史、药物治疗史、生活习惯等体查注意有无骨骼畸形、特殊面容、满月脸等 辅助检查：X线、骨密度、CT、MRI、SPECT电解质（钙磷）、酸碱平衡、肾功能、血常规、碱性磷酸酶、PTH等高钙低磷PTH增高甲旁亢低钙高磷PTH增高继发性甲旁亢高钙，PTH正常或降低肿瘤破坏低钙低磷低钾酸中毒肾小管酸中毒范可尼氏综合症血钙正常低磷血症肿瘤相关性低磷血
3、症等其它皮质醇增多维生素D缺乏代谢骨病等 内分泌异常内分泌异常 恶性肿瘤恶性肿瘤 先天性遗传疾病先天性遗传疾病 甲状腺功能亢进 多发性骨髓瘤 骨形成不全 甲状腺功能减退 白血病 高胱氨酸尿 垂体泌乳素瘤 淋巴瘤 Marfan症后群 甲状旁腺功能亢进 淋巴细胞增多症 营养不良营养不良 性腺功能减退 慢性疾病慢性疾病 维生素C 缺乏 药物药物 胃肠吸收障碍 维生素D缺乏 糖皮质激素 肝功能损害 蛋白质 抗癫痫药 慢性肾病 其他其他 甲状腺素 类风关、氟骨病 制动、废用和失重等 肝素，酒精诊 断骨密度测定主要方法骨密度检查的主要方法骨密度检查的主要方法双能双能X X线吸收仪（线吸收仪（DXADXA）
4、-金标准金标准 放射性小 精度高 扫描时间短 测定的BMD值与骨质疏松性骨折的发生有很强的相关性7 DXA是目前国际学术界公认的骨密度检查方法，其测定值被作为骨质疏松症的诊断金标准。甲状旁腺显像：结合病史，甲状腺右叶下方甲状旁腺腺瘤可e-publication 10.可根据个体情况酌情选择。肌酐清除率65岁，男性70岁女性65岁，男性65岁，男性70岁骨质疏松预防和治疗目的肌酐清除率35ml/分不用骨转换生化标志物了解骨吸收抑制剂或骨形成促进剂的作用效果雷洛昔芬骨以外的作用降低椎体和非椎体骨折的危险是预防和治疗绝经后骨质疏松症的有效药物对乳房、子宫内膜无不良反应28(10):875-878有研
5、究显示，同时应用双膦酸盐及甲状旁腺激素制剂，不能取得加倍的疗效。QUS（骨定量超声测量）诊 断常规检查中骨转换的生化指标常规检查中骨转换的生化指标指标指标来源来源尿Pyr,d-Pyr,CTX-,NTX骨吸收骨吸收骨形成骨形成骨胶原降解产物血清CTX，TRACP,空腹2hrn尿钙/肌酐骨胶原降解产物血清总硷性磷酸酶血清骨特异硷性磷酸酶血清骨钙素(OC)血清前胶原C端 N端肽（PINP，PICP）成骨细胞/肝脏/肾脏成骨细胞成骨细胞胶原合成释放的物质10 血清和尿钙、磷；血清血清和尿钙、磷；血清25(OH)D3,PTH病情监测、药物选择及疗效观察和鉴别诊断而选用其它评估方法 诊断 QUS（骨定量超
6、声测量）骨组织形态计量学 骨微损伤 骨的生物力学 骨组织细胞培育技术预 防 及 治 疗骨质疏松预防和治疗目的12 预防和治疗的最终目的是避免发生骨折 预防比治疗更为现实和重要 谁需要治疗？谁需要治疗？50岁后骨岁后骨折折骨折危险骨折危险因素因素 BMD处理处理目的目的-正常基础措施初级预防-2.5 T-1药物治疗预防骨质疏松-T -2.5药物治疗预防首次骨折无需测骨密度OSTR/FRAX药物治疗预防再次骨折 需要治疗的人群绝经后骨折绝经后骨折骨密度骨密度危险因素危险因素治疗决策治疗决策有有（包括身高变矮、脊柱变形、脆性骨折史等）无需考虑无需考虑无需考虑无需考虑基础治疗基础治疗药物治疗药物治疗无
7、无骨质疏松：骨质疏松：T T -2.5-2.5无需考虑无需考虑基础治疗基础治疗药物治疗药物治疗骨量低下：骨量低下：-2.5 T-2.5 T -1-1有有基础治疗基础治疗药物治疗药物治疗无无基础治疗基础治疗CSOBMR指南，2005 预 防 及 治 疗 2.补充钙和维生素补充钙和维生素D15基础措施(1)一般推荐元素钙般推荐元素钙800mg/d，老年和绝经后女性，老年和绝经后女性1000mg/d(2)一般推荐一般推荐Vit.D200IU/d，老年和绝经后女性，老年和绝经后女性400-800IU/d 钙摄人可减缓骨的丢失，改善骨矿化钙摄人可减缓骨的丢失，改善骨矿化 维生素维生素D有利于钙在胃肠道的
8、吸收有利于钙在胃肠道的吸收 活性维生素活性维生素D能减少骨折危险能减少骨折危险 预 防 及 治 疗 16基础措施预 防 及 治 疗药物治疗17雌激素类骨质疏松的药物治疗骨质疏松的药物治疗抗骨吸收药物抗骨吸收药物降钙素类SERMs促进骨形成药物促进骨形成药物其他药物其他药物双膦酸盐类PTH活性维生素D雌激素类锶盐 维生素K植物雌激素中药等 抑制破骨细胞活性，降低骨转换 提高腰椎及髋部骨密度 预防和治疗OP 降低椎体与非椎体骨折危险 预 防 及 治 疗双膦酸盐18抗骨吸收药物双膦酸盐双膦酸盐类药物阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠依替膦酸钠依替膦酸钠伊班膦酸钠伊班膦酸钠利噻膦酸钠利噻膦酸钠唑来膦酸注唑来膦酸注射
9、液射液适应症绝经后骨质疏松症男性骨质疏松症糖皮质激素诱发的骨质疏松症原发性骨质疏松症绝经后骨质疏松症药物引起的骨质疏松症绝经后骨质疏松症绝经后骨质疏松症糖皮质激素诱发的骨质疏松症绝经后骨质疏松绝经后骨质疏松症症疗效用法口服70mg/周或10mg/日空腹，保持直立口服0.2g/次，每日二次两餐间服用静脉注射2mg/三月口服5mg/日或35mg/周空腹，保持直立静脉注射静脉注射5mg/年年注意胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎慎用肾功能损害者、孕妇及哺乳期妇女慎用肌酐清除率35ml/分不用胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎慎用肌酐清除率肌酐清除率35ml/分不用分不用双膦酸盐类药物安全性 双膦酸盐类药物总
10、体安全性较好，但以下几点应特别关注：胃肠道胃肠道反应反应流感样流感样不良反应不良反应肾功能肾功能下颌骨坏下颌骨坏死死心房纤心房纤颤颤非典型性非典型性骨折骨折口服双膦酸盐轻度上腹疼痛反酸等食管炎胃溃疡症状无肌酐清除率35ml/分不用罕见对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者不建议不确定长期应用，非典型性骨折的少数报道，确切原因尚不清楚静脉双膦酸盐无一过性发热、骨痛、肌痛，3天后缓解21密固达(唑来膦酸)HORIZON-RFT 预防再发骨折研究随机、双盲、安慰剂对照试验 2127 50岁以上男性或女性患者，148 临床研究中心,23 国家治疗 髋部脆性骨折手术后90天进行随机分组一年注射一次唑
11、来膦酸或安慰剂 起始负荷剂量维生素 D 50,000125,000 IU 钙剂 10001500 mg/d;vitamin D 8001200 IU/d研究结论 密固达可以有效降低髋部骨折后再发骨折风险，降低死亡率，同时提升混着骨密度Lyles KW,et al.N Engl J Med.2007.e-publication 10.1056/NEJMoa074941 at 糖皮质激素诱发的骨质疏松症血清前胶原C端 N端肽（PINP，PICP）雷洛昔芬骨以外的作用Epub ahead of print雌激素依赖性肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌)体查注意有无骨骼畸形、特殊面容、满月脸等电解质（钙磷）、酸
12、碱平衡、肾功能、血常规、碱性磷酸酶、PTH等雌激素依赖性肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌)基础措施重要但不足够髋部脆性骨折术后即刻滴注唑来膦酸对骨折愈合无影响肌酐清除率35ml/分不用对乳房、子宫内膜无不良反应应充分考虑骨质疏松骨折患者的快速骨丢失，此阶段补钙剂量应酌情加大骨 质 疏 松 的 治 疗电解质（钙磷）、酸碱平衡、肾功能、血常规、碱性磷酸酶、PTH等N Engl J Med.依从性良好的依从性有助于提高抗骨质疏松药物降低骨折的疗效(羧化不全骨钙素，ucOC)降低椎体骨折发生率，对髋部骨折证据不充分改善症状，预防骨折是骨质疏松防治的最终目标甲状旁腺显像：结合病史，甲状腺右叶下方甲状旁腺腺瘤可M
13、A-22髋部脆性骨折术后即刻滴注唑来膦酸对骨折愈合无影响骨折延迟愈合的发生率骨折延迟愈合的发生率（%）1/581/584/464/467/1767/1768/2718/27112/56412/5646/1916/19112/23112/23118/57518/575P P值值OROR（95%CI95%CI）0.19(0.01,1.35)0.19(0.01,1.35)0.78(0.25,2.40)0.78(0.25,2.40)1.80(0.73,4.67)1.80(0.73,4.67)1.48(0.72,3.20)1.48(0.72,3.20)0.100.100.670.670.200.200.
14、290.29Coln-Emeric C,et al.Osteoporos Int.2010.Epub ahead of printColn-Emeric C,et al.Osteoporos Int.2010.Epub ahead of print抑制破骨细胞活性，减少破骨细胞数量增加骨密度，快速缓解骨痛治疗OP降低椎体骨折发生率，对髋部骨折证据不充分 骨 质 疏 松 的 治 疗降钙素23抗骨吸收药物降钙素雷洛昔芬：抑制破骨细胞活性，降低骨转换 降低椎体骨折发生率，对髋部骨折证据不充分 是预防和治疗绝经后骨质疏松症的有效药物骨 质 疏 松 的 治 疗24抗骨吸收药物SERMs骨 质 疏 松 的
15、 治 疗25抗骨吸收药物SERMs 雷洛昔芬雷洛昔芬骨以外的作用骨以外的作用 尚没有增加心血管事件的证据尚没有增加心血管事件的证据 对乳房、子宫内膜无不良反应对乳房、子宫内膜无不良反应 轻度增加静脉血栓的危险（与轻度增加静脉血栓的危险（与 HRT HRT 和三苯氧胺相似）和三苯氧胺相似）增加血管舒缩异常（潮热）增加血管舒缩异常（潮热）骨 质 疏 松 的 治 疗26抗骨吸收药物雌激素类雌激素治疗骨质疏松 对对BMD有益有益 预防椎体骨折，可能也预防非椎体骨折预防椎体骨折，可能也预防非椎体骨折 绝经早期效果更好绝经早期效果更好(60岁岁)骨 质 疏 松 的 治 疗27抗骨吸收药物雌激素类 HRT利
16、与弊再评估 风险风险乳腺癌心脏事件中风血栓和栓塞老年痴呆受益受益 绝经症状绝经症状 泌尿生殖道萎缩泌尿生殖道萎缩 骨质疏松骨质疏松 结肠癌结肠癌骨 质 疏 松 的 治 疗28抗骨吸收药物雌激素类 雌激素依赖性肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌)血栓性疾病不明原因阴道出血活动性肝病结缔组织病子宫肌瘤、子宫内膜异位症、有乳腺癌家族史、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤者慎用。禁忌证甲状腺功能减退 白血病 高胱氨酸尿甲状腺功能减退 白血病 高胱氨酸尿疼痛活动后加重，休息后缓解。（包括身高变矮、脊柱变形、脆性骨折史等）能性大。骨 质 疏 松 的 治 疗目前尚无证据表明单纯补钙可以替代其他抗骨质疏松药物治疗。改善症状，预防骨
17、折是骨质疏松防治的最终目标空腹2hrn尿钙/肌酐对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者不建议基础措施重要但不足够继发性骨质疏松症的病因分类肌酐清除率65岁，男性70岁骨 质 疏 松 的 治 疗29抗骨吸收药物雌激素类 绝经早期开始 明确禁忌证 最低有效剂量 加强安全性监测 短期HRT的使用原则Epub ahead of print轻度增加静脉血栓的危险（与 HRT 和三苯氧胺相似）雷洛昔芬骨以外的作用原发性骨质疏松症临床诊疗指南肌酐清除率35ml/分不用骨 质 疏 松 的 治 疗抗骨吸收药物SERMs密固达(唑来膦酸)HORIZON-RFT 预防再发骨折研究改善症状，预防骨折是骨质疏松防治
18、的最终目标预防和治疗的最终目的是避免发生骨折抗骨吸收药物双膦酸盐电解质：钙：2.依从性良好的依从性有助于提高抗骨质疏松药物降低骨折的疗效D200IU/d，老年和绝经后女性400-800IU/d雌激素依赖性肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌)依从性良好的依从性有助于提高抗骨质疏松药物降低骨折的疗效作为-谷氨酸羧化酶的辅酶参与骨钙素中GLU残基的羧化，使骨钙素活化，促进骨矿盐沉积28(10):875-878胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎慎用雷洛昔芬骨以外的作用骨 质 疏 松 的 治 疗30促进骨形成药物PTHPTH 治疗骨质疏松 小剂量rhPTH(1-34)有促进骨形成的作用 降低椎体和非椎体骨折的危险 适
19、用于严重骨质疏松症 Paget病 骨骼疾病放射治疗史骨骼疾病放射治疗史 肿瘤骨转移及合并高钙血症慎用高钙血症慎用骨 质 疏 松 的 治 疗31其他药物锶盐雷奈酸锶治疗骨质疏松 促进骨形成 抑制骨吸收 静脉血栓患者慎用VK2VK2的作用机制（一）的作用机制（一）:Glu残基:Gla残基成骨细胞分泌的骨钙素成骨细胞分泌的骨钙素维生素维生素K(+)K(+)维生素维生素K K(-)(-)或华法令或华法令(+)(+)异常骨钙素异常骨钙素正常骨钙素正常骨钙素与钙离子的结合与钙离子的结合活性增加活性增加 Ca(羧化不全骨钙素，羧化不全骨钙素，ucOC)Hauschka,P.V.et al.:Physiol.
20、Rev.,69,990(1989)Partially Modified作为作为-谷氨酸羧化酶的辅酶参与骨钙素中谷氨酸羧化酶的辅酶参与骨钙素中GLU残基的羧化，使残基的羧化，使骨钙素活化，促进骨矿盐沉积骨钙素活化，促进骨矿盐沉积促进骨矿化促进骨矿化骨折后抗骨质疏松用药建议骨折后抗骨质疏松用药建议 关于钙剂关于钙剂 钙吸收主要在肠道，故钙剂补充以口服效佳 适量补钙，钙需要量为 800 1200 mg/d，如饮食中钙供给不足可选择口服补钙，分次补充 应充分考虑骨质疏松骨折患者的快速骨丢失，此阶段补钙剂量应酌情加大 钙剂选择要考虑其安全性和有效性，避免过量摄入后发生肾结石或心血管疾病 关于降钙素关于降
21、钙素 降钙素能够提高骨密度、改善骨质量、增强骨的生物力学性能，对降低椎体骨质疏松骨折发生率有明显作用 骨质疏松骨折患者早期应用降钙素治疗既可止痛，又能改善或防止快速骨丢失 少数患者可有面部潮红、恶心等不良反应，一般可在数小时内自行缓解，有明显药物过敏史者禁用骨质疏松骨折诊疗指南.中华骨科杂志.2008.28(10):875-878关于双膦酸盐关于双膦酸盐 双膦酸盐可提高腰椎和髋部骨密度，降低骨折风险及再骨折发生率 主要不良反应是胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等关于关于 SERMsSERMs SERMs 在提高骨密度、降低绝经后骨质疏松骨折发生率方面有良好疗效 潮热症状严重的围绝经期妇女不
22、宜使用，有静脉栓塞病史及血栓倾向者（如长期卧床、久坐）禁用关于锶盐关于锶盐 锶盐具有双重作用机制，可提高骨强度，降低椎体及髋部骨折的风险 常见不良反应为头痛、恶心、腹泻、稀便、皮炎、湿疹等 有静脉栓塞病史者慎用关于中草药关于中草药 中草药可能对缓解疼痛、减轻肿胀、提高骨密度等有效，可酌情选用骨折后抗骨质疏松用药建议骨折后抗骨质疏松用药建议抗骨吸收药物雌激素类抗骨吸收药物SERMs对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者不建议甲状腺右侧叶多发结节。抗骨吸收药物双膦酸盐有影响骨矿代谢的疾病和药物史（继发性骨质疏松）女性65岁，男性65岁，男性70岁联合用药 同时联合方案同时联合方案 钙剂及维生素
23、D作为骨质疏松症的基础治疗药物，可以与骨吸收抑制剂或骨形成促进剂联合使用。对于骨吸收抑制剂及骨形成促进剂，不建议同时应用相同作用机制的药物来治疗骨质疏松症。有研究显示，同时应用双膦酸盐及甲状旁腺激素制剂，不能取得加倍的疗效。序贯联合方案序贯联合方案 可根据个体情况酌情选择。有研究表明序贯应用骨形成促进剂和骨吸收抑制剂，能较好维持疗效，临床上是可行的。疗效监测 依从性良好的依从性有助于提高抗骨质疏松药物降低骨折的疗效 骨密度每612个月系统地观察中轴骨骨密度的变化，有助于评价药物的疗效。在判断药效时，应充分考虑骨密度测量的最小有意义的变化值 骨转换生化标志物了解骨吸收抑制剂或骨形成促进剂的作用效
24、果疗效监测依从性骨密度骨转化生化标志物总结 1、骨痛患者并不都是骨质疏松所致。2、对于骨质疏松患者需注意鉴别继发性骨质疏松 3、骨质疏松的治疗药物需根据病情个体化选择 改善症状，预防骨折是骨质疏松防治的最终目标聆听聆听谢谢谢谢内容 诊断中的问题 治疗药物骨痛的诊断程序 骨 痛 病史询问，月经史、药物治疗史、生活习惯等体查注意有无骨骼畸形、特殊面容、满月脸等 辅助检查：X线、骨密度、CT、MRI、SPECT电解质（钙磷）、酸碱平衡、肾功能、血常规、碱性磷酸酶、PTH等高钙低磷PTH增高甲旁亢低钙高磷PTH增高继发性甲旁亢高钙，PTH正常或降低肿瘤破坏低钙低磷低钾酸中毒肾小管酸中毒范可尼氏综合症血
25、钙正常低磷血症肿瘤相关性低磷血症等其它皮质醇增多维生素D缺乏代谢骨病等诊 断骨密度测定主要方法骨密度检查的主要方法骨密度检查的主要方法双能双能X X线吸收仪（线吸收仪（DXADXA）-金标准金标准 放射性小 精度高 扫描时间短 测定的BMD值与骨质疏松性骨折的发生有很强的相关性41 DXA是目前国际学术界公认的骨密度检查方法，其测定值被作为骨质疏松症的诊断金标准。诊 断BMD T T值骨折史值骨折史诊断诊断大于-1.0正常介于-1.0 和-2.5 之间骨量减少低于-2.5骨质疏松低于-2.5 和 有骨折史严重骨质疏松42WHO推荐的诊断标准预 防 及 治 疗药物治疗43雌激素类骨质疏松的药物治
26、疗骨质疏松的药物治疗抗骨吸收药物抗骨吸收药物降钙素类SERMs促进骨形成药物促进骨形成药物其他药物其他药物双膦酸盐类PTH活性维生素D雌激素类锶盐 维生素K植物雌激素中药等84mmol/L 磷：0.继发性骨质疏松症的病因分类密固达是目前唯一经过研究证实，可以降低髋部骨折后再发骨折以及死亡率的双膦酸药物雌激素依赖性肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌)骨折后抗骨质疏松用药建议常规检查中骨转换的生化指标肌酐清除率35ml/分不用尚没有增加心血管事件的证据有研究显示，同时应用双膦酸盐及甲状旁腺激素制剂，不能取得加倍的疗效。糖皮质激素诱发的骨质疏松症抗骨吸收药物SERMs抗骨吸收药物SERMsN Engl J M
27、ed.（包括身高变矮、脊柱变形、脆性骨折史等）抑制破骨细胞活性，降低骨转换肌酐清除率35ml/分不用有影响骨矿代谢的疾病和药物史（继发性骨质疏松）无需测骨密度OSTR/FRAX肌酐清除率65岁，男性70岁病史询问，月经史、药物治疗史、生活习惯等血尿轻链：正常患者多次在外院及本院他科就诊，诊断为“原发性骨质疏松”,予以“钙尔奇、骨化三醇、密钙息”等处理。降低椎体骨折发生率，对髋部骨折证据不充分28(10):875-878改善症状，预防骨折是骨质疏松防治的最终目标辅助检查：X线、骨密度、CT、MRI、SPECTVK2的作用机制（一）有脆性骨折史或/和脆性骨折家族史的男、女成年人1056/NEJMo
28、a074941 at 骨 质 疏 松 的 治 疗糖皮质激素诱发的骨质疏松症抗骨吸收药物SERMs肌酐清除率35ml/分不用药物 胃肠吸收障碍 维生素D缺乏N Engl J Med.锶盐具有双重作用机制，可提高骨强度，降低椎体及髋部骨折的风险颈部肿块B超：甲状腺右侧叶下极下方实质性结节。女性65岁，男性65岁，男性70岁血清和尿钙、磷；女性65岁，男性70岁骨折延迟愈合的发生率（%）胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎慎用N Engl J Med.女性65岁，男性70岁，伴一个或以上OP危险因素骨 质 疏 松 的 治 疗44抗骨吸收药物SERMs 雷洛昔芬雷洛昔芬骨以外的作用骨以外的作用 尚没有增加心血管事件的证据尚没有增加心血管事件的证据 对乳房、子宫内膜无不良反应对乳房、子宫内膜无不良反应 轻度增加静脉血栓的危险（与轻度增加静脉血栓的危险（与 HRT HRT 和三苯氧胺相似）和三苯氧胺相似）增加血管舒缩异常（潮热）增加血管舒缩异常（潮热）
